TW201446267A - 醫藥用載體及使用該載體的藥物結構 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種醫藥用載體及使用該載體的藥物結構。本發明之藥物結構含有特定比例的幾丁聚醣、帶負電聚合物、三聚磷酸鈉及活性成分，其藉由靜電吸引力而相互結合。本發明之藥物結構具有較傳統藥物優異的釋放特性及滯留時間，因此可突破傳統治療方法的瓶頸。
Description
本發明關於一種藥物結構及其應用，尤指一種用於抑制幽門桿菌的藥物結構。
幽門螺旋桿菌(或簡稱幽門桿菌)是一種生存在胃和十二指腸道的細菌。在早期的研究中，科學界多數不採信有任何微生物可以在胃液的極端酸性環境中存活。隨著研究成果的累積，美國國立衛生研究院(NIH)於西元1994年正式提出大多數常見的胃炎疾病均由幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)所造成，並提示應在治療中使用抗生素。迄今，普遍知識已了解幽門螺旋桿菌和慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等疾病息息相關，世界衛生組織並已宣佈胃幽門螺旋桿菌為微生物型的致癌物質，是第一個認定導致癌症的原核生物。
由胃幽門螺旋桿菌所引發的胃潰瘍是現代人常見的胃炎疾病。胃幽門螺旋桿菌相當頑強，因此，胃潰瘍的治療一直不是一件容易完成的工作。為了根除胃幽門螺旋桿菌，採用三合一抗生素並合併使用氫質子幫浦抑制劑是目前臨床上最有效的方式，也是最能避免復發的治療策略。然而，合併使用多種藥物的缺點在於可能引
發多種不欲的副作用，且患者的藥物順服性也是治療歷程上的一大挑戰。
中華民國發明專利公開第201138788號揭露一種殼核(Shell-Core)藥物結構，其以褐藻膠作為基質包覆藥物形成一微球，再以一幾丁聚醣外膜包覆該微球而形成其所示藥物結構。根據其說明書第7頁第18-25行，該藥物結構係借助形成膠體型態的褐藻膠來達到緩釋的效果。這樣的藥物結構可能有助於保護藥物免於在胃酸中受到破壞，但運用於胃潰瘍的治療中時，尚不能解決必須使用多種藥物的缺點。
美國公告發明專利第6,284,745號揭露一種合併使用褐藻膠和幾丁聚醣的藥物結構，其藥物結構的製備中添加泛酸鈣(calcium pantothenate)以促使褐藻酸鈉形成膠態微粒(bead)而包覆藥物。該藥物結構具有在2小時內將所含藥物釋放的瞬釋特性，但該藥物結構仍未能解決在胃潰瘍的臨床治療中時必須使用多種藥物的缺點。
綜上所述，改良藥物結構或許是突破胃潰瘍臨床治療之瓶頸的可行策略之一。前述中華民國公開專利申請案及美國公告專利所示藥物皆涉及褐藻膠及幾丁聚醣的使用，但兩種功效特性並不相同，也都尚有改進的空間。顯見，雖然褐藻膠及幾丁聚醣是製備藥物載體的極具潛力的材料，但其相對成份比列、結合結構及方法、製得載體的尺寸大小等多種參數仍實質地影響所製成藥物結構的效率及特性，而有待更多的研究的累積及突破。
爰是，本發明之一目的為提供一種醫藥用載體載體，其成分不僅具有優異的生物相容性，更有助於藥物的釋放或其於體內的停留時間，而提高藥效。
本發明之又一目的為提供一種藥物結構及使用該藥物結構以抑制幽門桿菌的方法；其中，藉助前述藥物結構的成分設計使藥物的效果得以更加完全地發揮，而具有更好的療效。
本發明之另一目的為提供一種藥物結構的製備方法，該製備方法不僅簡單，且所製得之藥物具有改良之效果。
為達到上述目的，本發明提供一種醫藥用載體，其係由一起始混合物所製得，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；625至5000重量份的幾丁聚醣；及250至2000重量份的三聚磷酸鈉；其中，在前述醫藥用載體的結構中，前述幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、及前述三聚磷酸鈉係藉由靜電吸引力而相互結合。
較佳地，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；2400至2600重量份的幾丁聚醣；及900至1100重量份的三聚磷酸鈉。
較佳地，前述醫藥用載體的粒徑為100至200 nm。
較佳地，前述醫藥用載體係用於乘載抑制幽門桿菌之藥物。
較佳地，前述帶負電聚合物為褐藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸或其組合。
本發明另提供一種藥物結構，其係由一起始混合物所製得，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；625至5000重量份的幾丁聚醣；250至2000重量份的三聚磷酸鈉；及500至4000重量份的活性成分；其中，在前述藥物結構中，幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、前述三聚磷酸鈉、及前述活性成分係藉由靜電吸引力而相互結合。
較佳地，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；2400至2600重量份的幾丁聚醣900至1100重量份的三聚磷酸鈉；及1800至2200重量份的活性成分。
較佳地，前述藥物結構的包覆率為45至55%。
較佳地，前述藥物結構的粒徑為100至200 nm。
較佳地，前述帶負電聚合物為褐藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸或其組合。
較佳地，前述藥物結構不包含氫質子幫浦抑制劑或鉍劑。
較佳地，前述活性成分具有抑制幽門桿菌的活性。
較佳地，前述活性成分係選自阿莫西林、克拉黴素、或奧美拉唑中的一種。
較佳地，前述藥物結構在胃中的滯留時間為24小時以上。
較佳地，前述藥物結構的表面電荷為20至30 mV。
較佳地，前述藥物結構為口服藥物。
本發明又提供一種抑制幽門桿菌的方法，其包含投
予一幽門桿菌群體有效量之前述藥物結構。
較佳地，前述藥方法主要係由以下步驟所組成：投予一幽門桿菌群體有效量之前述藥物結構。
較佳地，前述方法不包含投予該幽門桿菌群體另一具有抑制幽門桿菌之活性的物質，前述另一具有抑制幽門桿菌之活性的物質係有別於前述藥物結構之前述活性成分。
較佳地，前述方法不包含投予該幽門桿菌群體具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質，前述具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質有別於前述藥物結構的成分。
較佳地，前述具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質係氫質子幫浦抑制劑或鉍劑。
較佳地，前述有效量係為：1至10 mg/kg/day。
綜上所述，本發明之醫藥用載體及藥物結構所含成分之種類及其比例有助於活性成分在生物體內的釋放及延長其停留時間，因而得以更完善地發揮藥物的效果。此外，本發明之藥物結構係設計以使所含成分藉由彼此的帶電特性而相互以靜電吸引力結合。換言之，本發明之藥物結構為其所含成分的混合結構體，非殼核結構，因此其製備方法遠較習用殼核結構之藥物來得簡易。
第一圖係本發明藥物結構於不同pH值環境下的TEM影像；(A)pH=1.2；(B)pH=4.5；(C)pH=7.4。
第二圖係本發明藥物結構於不同pH值環境下的藥物釋放曲線。
第三圖係顯示經碘123標定之阿莫西林及本發明藥物結構於小鼠體內的位置；(A)阿莫西林，餵食後1小時，全身；(B)阿莫西林，餵食後4小時，全身；(C)阿莫西林，餵食後24小時，全身；(D)阿莫西林，餵食後24小時，腸胃道；(E)本發明藥物結構，餵食後1小時，全身；(F)本發明藥物結構，餵食後4小時，全身；(G)本發明藥物結構，餵食後24小時，全身；(H)本發明藥物結構，餵食後24小時，腸胃道身。
第四圖係顯示阿莫西林、本發明醫藥用載體、本發明藥物結構之抑制幽門桿菌的活性。
本發明之藥物結構具有特定的成分種類及比例，因此有助於提升藥物的療效。更甚之，使用本發明之藥物結構可在使用單一藥物的情況下即具有優異之抑制幽門桿菌的效果，突破現行治療胃潰瘍須同時採用多種活性成分並合併使用氫質子幫浦抑制劑的技術瓶頸。
本發明所謂「抑制幽門桿菌」的活性，在巨觀下，係指具有「控制一幽門桿菌群體的大小、縮小一幽門桿菌群體、及/或使幽門桿菌群體消失」的活性；在微觀下，係指具有「降低一幽門桿菌的生理作用、降低一幽門桿菌的感染力、及/或殺死一幽門桿菌」的活性。
本發明所謂「具有抑制幽門桿菌之活性的物質(substance having activity of inhibiting H.pylori)」，係指
一物質，其具有前述「抑制幽門桿菌」的活性。更明確地，前述物質例如抗生素，包括但不限於阿莫西林(Amoxicillin)、克拉黴素(clarithromycin)、或奧美拉唑(omeprazole)。更明確地，本發明所謂「活性成分」即為具有抑制幽門桿菌之活性的物質。
本發明所謂具有「輔助抑制幽門桿菌之活性的物質(substance having auxiliary activity of inhibiting H.pylori)」，係指一物質，其並非直接具有前述「抑制幽門桿菌」的活性，而係有助於前述「具有抑制幽門桿菌之活性」的物質發揮其效果。更明確地說，在現行治療胃潰瘍的投藥中，除了使用三合一抗生素之外，尚須合併使用氫質子幫浦抑制劑。該氫質子幫浦抑制劑並非直接具有抑制幽門桿菌的活性，而係輔助性地提升抗生素的效果。換言之，前述氫質子幫浦抑制劑即為一種「輔助抑制幽門桿菌之活性」的物質。。
然而，需注意的是，本發明所謂「具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質」並不包括藥理學中設計以協助藥物之施予、改善藥物之味道、或延長藥物保存期限的物質。舉例來說，本發明所謂「具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質」不包括：醫藥用載體、風味劑、或防腐劑等常用於藥物結構中的添加劑。
除了前述氫質子幫浦抑制劑，其他具有「輔助抑制幽門桿菌之活性」的物質的例子包括：鉍劑。
本發明藥物結構的製備方法可包含以下步驟。首先，準備製備本發明藥物結構所需的成分，其包括一幾丁聚醣、一帶負電聚合物、一三聚磷酸鈉、及一活性成
分。備齊所需成分之後，混合前述幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、前述三聚磷酸鈉、及前述活性成分以形成一起使混合物，再使前述起始混合物於25℃下反應15至30分鐘，即獲得本發明之藥物結構。
幾丁聚醣(chitosan)是一種葡萄醣胺(2-amino-2-deoxy-β-D-glucan)藉醣苷鍵(glycosidic linkage)聚合而成的天然聚合物，其可由幾丁質經去乙醯化反應將幾丁質中的乙醯基轉為胺基而得。幾丁聚醣在酸性環境下帶有正電荷，而可藉由靜電吸引力與其他帶電成分(如，藥物)結合。由於幾丁聚醣具有優異的生物相容性、黏膜黏附特性(mucoadhesive)及制菌效果(bacteriostatic)，因此已成為醫藥上廣泛使用的載體。較佳地，本發明所用幾丁聚醣的分子量係界於3,800至150,000 Da之範圍內，且其去乙醯度為66至99%。
前述帶負電聚合物(negatively charged polymer)係指在中性及酸性環境下帶負電之聚合物；舉例來說，係指在pH值為1至8的環境下帶負電之聚合物；較佳地，係在pH值為2至7的環境下帶負電之聚合物，其包括，但不限於褐藻酸鹽、肝素或聚丙烯酸。較佳地，前述帶負電聚合物為褐藻酸鹽。
前述活性成分係指所有欲達到治療、預防、檢測等目的的化合物。於本發明中又特指治療胃潰瘍的化合物，即，前述具有抑制幽門桿菌之活性的物質，其包括：阿莫西林、克拉黴素、或奧美拉唑。較佳地，本發明藥物結構中僅使用單一種具有抑制幽門桿菌之活性的物質作為活性成分。較佳地，本發明藥物結構中不包含前述具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質。
較佳地，前述幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、前述三聚磷酸鈉、及/或前述活性成分係處於一溶液狀態。此將有助於控制前述各項成分的pH值，進而使各成分處於合適的帶電狀態。
較佳地，前述幾丁聚醣係為一溶液型態，且其pH值為3至4；前述帶負電聚合物為褐藻酸鹽、肝素或聚丙烯酸；前述帶負電聚合物係為一溶液型態，且其pH值為6至7；前述三聚磷酸鈉係為一溶液型態，且其pH值為6至7；前述活性成分係為一溶液型態，且其pH值為4至5。
前述混合的先後順序無須限制，但較佳地，係先將前述帶負電聚合與前述三聚磷酸鈉混合，接著再加入前述幾丁聚醣及前述活性成分。可行地，亦可將前述帶負電聚合、前述三聚磷酸鈉及前述幾丁聚醣混合，並依後續步驟製得本發明之醫藥用載體，爾後，視情況與欲結合之活性成分進行反應以製得藥物結構。
在本發明的一個實施態樣中，在製備本發明之醫藥用載體時(即不包含活性成分)，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；625至5000重量份的幾丁聚醣；及250至2000重量份的三聚磷酸鈉。較佳地，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；2400至2600重量份的幾丁聚醣；及900至1100重量份的三聚磷酸鈉。
在本發明的一個實施態樣中，在製備本發明之藥物結構時，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；625至5000重量份的幾丁聚醣250至2000重量
份的三聚磷酸鈉；及500至4000重量份的活性成分。較佳地，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；2400至2600重量份的幾丁聚醣900至1100重量份的三聚磷酸鈉；及1800至2200重量份的活性成分。
較佳地，為了維持本發明藥物結構中各項成分合適之帶電狀態以維持本發明藥物結構的結構，前述混合物為一溶液狀態，且其pH值為4至5。
前述幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、前述三聚磷酸鈉、及前述活性成分係藉由靜電吸引力而相互結合。較佳地，本發明製得之醫藥用載體及/或前述藥物結構的粒徑為100至200 nm。更佳地，本發明製得之醫藥用載體及/或藥物結構的粒徑為100至150 nm。換言之，本發明之醫藥用載體及藥物結構皆屬奈米粒子，因此有利於生物體內的吸收效率。
較佳地，前述藥物結構的表面電荷為20至30 mV，此有助於本發明藥物結構在胃中的滯留時間。較佳地，本發明藥物結構在胃中的滯留時間為24小時以上，因此可延長活性成分接觸幽門桿菌的時間。
依據本發明教示之成分種類及其含量所製得的藥物結構可更完善地發揮藥物本身的療效。因此，使用本發明之藥物結構可在使用單一活性成分下，即達到有效治療胃潰瘍的目的。
本發明之抑制幽門桿菌的方法包含施予一個體有效量之本發明之藥物結構。較佳地，本發明方法主要係由以下步驟所組成：施予一個體有效量之本發明之藥物結構。
本發明所謂「主要係由以下步驟所組成」意味著除了施予一個體有效量之本發明藥物結構以外，待治療個體不需要服用其他具有抑制幽門桿菌之活性的物質、或其他具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質。此外，待治療之個體也不需要進行其他以抑制幽門桿菌為目的的治療手段。
然而，本發明方法可包含非以抑制幽門桿菌為目的的其他步驟，包括舒緩因藥物引發的副作用、協助待治療個體休息等。
於一較佳實施態樣中，使用本發明藥物結構抑制幽門桿菌時，前述藥物結構中的前述活性成分係由單一活性成分所組成，且前述藥物結構中不包含另一具有抑制幽門桿菌之活性的物質，也不包含另一具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質。
於一較佳實施態樣中，使用本發明藥物結構抑制幽門桿菌時，不須搭配使用其他具有抑制幽門桿菌之活性的物質，也不需要搭配使用其他具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質。
於一較佳實施態樣中，使用本發明藥物結構抑制幽門桿菌時，本發明藥物結構的有效量係為：1至10 mg/kg/day。
以下實施例係用於進一步了解本發明之優點，並非用於限制本發明之申請專利範圍。
本實施例將以前述方法製備本發明之醫藥用載體及藥物結構，並觀察所製得之藥物結構的粒徑、表面電荷等物理特徵。
簡單地說，取得一濃度為0.5 mg/ml的幾丁聚醣溶液(溶於0.01M的醋酸；pH=4.0)、一濃度為0.05 mg/ml的褐藻酸鹽溶液(溶於0.01 N的NaOH；pH=7.0)、一濃度為0.5 mg/ml的三聚磷酸鈉溶液(溶於二次水；pH=7.0)、及一濃度為2 mg/ml的阿莫西林溶液(溶於二次水；pH=7.0)。接著，再依據下表所列比例製備本實施例之樣本。
下表一所列為本實施例的醫藥用載體的起始混合物之成分重量比。下表二所列為本實施例各樣本的平均粒徑、PDI、及表面電荷。
表二：本發明實施例一之樣本1-樣本5的特性
下表三所列為依據本實施例之醫藥用載體樣本1至樣本5所製得的藥物結構樣本A至樣本E的起始混合物之成分重量比。下表四所列為本實施例之樣本A至樣本E的各項特性。
表四：本發明實施例一之樣本A-樣本E的特性
由前述表二及表三中所列數據可知，本實施例所製得之醫藥用載體及藥物結構皆屬奈米粒子等級，可預期在生物體內能展現優良的吸收效率。此外，由於本發明之醫藥用載體及藥物結構並非核殼結構，因此本發明方法採取溶液式製法，即，將各成分溶液均勻混合，並借助其分別的帶電特性產生相互的靜電吸引力而製得本發明之醫藥用載體及藥物結構。採用溶液式製法不僅具有操作上簡單的優點，且依據PDI數據可知，所製得之醫藥用載體及藥物結構的粒徑分布小，意味著本發明醫藥用載體及藥物結構具有良好的均一性(homogeneity)。
根據研究，胃內部可概略區分為胃酸環境(pH=1.2~2.5)、胃壁黏膜層(pH=4.5~7.0)、及胃壁細胞層三個不同的pH值環境(pH≒7)。傳統藥物設計上著重於延長藥物在胃部的滯留時間，但由於病原菌通常聚集於宿主細胞較多的區域(胃壁細胞層)，因此單單延長活性
成分在胃部的滯留時間未必有助於提高療效。
本實施例以穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察本發明之藥物結構於不同pH值下的外觀特徵。以前述實施例一所製得之樣本B為例，將本發明藥物結構置於pH 1.2、4.5、及7.4的環境中，以分別代表胃酸環境、胃壁黏膜層及胃壁細胞層，然後再以TEM觀察其結構特徵。
實驗結果請參第一圖。在胃酸環境(pH=1.2；第一圖A)中，藥物結構會受到胃酸的侵蝕而破壞。因為本發明藥物結構中所含之幾丁聚醣及褐藻酸鹽本身即具有沾黏於黏膜組織的特性，經破壞的藥物結構會傾向黏附於胃壁黏膜層。胃壁黏膜層的酸鹼值約為4.5，本實驗在第一圖B顯示本發明藥物結構在pH=4.5的環境下的外觀特徵，由圖中可知，在此環境下，本發明的藥物結構最為穩定。另一方面，當本發明藥物結構處於胃壁細胞層的環境下時(pH=7.4；第一圖C)，因為pH值趨向中性，幾丁聚醣轉為不帶電狀態，而使得本發明藥物結構變得鬆散。
以上實驗結果顯示，當本發明藥物結構沾黏於黏膜組織並靠近胃壁細胞層的中性環境時，因為幾丁聚醣之帶電特性的改變使得藥物結構逐漸瓦解，而促使藥物結構中的活性成分釋出。這樣的釋放特性使藥物可以在更靠近病原菌聚集的位置釋出，有助於提高活性成分的療效。
為了更進一步理解本發明藥物結構的釋放特性，將實施例一所製得之樣本B經濃縮之後置於不同的pH環境中(2.5、4.5、5.5、6.5、7.0)，然後於低倍轉速(150 rpm)
下，在不同時間點採樣以測量釋出之活性成分的濃度(HPLC；於波長229 nm偵測阿莫西林的濃度)，並換算為釋放率。
實驗結果如第二圖所示。在相同時間點下，本發明藥物結構在越接近中性(鹼性)的環境中釋放率越高。此外，隨著實驗時間的延長，pH=7的組別最後具有最高的釋放率(超過80%)。此實驗結果與前述第一圖C中觀察到之因為幾丁聚醣之帶電特性的改變使得藥物結構鬆散的情況相符，支持本發明藥物結構在胃壁細胞層具有優異釋放率的論點。
接著，為了瞭解本發明藥物結構於胃部的滯留時間，將實施例一之樣本B以放射性之碘123(123I)標定後，餵食實驗小鼠。再於餵食後1、4、24小時分別進行單光子放射斷層掃描(SPECT)以觀察本發明藥物結構於小鼠體內的位置。
實驗結果請參第三圖，其中第三A圖~第三D圖為以碘123標定阿莫西林作為本實驗的對照組，第三E圖~第三H圖為實驗組(樣本B)。由第三A、三B、三E及三F圖可知，經口服餵食後一個小時內，藥物即可到達胃部，並至少停留4個小時左右。比較第三C及三G圖可知，對照組之藥物在餵食24小時之後已不再存在於小鼠胃部，而本發明藥物結構於24小時後仍滯留於胃部。再根據第三D及三H圖的腸胃道攝影可更明確地觀察到，本發明藥物結構於餵食24小時之後仍滯留於胃部，反觀對照組藥物已不存在於腸胃道中。
前述實施例二的實驗結果顯示本發明不僅可長時間(達24小時以上)滯留於胃部，且可於更接近病原菌聚集的位置將活性成分釋放，這些特性都有助於提高活性成分的療效。因此，在本實施例中，將分別以活體外實驗(in vitro)及動物模型來測試本發明之藥物結構於抑制幽門桿菌的活性。
在活體外實驗中，首先取得10種不同品系之幽門桿菌的懸浮液(OD450=1)，並分別添加阿莫西林、實施例一之樣本2、及實施例一之樣本B(50 λ)。使前述幽門桿菌的懸浮液繼續培養(37℃厭氧情況下的培養箱培養)3小時後，量測OD450以判斷抑制幽門桿菌的效果。
實驗結果如第四圖中所示。由於不同品系之幽門桿菌對於阿莫西林有不同的敏感度，因此在添加阿莫西林的組別中可觀察到不同的抑制效果。本發明樣本B中所含的藥物為阿莫西林，因此添加本發明樣本B與添加阿莫西林基本上有相同的抑制趨勢，即，對於阿莫西林較為敏感的品系對於本發明樣本B也較為敏感。
此外，相較於添加阿莫西林，在10個品系中有8個品系於添加本發明樣本B時有更好的抑制效果。另一方面，從實驗結果可以觀察到，即便不含任何活性成分，本發明之醫藥用載體(樣本2)本身亦具有些微之抑制幽門桿菌的活性。
由於本發明藥物結構的優點：使活性成分在靠近病原菌聚集出釋出及延長活性成分滯留時間，皆是在活體試驗上才能展現出來的優勢，因此可預期本發明藥物結
構的療效在動物模型或臨床試驗上可以獲得更多的支持。
本實施例之動物實驗採用經感染幽門桿菌的Balb/c品系的雄小鼠(體重約30g)來進行。於開始實驗前先使實驗小鼠於實驗室環境中培養14天以適應環境。然後，將實驗小鼠分為9組，並分別餵食一定劑量之阿莫西林、本發明樣本B、本發明樣本2(含或不含氫質子幫浦抑制劑(PPI))。於實驗14天之後，將實驗小鼠犧牲並採集胃部組織進行培養。爾後，以聚合酶連鎖反應偵測該胃部組織培養中是否含有幽門桿菌(偵測CagA基因)。於本實驗中使用健康的小鼠作為負對照組，並使用經感染幽門桿菌但未經投予任何藥物的小鼠作為正對照組。
各組別的實驗條件及實驗結果係如下表五中所列。表格中所謂劑量係指藥物的劑量，而1倍劑量為10mg/kg/Day，其係依據目前人類服用阿莫西林之劑量所換算得到的實驗劑量。n值代表實驗小鼠的數量。-表示未能偵測到幽門桿菌，而+表示有偵測到幽門桿菌，且括弧內的數字表示有偵測到幽門桿菌的小鼠隻數。
由表五中所載實驗結果可知，本發明樣本B在單獨使用下即足以有效地治療幽門桿菌感染的狀況。更甚之，比較第8組和第9組的實驗結果可知，在使用1/10劑量的情況下，本發明樣本B也較傳統治療方法(阿莫西林+PPI)來得有效。這些結果顯示由於本發明藥物結構的多項優點(包括使活性成分在靠近病原菌聚集出釋出、及延長活性成分滯留時間)，使得藥物的使用量可以較傳統治療方法來得少，不僅節省治療成本，也可以降低藥物副作用的風險。
所屬領域之技術人員當可了解，在不違背本發明精神下，依據本案實施態樣所能進行的各種變化。因此，顯見所列之實施態樣並非用以限制本發明，而是企圖在所附申請專利範圍的定義下，涵蓋於本發明的精神與範疇中所做的修改。
Claims (22)
- 一種醫藥用載體，其係由一起始混合物所製得，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；625至5000重量份的幾丁聚醣；及250至2000重量份的三聚磷酸鈉；其中，在前述醫藥用載體的結構中，前述幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、及前述三聚磷酸鈉係藉由靜電吸引力而相互結合。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥用載體，其中前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；2400至2600重量份的幾丁聚醣；及900至1100重量份的三聚磷酸鈉。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥用載體，其中前述醫藥用載體的粒徑為100至200 nm。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥用載體，其中前述醫藥用載體係用於乘載抑制幽門桿菌之藥物。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥用載體，其中前述帶負電聚合物為褐藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸或其組合。
- 一種藥物結構，其係由一起始混合物所製得，前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物； 625至5000重量份的幾丁聚醣；250至2000重量份的三聚磷酸鈉；及500至4000重量份的活性成分；其中，在前述藥物結構中，幾丁聚醣、前述帶負電聚合物、前述三聚磷酸鈉、及前述活性成分係藉由靜電吸引力而相互結合。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其中前述起始混合物包含：100重量份的帶負電聚合物；2400至2600重量份的幾丁聚醣；900至1100重量份的三聚磷酸鈉；及1800至2200重量份的活性成分。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其包覆率為45至55%。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其中前述藥物結構的粒徑為100至200 nm。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其中前述帶負電聚合物為褐藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸或其組合。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其不包含氫質子幫浦抑制劑或鉍劑。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其中前述活性成分具有抑制幽門桿菌的活性。
- 如申請專利範圍第12項所述之藥物結構，其中前述活性成分係選自阿莫西林、克拉黴素、或奧美拉唑中的一種。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其在胃中的滯留時間為24小時以上。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其中前述藥物結構的表面電荷為20至30 mV。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物結構，其係為口服藥物。
- 一種抑制幽門桿菌的方法，其包含投予一幽門桿菌群體有效量之如申請專利範圍第6項所述之藥物結構。
- 如申請專利範圍第17項所述之方法，其主要係由以下步驟所組成：投予一幽門桿菌群體有效量之如申請專利範圍第6項所述之藥物結構。
- 如申請專利範圍第17項所述之方法，其不包含投予該幽門桿菌群體另一具有抑制幽門桿菌之活性的物質，前述另一具有抑制幽門桿菌之活性的物質係有別於前述藥物結構之前述活性成分。
- 如申請專利範圍第17項所述之方法，其不包含投予該幽門桿菌群體具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質，前述具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質有別於前述藥物結構的成分。
- 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中前述具有輔助抑制幽門桿菌之活性的物質係氫質子幫浦抑制劑或鉍劑。
- 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中前述有效量係為：1至10 mg/kg/day。
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