JP2000507572A

JP2000507572A - 胃炎、逆流食道炎、十二指腸炎、消化不良および潰瘍の治療用調合薬品

Info

Publication number: JP2000507572A
Application number: JP9535200A
Authority: JP
Inventors: クロートキエウスキー，マーシン
Original assignee: クロートキエウスキー，マーシン
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2000-06-20
Also published as: EP0910388A1; DE69715625T2; ATE224197T1; ES2184081T3; WO1997036599A1; EP0910388B1; SE9601219L; SE507682C2; DE69715625D1; AU2525397A; PL329152A1; SE9601219D0; RU2193407C2

Abstract

(57)【要約】胃炎、逆流食道炎、十二指腸炎、消化不良および潰瘍の治療用の調合薬品において、クエン酸ビスマス及びアルギン酸の混合物と、得られる反応生成物として、特にアルギン酸ビスマスとを含有することを特徴とする調合薬品。この薬品は、ヘリコバクター・ピロリ菌（ＨＰ）のようなカンピロバクター菌を根絶させ、さらに胃の内容物の逆流を有効に阻止する。高率で安定した根絶率を得るために薬品は１種または複数種の抗生物質をさらに含む。また、カルシウム化合物、例えば塩化カルシウムを反応媒に添加し、徐放性被膜として作用するアルギン酸カルシウムのマイクロカプセル化ビーズを作る。さらに、本薬品は、胃の酸環境を中和し、泡立て効果をもたらす重炭酸ナトリウムのような作用物質を含有させてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】胃炎、逆流食道炎、十二指腸炎、消化不良および潰瘍の治療用調合薬品発明の背景十二指腸潰瘍および胃潰瘍、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）及び一般の胃炎は、３０年以上の期間にわたって悪化と緩和を繰り返す慢性病である。Ｈ２受容体拮抗物質は１９７６年頃に紹介され、公知の副作用を別にして、広く許容されており、潰瘍の治療に関してかなりの効果をあげている。さらに最近では、オメプラゾール（（ロセック^R）（Omeprazol）(Losec^R)）のような酸ポンプ阻害体が、胃酸の分泌をかなりの程度まで抑制し、十二指腸潰瘍と胃潰瘍に迅速に作用してより高いパーセンテージで治癒させることが知られてきた。主要な問題は、一旦十二指腸潰瘍と胃潰瘍が治癒しても、十二指腸潰瘍と胃潰瘍が殆ど改善されている状態のＧＥＲＤや、胸焼けを伴うＧＥＲＤが再発することである。消化性潰瘍は、治療を停止すると、１年以内に約８０％、２年以内には１００％の確率で再発することが予想されている。ＧＥＲＤのこの高い再発率は、恐らく、病原性カンピロバクター菌（ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter Pylori））が食道及び胃の粘膜に集落を形成することによるものであろう。すでに８０年代に幾つかの研究がなされ、十二指腸潰瘍と胃潰瘍の再発の確率は、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染を根絶すれば劇的に減少することが示されている。BellとPower（Scand．J Gastroent．１９９３年；１９６：７−１１）は、８つの研究論文のデータを要約し、ヘリコバクター・ピロリ菌を根絶すると（即ち治療後６−２ヶ月間菌が検出されなければ）十二指腸潰瘍の再発率は３％に減少するが、この菌を保有している十二指腸潰瘍患者の場合の再発率は６５％に達することを示している。実際に、十二指腸潰瘍患者は、HP（ヘリコバクター・ピロリ菌）の感染に関し全員が陽性を示しており、また、胃潰瘍患者の約７０％は、ＨＰの存在を示している。しかしながら、最近の幾つかの研究によれば、ＨＰの根絶は十二指腸潰瘍と胃潰瘍の再発を減少させる必須条件である。 Graham他（Am．Intern．Med．１９９２年;１１６:７０５−７０８）は、ＨＰが陽性の胃潰瘍患者２６人を無作為に選び、ラニチジン(Ranitidine)だけか又は三重投薬治療（テトラサイクリン(tetracycline)、メトロニダゾール(Metronida zole)及び次サルチル酸ビスマス(bismuth subsalicylate)）にラニチジンを加えて摂取させた。１年間の追跡治療の後、潰瘍の再発率はラニチジンのみで治療した患者の場合７４％で、ラニチジンと三重投薬で治療した患者の場合は僅か１３％であった。最近のドイツの複数の胃潰瘍研究センターでなされた研究では、１３０人の患者を無作為に選び、オメプラゾールを毎日２０mg摂取させる治療、又は次サルチル酸ビスマス６００mgを１日３回８週間、アモキシシリン^R５００mg毎日２回、チニダゾール^R(Tinidazole^R)１ｇを毎日１−１他、J．Med．Sci．１９９２年;１６１:１０：３０）。６ヶ月後における潰瘍の再発率は、治療後にＨＰが陰性と成った患者では僅か３％であったのに対し、ＨＰが陽性のままであった患者の場合は３３％に達した。かよう、ビスマス塩はＨＰを根絶させるのに有効であり、また食道と胃の粘膜に対し治療効果があり、ＧＥＲＤの臨床症状を長期的に改善することが判明している。最も有名なビスマス製剤デノール^R（De Nol^R）はペプチドと結合した次クエン酸ビスマスより成り、食道と胃の粘膜を被覆するコロイド状の溶液を形成してＨＰを根絶し、粘膜を治癒させる。しかしながら、ＧＥＲＤ発病の原因となる因子としては、恐らく他の因子が含まれている。最も重要な因子の１つは、下部食道括約筋ＬＥＳの収縮能力の低下であり、そのために胃袋の高酸性内容物が食道下部に逆流する。食道の粘膜は、胃液の影響を受けて刺激され（胸焼けとして自覚される）、逆流の持続反復により最後には潰瘍が発生する。胸焼け及び逆流吐出しを改善するために、アルギン製剤ガビスコーン^R（Gavis cone^R）が長年使用されている。このガビスコーン^Rは、重炭酸ナトリウムとアルギン酸の組み合わせより成り、胃の中で傘状の特殊な泡を形成して胃の内容物が食道に入るのを阻止する。同時に、ガビスコーン^Rは、酸性胃液を緩衝し、比較的長時間胃中に留まる。発明の要約本発明の目的は、胃炎、逆流食道炎、十二指腸炎、消化不良及び潰瘍の治療に用いる新調合薬品を提供することである。この調合薬品は、ヘリコバクター・ピロリ菌（ＨＰ）のようなカンピロバクター菌を根絶し、胃の内容物の逆流を能動的に防止するものである。また、この調合薬品は、旅行者の下痢及び他の種類の細菌全腸炎の様な消化管の他の感染症の治療と予防をするものである。本発明の目的は、本発明によるクエン酸ビスマスとアルギン酸の混合物と反応生成物、特にアルギン酸ビスマスを含有する調合薬により達成された。アルギン酸とビスマスの組合わせは、粘膜の保護とＨＰのようなカンピロバクター菌の根絶の両方を可能にする。また、本発明によるこの調合薬品は、高率で安定した根絶率を得るために１つ又は複数の抗生物質を含有している。かような抗生物質は、アモキシシリン^R（A moxicillin^R）及び／又はメトロニダゾールが考えられる。この調合薬品は、例えば重炭酸ナトリウムのような、胃中の酸環境内において酸性胃液に緩衝効果を与えるアルギン酸を同時に泡立てる作用物質をさらに含むことが好ましい。発明の説明この発明によるアルギン酸ビスマス調合薬品は、吸収速度が遅く血漿中のビスマス濃度の増加も小さいので、既知のビスマス調合薬品より毒性が低い。このビスマスイオンはアルギン酸と堅固に結合しており、吸収が容易な他のビスマス調合薬品について医学文献に報告されているような腎毒性作用又は全身作用を阻止又は少なくとも減少させる。このビスマスは、局部的に作用するが、消化管で吸収されずに通過する。本発明によるこのアルギン酸ビスマス調合薬品は、クエン酸アンモニウムビスマス(K,NH₄)₅Bi₆(OH)₁₁(C₆H₅O₇)または次クエン酸アンモニウムビスマスをアルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム及び／又はアルギン酸カルシウムと混合することにより調合出来る。また胃酸環境の中和と泡立て効果とを高めるために重炭酸ナトリウムを追加してもよい。また、アルギン酸カルシウムのビーズを生成するために、塩化カルシウムを反応媒に同時に添加してもよい。このマイクロカプセル化手順の目的は、アルギン酸ビスマスの解離と拡散プロセスを遅くさせることにある。アルギン酸カルシウムで被覆するのは、アルギン酸ビスマスからビスマスが解離拡散し、血流に吸収される速度を減じるためである。血漿中のビスマス濃度が高いことが、他のビスマス調合薬品において述べられている合併症を発生させる必要条件である。本アルギン酸ビスマスは、ＨＰの根絶率が高いので、ＧＥＲＤの投薬治療に単独で使用できる。また、抗菌物質と組み合わせて二重、三重及び四重投薬治療に使用することも出来る。かような抗菌物質として、アモキシシリン^R及び/又はメトロニダゾール（チニダゾール^R）がある。これらの抗菌物質は、１つの調合薬品中でアルギン酸ビスマスと組合わせるか、或いは、個別に投与される。アルギン酸ビスマスを、スクラルフェート(Sucralfate)と組合わせて二重投薬治療に、また、スクラルフェートとアモキシシリン^Rと組合わせて三重投薬治療に使用することも可能である。１ヶ月、６ヶ月、及び１２ヶ月後の血清学的検査による１年間の追跡研究を実施した我々の研究５によれば、バイオガストリン（Biogastrin）（本発明によるアルギン酸ビスマス調合薬品）＋アモキシシリン^Rで治療したグループ中の１名の患者だけが陽性の血清反応を示し、バイオガストリン＋チニダゾール^R(ファシジン・ファイザー（Fasigyn Pfizer）) で治療したメトロニダゾール感受性をもつ患者は誰１人陽性の血清反応を示さなかったが、一方、ロセック^Rとアモキシシリン^Rの組合わせで治療した患者の３０％が再感染の指標（陽性血清）を示した。ＨＰ菌がメトロニダゾールとアモキシシリン^Rに対しては耐性を示したが、ビスマスに対しては耐性を発揮しないことは注目に値する。この研究によれば、バイオガストリン＋アモキシシリン^R及びバイオガストリン＋チニダゾール^Rの組み合わせは、オメプラゾール＋アモキシシリン^Rに比して、ＨＰ菌の根絶に関しては優れており、ＧＥＲＤ症候の改善に関しては同等である。抗菌治療（アモキシシリン^R、フルオロキノレーンス(Fluoroquinolanes)、メトロニダゾール等）はどれも単独で投与した場合は十分な根絶率を得られない。メトロニダゾールを単独投薬すると、殆どの場合、薬剤耐性が生じる結果となる。メトロニダゾール（チニダゾール^R）をアルギン酸ビスマス（バイオガストリン）と組合わせた場合は、耐性は減少する。実験によれば、菌を一時的に駆逐することは比較的容易であるが、これを根絶するのはかなり難しい。これは、抗生物質レベルが殺菌レベルに達し得ない胃の粘膜と小穴の中で菌が生き延びるからであろう。これは、抗生物質の摂取を止めると、保護域に潜伏している僅かな細菌が増殖し、細菌数が検出可能なレベルに達することを意味する。ＧＥＲＤの場合、アルギン酸ビスマスの単独投与でも４０−５０％のＨＰ根絶率が期待出来、胸焼けや消化不良の症状もかなり緩解される。単独投薬剤としてアルギン酸ビスマスはガビスコーン^R及びデノール^R(De Nol^R)（コロイド状ビスマス基質（CBS-Colloidal Bismuth Substrate））を単独で投与した場合よりも優れている（研究５にて後述）。アルコール−ヘリコバクター・ピロリ菌ヘリコバクター・ピロリ種は、非常に活発なアルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）を有している。ＨＰ感染患者の体中には、いわゆる低アルコール飲料を摂取した後の非常に低いエタノール濃度でも、非常に毒性の強い（発癌性及び免疫原性を生み出す自由基の）アセトアルデヒド（ＡＣＨ）が生成される。さらに、ＡＣＨは、腔粘膜中の胃上皮細胞の増殖を阻害する。これは、正常な胃粘膜の保護と補修を阻害する重要な病原性因子として扱うべきであろう。ヘリコバクター・ピロリ菌の存在とアルコールの結合に関する証拠が益々重要になってきている。異なるビスマス化合物は、非常に低い濃度でも細胞質ゾル・ヘリコバクター・ピロリ菌のＡＤＨの活性を９３％（！）阻止する。オメプラゾールをバイオガストラム（Blogastram）／バイオガストロゾール（ Biogastrozol）に加えることによりＮＩＲ（ニトロイミドゾール−メトロニダゾール(Nitroimidozole-Metronidazol)）耐性患者における根絶率を確実に増大させる。これが、最初の証拠であるように思える。かように、バイオガストリンはＧＥＲＤ又はＮＵＧ（非潰瘍性胃炎）、及び消化性又は潰瘍性疾病をもち、或る量のアルコールを摂取した後、特に、少量のワインまたは他のアルコール飲料を飲んだ後で胸焼け又は他の消化不良の症状の悪化を感じる全ての患者に対して選択する薬品として扱われるべきである。尿素−アンモニアヘリコバクター・ピロリ菌は、高レベルの尿素分解酵素活性によって特徴付けられており、尿素をアンモニアに変える特性を持つ。アンモニアが胃粘膜細胞に対し細胞毒性を有することが提言されているが（M.R.Bawer他、J．Clin．Pathol ．１９８８年;４１:５９７）、その根拠として、水素の逆拡散の増大（Hazell， S.L．Lee,A.Lancet．１９８６年;１５−１７）と、胃の血清濃度による酸の分泌の刺激（Switch,J.T.L他、Gut．１９９０;３１:５２２−５２５）がある。ヘリコバクター・ピロリ菌が入り込んだ患者の胃の粘膜は、好中球を大量に蓄積しているのが特徴的である（Morns,A他、Am．J.Gastroenterolog．１９８７;８２:１９２−１９９）。活性化した好中球は、超酸化物の陰イオンと過酸化水素を発生させる。並行して細胞外の空間に分泌されたミエロペルオキシダーゼ(Myeloperoxidase )は、その触媒作用によって、過酸化水素により塩素を酸化させ、次亜塩素酸とモノクロアミンを産出させる。モノクロアミンは、特に反応性が高く毒性も高いと報告されている（Thomas,E.L.,Grisham,M.D,Jeffersson,M.M．Method Enzymol og．１９８６年;１３２:５８６−５９３）。Mucarami他（Gastroenterology １９９０年，９８:Ａ２１０）とMorishita他（Europ．Ｊ．Gastroenterol．& Hepe t．１９９３年;５．Suppl．１:５１３３−５１３６）は、最近、抗好中球性血清とタウリン（モノクロアミンと結合）が、（胃潰瘍患者の体内で）アンモニアとヘリコバクター・ピロリ菌によりもたらされる胃粘膜の損傷から人間及びラットを保護することを報告している。アルギン酸ビスマスは、アンモニアを緩衝し排除する活性を有するので、殺菌活動とは別に胃の粘膜を保護する効果を有する。投与アルギン酸ビスマスと抗菌作用物質は、別々で投与しても一つの調合薬品として投与してもよい。投与の際の形状としては、徐放剤、例えばアルギン酸カルシウムを塗布した錠剤又はカプセル又は液状で用いることができる。この調合薬に加えた全ての物質はその添加量において製薬上受容可能で且つ無害でなければならない。単独投与治療の場合のアルギン酸ビスマスの適当な投薬量の非拘束例では、各々アルギン酸ビスマス５００mgを含むカプセルを毎回１−２本、１日３回投与する。アモキシシリン^Rと組合わせたアルギン酸ビスマスの投薬量例では、各々アルギン酸ビスマス５００mgとアモキシシリン^R２５０mgを含むカプセルを毎回２本、１日３回投与する。チミダゾール及びアモキシシリン^Rと組合わせたアルギン酸ビスマスの投薬量例では、各々アルギン酸ビスマス５００mgとチミダゾール２５０mgとアモキシシリン^R２５０mgを含むカプセルを毎回２本、１日３回投与する。上述の通り、抗菌物質は別個に交互に投与できる。スクラルフェートと組合わせたアルギン酸ビスマスの投薬量例では、スクラルフェート１ｇと共にアルギン酸ビスマス５００mgを１日３回投与する。三重投与治療の場合は、アモキシシリン^R２５０mgと共に１日３回投与する。例以下に記述する研究において、下記の物質を混合して調製した薬品“バイオガストリン”を使用した。プロタナール（Protanal）LF200RB 40.00g クエン酸アンモニウムビスマス 10301 345.00g プロビドン（Providon） K30 95.00g 塩化カルシウム 20.00g 計 500.00ｇプロタナールLF200RBは、ノルウェーのPronova Drammen社より取得した。プロタナールLF200RBの代わりに、マコンブ(Laminaria)タイプの海藻（藻類）からつくられる異なる粘度の他のアルギン酸(alginate)、及び／又は海藻を処理する加工ユニットにより生成されるアスコフィラム・ノードサム（Ascophylum Nodosum ）を同様に使用できる。クエン酸アンモニウムビスマス１０３０１は４３−４６１のビスマスエン酸アンモニウムビスマス又は次クエン酸アンモニウムビスマスも使用可能である。最終製品はレシチンで被覆でき、さらに必要があれば顆粒状にしてマイクロカプセルに入れてもよい。顆粒は、小袋（sachet）に入れて用いることができる。または、アルギン酸ビスマスを含有しているアルギン酸カルシウムのビーズをカプセルに直接入れてもよい。アルギン酸ビスマス（バイオガストリン）及び次クエン酸ビスマス（De Nol^R ）に対するヘリコバクター・ピロリ菌の感受性試験を試験管内で実施した。バイオガストリンを先ず生理食塩水溶液に溶解し、０、１、２、４、８、１６及び３２mg/lの濃度にそれぞれ希釈する。溶液をブルセラ寒天に混ぜ合わせ、７つの培養基質を作製した。各培養基質に、１０種の異なるＨＰ菌株サンプルを滴下した（表１）。ＤＥ−ＮＯＬ^Rについても同様に処置した（表２）。培養基質を酸素（５％）、二酸化炭素（１０％）及び窒素（８５％）よりなる環境下におき、４８時間摂氏３５度の温度で培養した。その後、ＨＰの増殖を目で測定した。ＨＰの増殖が何も観察されなかった最低濃度をＭＩＣ（最小発育阻止濃度）とみなした。接種物の場合、１０個のＨＰの菌株を牛肉株中に接種して２４時間培養し、マックファーランドスケール（MacFarland-scale）で０.５の濃度に希釈した。ＭＩＣを２回、１９９４年の１月と２月に測定した。このバイオガストリン（アルギン酸ビスマス）は、スウェーデン、AskimのKrotex International社から、また、ＤＥ−ＮＯＬ^Rはフィンランド、HelsinkiのAlgol社から入手した。結果バイオガストリンのＭＩＣは４mg/lから３２mg/lの範囲であり、１９９４年の１月に実施した研究においては中央値の１６m/lを用い、１９９４年２月の研究では８mg/lを用いた。ＤＥ−ＮＯＬ^RのＭＩＣは４mg/lから８mg/lの範囲であり、２回の研究共、中央値の８mg/lを用いた。結果を表１と２に示す。バイオガストリンは金属ビスマスを３４％含んでおり、ＤＥ−ＮＯＬ^Rは９０％含んでいる。表１１９９４年の１月と２月に実施したバイオガストリンに対するＨＰの感受性 HP 菌株バイオガストリンの濃度増殖強度：増殖スケールで０，１，２及び３。最初の数字は、１９９４年１月の試験における増殖を示し、後の数字は１９９４年２月の試験時の増殖を示す。表２１９９４年１月と２月に行った研究により得られたＤＥ−ＮＯＬ^Rに対するＨＰの感受性 HP 菌株 DE-NOL^R の濃度増殖強度：増殖スケールで０，１，２及び３。最初の数字は、１９９４年１月の試験での増殖を示し、後の数字は１９９４年２月の試験時の増殖を示す。バイオガストリン中のビスマスの重量パーセントは３４％で、ＤＥ−ＮＯＬ^R 中では９０％であり、ＭＩＣの中央値は関連比較を可能にするために補正する必要がある。補正後のバイオガストリンの中央値は、ビスマス５.４４mg/l及び２. ７２mg/lとなり、ＤＥ−ＮＯＬ^Rの場合は７.２０mg/lとなる。かように、バイオガストリンに対するＨＰの感受性は、ＤＥ−ＮＯＬ^Rに対する感受性に同等である。この実験においてはバイオガスリンの方がＤＥ−ＮＯＬ^RよりもＭＩＣにおいて勝っているが、この差は、あまり重要ではない。視覚によるＭＩＣの測定は甘くなり勝ちで、これらの薬品の関連比較を阻害する。しかしながら、バイオガストリンは、生体外試験において、良好な抗ヘリオバクター特性を有しているようである。研究１この研究の目的は、長期の比較的治療耐性の高い患者群におけるバイオガストリンの治療効果をシメチジン(Cimetidine)（タガメット(Tagamet)）の治療効果と比較することであった。患者と方法男性８名、女性１２名の合計２０名の患者がこの研究に割り当てられた。選考基準は年齢であった。即ち、６５歳より若く、心臓血管、腎臓または代謝（糖尿病）に異常がなく、胃食道逆流(gastrosophageal reflux)の治療以外の薬物治療を受けたことがなく、少なくとも５年間以上の胸焼け及び吐き戻しの治療耐性症候を伴う逆流食道炎(refluxesophagitis)の病歴を有していた。逆流による食道炎の進行度の診断検証は、ａ）内視鏡検査、ｂ）食道内のpHの２４時間監視（病院に予備入院）、ｃ）患者より報告された全ての症状の詳細な記録を用いて行った。臨床症状、胸焼け、吐き戻し、体位症候を、目で見るアナログスケールＶＡＳを用いて各症状毎に患者全員に点数を記録して貰った。カンプリバクター菌がいることを検証するために、内視鏡検査時に生体細胞試料を採取した。試料は、ａ）組織学的に検査し、ｂ）グラム菌及びウレアーゼ活性試験のため培養した。患者全員はこの研究に参加する迄にタガメットを投与されており、この治療は本研究に先立ち６ヶ月間続けられていた。全患者は、内視鏡検査を受け、（先に定義したSavaryとMilerの修正等級による）等級２−３に該当する内視鏡写真を撮っている。検査時に抗生物質を服用している患者はいなかった。研究の計画非公式に口頭で同意を表明した後で、患者はシメチジン（タガメット）８００ｇを夜に、バイオガストリンを１日３回食後３０分に２カプセル服用するグループ、またはシメチジンとプラセボを服用するグループのどちらかの二重盲検実施要綱に無作為に割り当てられた。（これは最初の研究であったので、我々は敢えてタガメットを除外しなかった。本研究の目的は、すでにＨ２感受体遮断薬で治療されている治療耐性患者にバイオガストリンを追加することにより、プラセボを与えた場合と比較して治療効果が改善されるかどうかを査定することであった。）上記の治療は３週間後に中断され、この期間後に改善を示した患者には、さらに、３週間、但し、シメチジンの投与を止め、バイオガストリンによる治療（同量毎日３回、各３カプセルを投与）のみを実施した。改善を示さなかった患者には以前のタガメットによる治療が続けられた。プラセボ投与グループにおいては、改善が見られない患者は、この期間（期間Ｂ）同じ治療を受けた。結果シメチジンとバイオガストリンで治療された１０名の患者の中で、８名が内視鏡検査で明らかな改善を示した。研究開始時点において３名が等級３（Savaryと Millerのスケールによる）、４名が等級２、３名が等級１であったが、タガメットとバイオガストリンによる３週間の治療後、８名の患者の食道粘膜は正常又はほぼ正常な内視鏡映像を示した。これに反し、プラセボとタガメットを投薬したグループにおいては、６名の患者は何の改善をも示さず、１名が等級２から１に、３名が等級３から２に改善を示した。この差は明らかに重要である。食道のただれまたは潰瘍の平均数は、プラセボ＋タガメットのグループの場合、４,８+０.５から３.８+０.４に減少した。食道の培養において９例のＣＰ（カンピロバクターピロリ菌）が陽性（及び８例の組織が陽性）であることが検出された。９名の患者の中の６名がバイオガストリン＋タガメットの組合わせ治療グループに割り振られた。カンピロバクター菌（ＣＰ）の培養が陽性であった場合は、常にバイオガストリン＋タガメットの投与によってＣＰ菌が根絶され、ウレアーゼ試験が陰性になり組織の改善が認められた。これに反し、当初からＣＰに関し陽性であった３名の患者は、３週間のプラセボ＋タガメットによる治療が終了後も陽性であった。期間Ｂは、（二重盲検ではなく）公開で実施された。（先のプラセボ＋タガメットの治療では）改善されなかった６名の患者は全員が症状及び内視鏡検査でかなりの改善を示した。（３名が等級０に、１名が等級３から１に、２名が等級２から０に改善した。）期間Ａ後にＣＰの陽性培養を示した３名の患者が、期間Ｂの間バイオガストリンの投与を受けて陰性に転じた。期間Ｂの間、バイオガストリンだけを投与された患者は、全員（計１２名）再発の兆候も逆流食道炎の症候も示さなかった。連続的にＨ２受容体遮断薬を摂取している慢性的な逆流食道炎の患者にバイオガストリンを投与することにより、症候状態（胸焼け及び消化不良）が明らかに改善されると結論できる。自覚的な総体症状（ＶＡＳ等級により確認される）の改善は、食道粘膜の内視鏡写真の改善とカンピロバクターピロリ菌の根絶による。最初の３週間の治療（タガメット＋バイオガストリン投与による）を受けて改善を示した患者は、バイオガストリンのみで治療を続け、獲得した無症状の状態を十分に維持出来た。患者の治療にバイオガストリンを加えることにより、新しい治療アプローチが得られることが示唆されている。即ち、ＣＰの培養が陽性である場合、生検組織中のＣＰの存在は、バイオガストリンによる治療を実施する明らかな指標となる。研究２この研究の目的は、スクラルフェートの治療効果とバイオガストリンの治療効果とを比較することであった。両薬品は、マウスでの治癒効果において、胃及び食道の上皮に対する結合特性、プロスタグランジンの合成作用、及び逆流酸性内容物からの保護作用等幾つかの類似点を有している。症候の悪化を惹起するために、予め適当に治療された患者は、２週間、無緩衝のアスピリンを摂取した。この特殊な研究において、我々は、各グループを互いに比較でき、容易に対抗させ得るように症候を一時的に悪化させた。れた。患者は全員、抗酸薬品を用いた散発性の薬物治療を要する胸焼けと吐き戻しを主な症状とする慢性消化不良と食道炎（胃食道逆流病ＧＥＲＤ）をコントロールするために診療をうけた。症候を悪化させるために２２名の患者全員が無緩衝のアスピリンを５００mg、１日２回２週間服用した。１１名の患者（グループＳ）は、スクラルフェート１ｇを１日４回、１０mlの混合液を含む１０mlの服用量で、また、他の１１名の患者（グループＢ）は、バイオガストリン１ｇを１日３回、３mlのコロイド液で同じ期間に服用した。第一週を経過した時点で、グループＳはスクラルフェートをバイオガストリンに変え、グループＢはバイオガストリンをスクラルフェートに変えた。この研究は、二重盲検法で実施された。患者は研究開始前に全員内視鏡検査を受け、等級１−２でただれ、潰瘍、狭窄食道炎、及びＧＥＲＤがないことが確かめられた（これを受け入れ基準とした）。その他の基準として、抗酸剤を除く、他の医薬品を投与しておらず、心臓、腎臓、肝臓または代謝の異常がないこととした。患者の年齢は２８歳から６２歳の間（平均３７+８）で、体重は６１−８７ｋｇ（平均７４+６）で、ＢＭＩは２２ −２８kg/m（平均２４.３+３.１１kg/m）であった。グループの交替の前に、患者は全員一週間何も投薬を受けずに待機した。結果最初の一週間のアスピリン摂取後、グループＳの患者の中の７名と、グループＢのの患者の中の１名が、上腹部の灼け感覚と頻繁な反芻を報告している。第２週の間、グループＳで第１週に胸焼けと反芻を報告した患者全員が、期間Ｂのバイオガストリン投与治療を受けた後、症状がかなり改善されたことを報告した。この研究により、逆流による食道炎の典型的な症状を悪化させる典型的なプロスタグランジンの合成遮断薬の影響を予防する点において、バイオガストリンがスクラルフェートより優れていることが確認された。研究３この研究は、研究１の補足先行試験として考えられた。この研究の目的は、逆流食道炎の治療を受ける患者をバイオガストリンにより治療出来ることを確認することであった。ラニチジン（Ranitidine）（ザンタック−グラクソ（Zantac-Glaxo））１５０ｍｇを毎日２回投与した長期治療にも拘わらず胸焼けと頻繁な反芻に苦しむ７名の患者を通常の内視鏡で検査した。３名の患者が等級３（MillerとSavaryのスケールによる）の内視鏡像を示し、４名が等級２の内視鏡像を示した。７名の患者全員にバイオガストリン１ｇを１日４回（及び以前の通りザンタックを）一週間投与したところ、７名の中の５名が症状が明らかに軽減されたことを報告した。尚、この５名の患者は、さらに６週間、バイオガストリンだけを投与する単一治療を受けた。患者は全員、改善された症候を変わらずに維持出来た。３周間後、６周間後及び１２周間後に内視鏡検査を実施した。最初の６週間の治療後、３名の患者の内視鏡検査が等級３から１への改善を示し、他の２名は等級２から０に改善された。その後の６週間の追加治療後の内視鏡検査では、患者の食道及び胃の粘膜に病理学的変化は何も発見されなかった。本研究は、研究１に類似しており、Ｈ２受容体遮断薬を習慣的に摂取する治療に耐性を示す患者にはバイオガストリンが、有効であることを示した。日常の治療（ザンタックまたはタガメット）にバイオガストリンを追加したことにより、急速に症状が改善され、以後はバイオガストリンだけによる治療が可能となった。研究４この研究の目的はガビスコーン^R(Gaviscon^R)の主要適応症である逆流・反芻及び上腹部の灼け痛み／不快感に関する治療効果を、バイオガストリンとガビスコーン^Rにおいて比較検定することであった。バイオガストリンに関する初期の実験が少なかったので、我々は古典的な手法、即ち二重盲検クロスオバーを敢えて計画せず、この治療に責任を負う医療チームは段階的でより安全な方式の臨床検査を選択した。総体的症候（実際の、及び病歴による）を有し、内視鏡検査で確認された逆流食道炎に対し、ラニチジン（ザンタック−グラクソ）を１５０mgを１日２回投与する治療と、アルギン酸（Gaviscone-Ferring）を２ｇを１日４回投与する治療とを受けてきた１６人の患者がこの研究に割り当てられた。患者は、全員治療を受けているにも拘わらず、１日に少なくとも３回、逆流の問題及び／又は胸焼けを訴えていた。研究に割り当てる患者の判断には、最近の４年間における再発の治療と急性食道炎の期間を基準として用いた。患者は全員内視鏡検査を受け、等級３から２（SavaryとMillerによる）の内視鏡像を示した。患者は全員同意を表明し、ガビスコーン^Rから切り替えて、バイオガストリン１g(３ml)を毎日３回服用した。この研究に参加した１６人の患者の中で、１２名が胸焼けの症状に関しかなりの改善があったことを報告し、１０名が反芻がすっかり無くなったことを報告した。治療を変えてから４週間後の内視鏡検査では、１０名が等級３から等級２に、６名が等級１から等級０（病理学的に異常のない等級）に改善されたことが判明した。追加の４週間の治療後、１人の患者を除き全員が等級０の内視鏡像を示した。このグループの患者１２名は、最初の４週間の治療後ラニチジンによる治療を中止し、次の４週間はバイオガストリンだけの治療を受けた。他の２名の患者も、最初の６週間の治療後症状がはっきりと改善されたので、同様にその次の２週間はバイオガストリンのみの治療を受けた。この研究で、逆流による食道炎の典型的な症状の改善に関するバイオガストリンの効果が確認された。研究結果においては、バイオガストリンがガビスコーン^Rと恐らく同様に作用し、口回りの身体部（下部食道括約筋）の自然な防護を強化するコロイド状のアルギン酸ビスマスの栓を作り出し、鋭敏な食道粘膜が胃汁（逆流反芻時に上昇する）の酸内容物にさらされることを阻止している。要約すれば、幾つかの治療に耐性を有する患者（他の適当な治療を受けている）の場合に得られる重要な改善は、カンピロバクター菌に対するバイオガストリンの特別な作用によるものと考えられよう。（この研究の場合の患者の選抜と患者の治療耐性は、本研究に参加した患者中にＣＰ感染者が過剰に存在することを示している。）アルギン酸ビスマスのコロイド状の“栓”が逆流反芻に影響を及ぼし、症状の改善に最も貢献する。予備試験結果を確認するためにさらなる研究を必要とする。研究５オメプラゾール、及びオメプラゾール＋アモキシシリン^Rは、ＧＥＲＤ（胃食道の逆流病）における症状の改善とヘリコバクター・ピロリ菌の根絶に有効であることが最近明らかにされている。しかしながら、この種の治療は、自覚症状（胸焼けを伴う逆流）とヘリコバクター・ピロリ菌の再発生（再集落形成）の両方により、継続的な治療を要する。バイオガストリンは、メトロニダゾールに対する不感応性を低減し、二重、三重及び四重治療により根絶率を高めることを示している。この研究の目的は、２週間治療に対する長期の影響を調査することである。この評価は、根絶率（組織学＋細菌検査）と血漿血清学の判定の両方に関する。検査は全て、治療を終了してから６週間、６ヶ月及び１２ヶ月後に行い、結果を標準ロセック^R(Losec^R)＋アモキシシリン^R(Amoxicillin^R）の治療結果と比較した。患者と治療（Ａ）胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の検査と組織学的細菌検査を受け、または、ヘリコバクター・ピロリ菌（ＨＰ）の感染検査を受けた平均年齢４７.４歳（年齢範囲２４.２歳から６０.７歳まで）の６３人の患者が選ばれ、無作為に３つのグループに分けられた。グループ１はオメプラゾール＋アモキシシリン^R（オメプラゾール２０mgを１日２回、アモキシシリン^R５００mgを１日３回）服用した。グループ２には、バイオガストリン＋アモキシシリン^R（バイオガストリン５００mgとアモキシシリン^R５００mgを１日３回）を投与した。グループ３には、バイオガストリンのみ（バイオガストリン５００mgを１日３回とチニダゾール^R ５０mgを１日２回）を投与した。上記の治療を２週間、全グループにおいて実施した。年齢、体重、期間及びＧＥＲＤの発症度（胃鏡検査、組織所見及び総体的症候、特に胸焼けの強さと頻度）に重大な差は無かった。細菌根絶の判定基準は、追跡生検試料に細菌が存在しないことを組織学的又は培養検査又は両方の方法で確認することであった。検査組織学的検査のためのサンプルとして、粘膜細胞が十二指腸球部と幽門洞と胃体部から採取され、また、細菌培養検査のためのサンプルとして、粘膜細胞が幽門洞及び胃体部から採取された。ヘマトキシリン・エオシンとギムザ（Giemsa）染色法を組織学的検査に使用した。ヘリコバクター・ピロリ菌培養検査用試料は、０.５mlの２０％グルコースに入れ、乳鉢で粉砕し、選択又は非選択の個別プレート中で４時間以内培養した。ヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗体は、ＩｇＧ，ＩｇＡ及びＩｇＭ毎に個別に酵素免疫測定法（ＥＩＡ）で測定した。使用した抗原は、酸グリセリン抽出物で、ヘリコバクター・ピロリ菌株ＮＣＴＣ１１６３７から超遠心分離して得られた細菌性超音波処理物であった。吸光度の読みを終点力価の逆数に変換した。終点力価は、一定の希釈溶液で正の基準血清プールの光学的密度により規定されるカットオフレベルにおける血清の希釈溶液の力価であった。個別の基準プールを免疫グロブリンＡ，Ｇ及びＭに使用し、各々の微量滴定プレートに設置し、患者から採取した全ての試料をKosunen他（Lancet，１９９２；３３９：８９３−８９５）による３倍の希釈液中で検査した。前処理試料と追跡試料を、治療開始後６(+/２)週間及び６(+/２)ヶ月の時点で採取した。試料には、組織学的検査と細菌培養検査用の生検試料とヘリコバクター・ピロリ菌抗体循環用の血清サンプルを含んでいた。患者は、研究実施要綱に関し説明を受けた後に全員同意を表明した。コロイド状ビスマス、抗生物質、Ｈ２受容体、拮抗体又はオメプラゾール（蛋白質の輸送遮断薬）を使用した治療を受けていない患者で、少なくとも１ヶ月から３ヶ月の間に消化不良と胸焼けをおこしている患者のみを研究対象に含めた。最近の消化器系の出血が検査で発見されたか又は確認された患者と、胃の手術を受けた患者は除外された。２週間の全期間を通し、治療は良好に実施された。２名の患者が本治療に無関係の家族問題が原因で試験から抜けた。結果治療前に、６３名の患者の全員がすでに細菌を保有しており、組織学的に及び胃鏡検査によって活発な慢性の胃炎と食道炎に罹っていることが確かめられた。ほぼ全員の患者が、循環するヘリコバクター・ピロリ菌の抗体の高い力価を有していた。高力価のＩｇＧ抗体が９８％の患者に、ＩｇＡ抗体が９４％の患者に、ＩｇＭ抗体が４８％の患者において確認された。グループ１（オメプラゾル＋アモキシシリン^R）において、８２％の患者が、胸焼けと消化不良が少し改善されたと報告した。グループ２（バイオガストリン＋アモキシシリン^R）においては、該当数は８０％であった。グループ３（バイオガストリン＋チニダゾール^R）においては、８４％であった（メトロニダゾール／チニダゾール^Rに感受する患者に対してであり、メトロニダゾールに耐性を有する患者の場合は６８％であった）。治療終了後６週間経過した時点で、ヘリコバクター・ピロリ菌はグループ１に属する患者の７４％において根絶され、グループ２においては７２％において根絶された。グループ３にけるヘリコバクター・ピロリ菌の根絶率は、ＨＰメトロニダゾール／チニダゾール^Rの感受株に感染した患者の８２％に達し、ＨＰメトロニダゾール／チニダゾール^Rに不感受であるＨＰを有する患者の５４％に達することが判明した。ＩｇＧ抗体はグループ１の患者の７０％において、またグループ２の患者の７２％において、６週間で僅かに減少した。グループ３においては、ＩｇＧ抗体は、メトロニダゾールに感受する患者の７８％においてかなりの低下が見られ、メトロニダゾールに不感受である患者の４８％にもかなりの低下が観察された。ＩｇＡの力価はグループ１の患者の６４％とグループ２の患者の７２％において減少し、グループ３の患者のメトロニダゾールに感受な患者の７８％、メトロニダゾール不感受な患者の４３％において低下した。治療終了後６ヶ月経過した時点で、細菌に陰性な患者におけるＩｇＧの力価は前処理値の平均で２２％であり、ＩｇＡの力価は３６％であった。１２ヶ月後に細菌に陰性な患者から採取した試料は、抗体力価が連続して減っていることを示していた。グループ１の症候が無くなった患者の中で、８名の患者が、治療終了後にひどい胸焼けを経験し、最初の６ヶ月間代替え治療（ガビスコーンとスクラルフェート）を受けなければならなかった。同じことが、グループ２の２名の患者とグループ３の４名の患者に生じた。残りの患者は全員、６ヶ月の試験時にメトロニダゾールに耐性を有し、ＨＰ陽性の患者に属していた。ＩｇＭはグループ１の患者の６７％とグループ２の患者の７１％において減少し、グループ３の患者の６３％（但し、メトロニダゾールに感受性を有する患者の７４％）において減少した。細菌に陰性を示す患者において、抗体の力価は、最初の６週間を越えて低下し続けた。陽性の患者の場合、力価は観察期間を通して高い生産レベルを維持した。治療終了後６ヶ月経過した時点で、グループ１の患者の６４％だけがＨＰに対し陰性であった。グループ２の場合の陰性患者の割合は、７２％と変わらず、グループ３の場合は、メトロニダゾールに耐性を有する患者において５４％から４５％に減少し、メトロニダゾールに感受性を有する患者は８０％の高いレベルを変わらずに維持している。治療終了後１２ヶ月経過した時点で、グループ１の患者における根絶率は５６％で、グループ２の場合７２％、グループ３の場合、メトロニダゾールに耐性を有する患者において４２％、感受性を有する患者において８０％であった。議論本研究の結果は、６週間後における細菌の根絶指標としてのＩｇＧの力価の５０％低下という高い感度を示している。この試験の感度は、時間の経過と共に増大し、その低下は、６ヶ月及び１２ヶ月経過した各々の時点においてより特徴的になる。前処置値の４０％以下の力価は、治療終了直後の細菌に陰性な患者においてのみ観察された。３つの治療法の有効性は、６週間後の試験においてＧＥＲＤを伴う主要な症状の改善に関しては互いに同等であった。また、ＨＰの根絶率も比較し得る。（但し、バイオガストリンで治療したメトロニダゾールに耐性を有する患者の場合は根絶率が低く、メトロニダゾール／チニダゾール^Rに感受性を有する患者の場合は根絶率が高くなる。）しかしながら、グループ１（オメプラゾール＋アモキシシリン^R）の患者は、ヘリコバクター・ピロリ菌の再感染（または再発）率がかなり高い。同様に、症状の悪化により逆流阻止剤及び抗酸治療薬の再使用を要したことも事実である。或程度同様な状況が、バイオガストリンとチニダゾール^Rの組合わせで治療したメトロニダゾール／チニダゾール^Rに耐性をもつ患者においても観察された。グループ１の患者の８４％とグループ３の患者の２６％が代替え治療（ガビスコーン^R＋スクラルフェート）を必要とした。この研究結果は、バイオガストリンによる二重治療の方がオメパラゾール＋アモキシシリン^Rの組合わせによる治療よりも、３週間の治療終了後の６ヶ月及び１２ヶ月後における高い根絶率が確認されており、より好ましい治療であることを示している。また、この研究の結果においては、蛋白質移送遮断薬とアンピシリン(Ampicil lin)との組合わせによる二重治療は、長期的には十分ではなく、“バイオガストリンとアモキシシリン^R”または“チニダゾール^R”との組合わせによる三重又は二重治療の方がヘリコバクター・ピロリ菌の根絶とＧＥＲＤの主要症状の改善の両方にとって長期的にかなり良好な結果が得られることが示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 33/24 Ａ６１Ｋ 33/24 47/04 47/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．胃炎、逆流食道炎、十二指腸炎、消化不良および潰瘍の治療用の調合薬品において、クエン酸ビスマス及びアルギン酸の混合物と、得られる反応生成物として、アルギン酸ビスマスとを含有することを特徴とする調合薬品。２．１種または複数種の抗生物質をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の調合薬品。３．前記抗生物質がカンピロバクター菌、ヘリコバクター・ピロリ菌に対し有効であることを特徴とする請求項２に記載の調合薬品。４．前記抗生物質がアモキシシリンであることを特徴とする請求項２に記載の調合薬品。５．前記抗生物質がメトロニダゾールであることを特徴とする請求項２に記載の調合薬品。６．酸性環境の胃を中和し、かつ前記アルギン酸ビスマスを泡立てる作用をする物質、好ましくは重炭酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１乃至５いずれか１に記載の調合薬品。７．徐放作用物質を含むことを特徴とする請求項１乃至６いずれか１に記載の調合薬品。