CN107998103A - 载体结构、药物载体、其制造方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及载体结构、药物载体、其制造方法及其用途，所述药物载体的制造方法包括以下步骤：提供100重量份、pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液；提供330到1000重量份、pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液；提供2000到3000重量份、pH值为6到8的活性物质的水溶液；混合带负电聚合物的水溶液、三聚磷酸钠的水溶液及活性物质的水溶液；加入830到2500重量份、pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液，形成活性混合物；以及使活性混合物反应5到60分钟，以使带负电聚合物、三聚磷酸钠、活性物质及几丁聚糖自组装，形成药物载体。

Description

载体结构、药物载体、其制造方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种载体结构、应用其的药物载体、其制造方法及其用途，特别是指用于抑制幽门杆菌的药物载体、其制造方法及其用途。
背景技术
人体内，胃所分泌的胃酸和胃蛋白酶除可进行食物的分解与消化，也可将经口进入的有害病菌去除。然而，人体在感染幽门杆菌后，幽门杆菌可通过其分泌的尿素酶将尿素转换成碱性的氨避免受到胃酸的破坏，而在人体免疫系统与细菌对抗下，胃会因慢性发炎导致保护机制受到损害而引发慢性发炎或消化性溃疡(胃壁或十二指肠壁破损)，如果没有藉由适当的治疗，可能会导致胃肠道出血、穿孔，或出口阻塞等并发症，最严重可能导致胃癌。而病患幽门杆菌的感染率，在慢性胃炎为100％；十二指肠溃疡为90-95％；胃溃疡为60-80％，而胃淋巴瘤为80％，胃癌90％。
一般来说，幽门杆菌的感染率随者年龄的增加而提高，其盛行率也因地区的发展程度略有不同，几乎所有发展中国家的成年人都带有这种微生物(感染率约为90％)，但发达国家的感染率却降低了很多(感染率约11％)。
幽门杆菌的根除治疗主要是利用所谓的“三合一疗法”或“四合一疗法”，也就是质子泵抑制剂及抗生素的组合来治疗。然而，因幽门杆菌根除治疗疗程时间冗长，单次服用的药物数量多达约10颗，而根除幽门杆菌的药物常会造成病患有头晕、腹泻、长舌苔、口中味觉迟钝、过敏等副作用，使得病人顺从性低而导致治疗失败。
现有技术中，存在有揭露包含交联聚葡萄胺糖及阿莫西林的奈米粒子的技术，通过添加阴离子界面活性剂及油且混合以形成油包水乳液以交联聚葡萄胺糖包覆阿莫西林。所述技术中，粒子的平均粒径为100-600nm，且所述经包覆阿莫西林为奈米粒子总重量的至少5％(w/w)。当经口服用时，所述奈米粒子在胃中具有比自由阿莫西林或微米尺寸的微粒更长的滞留时间。
另外，亦存在有壳核(Shell-Core)药物结构的技术，通过以褐藻胶作为基质包覆药物形成微球，再以几丁聚糖外膜包覆微球而形成药物结构，其借助形成胶体型态的褐藻胶来达到缓释的效果。这样的药物结构可能有助于保护药物免于在胃酸中受到破坏，但运用于胃溃疡的治疗中时，尚不能解决必须使用多种药物的缺点。
再者，还存在有合并使用褐藻胶和几丁聚糖的药物结构，所述药物结构中添加了泛酸钙，以促使褐藻酸钠形成胶态微粒而包覆药物。所述药物结构具有在2小时内将所含药物释放的瞬释特性，但该药物结构仍未能解决在胃溃疡的临床治疗中时必须使用多种药物的缺点。
综上所述，改良药物结构或许是突破胃溃疡临床治疗的瓶颈的可行策略之一。前述技术中所示药物皆涉及褐藻胶及几丁聚糖的使用，但功效特性并不相同，也都尚有改进的空间。显见，虽然褐藻胶及几丁聚糖是制备药物载体的极具潜力的材料，但其相对成份比例、结合结构及方法、制得载体的尺寸大小等多种参数仍实质且明显地影响所制成医药结构的效率及特性，探寻具有最佳效果的比例及方法实为相关技术最为关键且最具创造性的特征。
发明内容
鉴于上述，本发明的目的是提供一种载体结构的制造方法，包括以下步骤：提供100重量份、pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液；提供330到1000重量份、pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液；提供830到2500重量份、pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液；混合带负电聚合物的水溶液、三聚磷酸钠的水溶液及几丁聚糖的水溶液，形成起始混合物；以及使所述起始混合物反应5分钟到60分钟，以使带负电聚合物、三聚磷酸钠及几丁聚糖自组装，形成载体结构。
优选地，载体结构的粒径为90nm到150nm。
优选地，载体结构的在水溶液中的表面电位为15mV到30mV。
优选地，带负电聚合物包括褐藻酸盐、肝素、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐、聚苹果酸、玻尿酸或其组合。
通过本发明的制造方法制造的载体结构，其成分不仅具有优异的生物兼容性，更有助于药物的释放或其于体内的停留时间，而提高药效。
此外，本发明还提供一种药物载体的制造方法，包括以下步骤：提供100重量份、pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液；提供330到1000重量份、pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液；提供2000到3000重量份、pH值为6到8的活性物质的水溶液；混合所述带负电聚合物的水溶液、所述三聚磷酸钠的水溶液及所述活性物质的水溶液；加入830到2500重量份、pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液，形成活性混合物；以及使所述起始混合物反应5分钟到60分钟，以使带负电聚合物、三聚磷酸钠、活性物质及几丁聚糖自组装，形成药物载体。
优选地，药物载体结构的粒径为110nm到160nm。
优选地，药物载体结构在水溶液中的表面电位为15mV到25mV。
优选地，活性物质抑制幽门杆菌的活性。
优选地，活性物质包括阿莫西林、克拉霉素、奥美拉唑、青霉素或其组合。
优选地，带负电聚合物是选自由褐藻酸盐及聚丙烯酸所组成的群组。
优选地，药物载体包覆所述活性物质的包覆率为55％到75％。
优选地，药物载体中所述活性成分的重量占所述药物载体重量的32％到38％。
通过本发明的制造方法制造的药物载体，通过所述的成分比例与溶剂选择的设计，使药物的效果得以更加完全地发挥，而具有更好的疗效。而且，本发明的药物载体的制备方法不仅简单，所制造的药物载体更具有更高的药物包覆率，以及稳定且具有高生物兼容性的粒径及表面电荷。
而且，本发明也提供了上述药物载体作为胃肠道疾病药物的用途，包括：提供如上所述的药物载体；以及施予有效剂量的所述药物载体至宿主体内的幽门杆菌。
优选地，有效剂量是每天1mg/kg体重到10mg/kg体重。
优选地，宿主是人类。
优选地，治疗胃肠道疾病的药物进一步包括辅剂、赋形剂、医药上可接受的载体或其组合。
优选地，胃肠道疾病是由幽门杆菌所引起的疾病。
优选地，胃肠道疾病包括慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡、胃淋巴瘤、胃癌、胃癌及胃黏膜萎缩、肠上皮化生或其组合。
综上所述，本发明的载体结构及药物载体所含成分的种类及其比例有助于活性成分在生物体内的释放及延长其停留时间，因而得以更完善地发挥药物的效果。此外，本发明的药物结构是设计以使所含成分藉由彼此的带电特性而相互以静电吸引力结合，并达到较高活性成分的包覆率。换言之，本发明的药物结构为其所含成分的混合结构体，非壳核结构，也不须添加阴离子界面活性剂及油形成油包水乳液，因此其制备方法远较习知壳核结构或油包水结构的药物来得简易。
况且，本发明的药物结构在沾黏于黏膜组织并靠近胃壁细胞层的中性环境时，因为几丁聚糖与褐藻酸盐或聚丙烯酸的带电特性的改变使得药物载体的纳米结构逐渐瓦解，使得药物载体中的活性成分释出。这样的释放特性使药物可以在更靠近病原菌聚集的位置释出，有助于提高活性成分的疗效。
附图说明
通过参照附图详细说明示例性实施方式，以上及其它特征和优点对本领域技术人员将变得更明显，其中：
图1是本发明的载体结构的制造方法的一实施例的流程图；
图2是本发明的药物载体的制造方法的一实施例的流程图；
图3是本发明的药物载体的一样本的粒径、表面电位与pH值的关系图；
图4是第图3所述的样本通过穿透式电子显微镜观察到的图像；
图5是本发明的药物载体的另一样本的粒径、表面电位与pH值的关系图；以及
图6是图5所述的样本通过穿透式电子显微镜观察到的图像。
图7及图8是本发明的药物载体的活体外试验结果。
具体实施方式
以下将参照附图更全面地说明示例性实施方式；然而，它们可以不同形式体现并不应理解成受限于文中所述实施方式。相反，提供这些实施方式以使得本发明彻底而完整，并将完整地将本发明的范围传达给本领域技术人员。
本发明的载体结构及药物载体是通过选择特定的成分种类及比例，以及混合顺序所制得，其相较于现有的类似技术，更有助于提升药物的疗效。详言之，使用本发明的载体结构，及其搭配活性物质所得到的药物载体，可在使用单一药物的情况下即具有优异的抑制幽门杆菌的效果，突破现行治疗胃溃疡须同时采用多种活性成分并合并使用氢质子泵抑制剂的技术瓶颈。
本揭露中，所提的“抑制幽门杆菌”的效果，在宏观下，是指具有“控制幽门杆菌群体的大小”、“缩小幽门杆菌群体”及/或“使幽门杆菌群体消失”的能力；在微观下，是指具有“降低幽门杆菌的生理作用”、“降低幽门杆菌的感染力”及/或“杀死幽门杆菌”的能力。
“可抑制幽门杆菌的物质”，是指其具有前述“抑制幽门杆菌”效果的物质，如抗生素、阿莫西林(Amoxicillin)、克拉霉素(Clarithromycin)、或奥美拉唑(Omeprazole)、青霉素(Penicillin)等。更具体地，本揭露中所谓“活性成分”可指可抑制幽门杆菌的物质。
“可辅助抑制幽门杆菌的物质”，是指并非直接具有前述“抑制幽门杆菌”的能力的物质，而是有助于前述“可抑制幽门杆菌的物质”发挥其效果的物质。更明确地说，在现行治疗胃溃疡的投药中，除了使用三合一或四合一抗生素之外，尚须合并使用氢质子泵抑制剂。氢质子泵抑制剂并非直接具有抑制幽门杆菌的能力，而是辅助性地提升抗生素的效果。具体而言，“可辅助抑制幽门杆菌的物质”的物质可为前述的氢质子泵抑制剂、铋剂等。
“可辅助抑制幽门杆菌的物质”并不包括药理学中设计以协助药物的施予、改善药物的味道、或延长药物保存期限的物质，也就是说，不包括：医药用载剂、风味剂、或防腐剂等常用于药物结构中的添加剂。
本发明的制造方法中，使用了几丁聚糖(Chitosan)，其为近年来颇受大众注目的天然高分子。几丁聚糖的来源多通过高浓度热碱处理几丁质(Chitin)以进行去乙酰化(Deacetylation)反应，使几丁质中的乙酰基转为胺基而得。因几丁聚糖分子于酸性的环境下带有正电荷与黏膜黏附(Mucoadhesive)等特性，使其可广泛的运用在医药领域。一般商业上市售的几丁聚糖分子的分子量大约为3,800至20,000kDa、去乙酰度为66-95％等，而由于其具有高反应性的胺基与羟基等基团，故能制成其他衍生物，并且可溶于弱酸性的水溶液中，故可依其用途需要制成薄膜、球珠、纤维或是凝胶等型态。
本发明采用的几丁聚糖分子量可为4,000kDa、5,000kDa、6,000kDa、7,000kDa、8,000kDa、9,000kDa、10,000kDa、11,000kDa、12,000kDa、13,000kDa、14,000kDa、15,000kDa、16,000kDa、17,000kDa、18,000kDa、19,000kDa、20,000kDa或介于其间的范围。本发明采用的几丁聚糖的去乙酰度可为66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％或介于其间的范围。然而，优选地，几丁聚糖的分子量是约15,000Da，且其去乙酰度是84％。
本发明采用的带负电聚合物(Negatively charged polymer)是指在中性及酸性环境下带负电的聚合物；举例而言，是指在pH值为1至8的环境下带负电的聚合物；优选地，是在pH值为2至8的环境下带负电的聚合物。带负电聚合物包括，但不限于褐藻酸盐、肝素、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐、聚苹果酸或玻尿酸。优选地，带负电聚合物为褐藻酸盐与聚丙烯酸。
活性成分是指所有欲达到治疗、预防、检测等目的的化合物。于本发明中可为治疗胃溃疡的化合物，即，前述具有抑制幽门杆菌的活性的物质，其包括：阿莫西林、克拉霉素、奥美拉唑或青霉素。本发明的药物结构中可含有若干种可抑制幽门杆菌的物质。优选地，本发明的药物结构中仅使用单一种可抑制幽门杆菌的物质作为活性成分。
优选地，几丁聚糖、带负电聚合物、三聚磷酸钠、及/或活性成分是处于溶液状态。此将有助于控制前述各项成分的pH值，进而使各成分处于合适的带电状态。
以下将搭配实施例及附图详细说明本发明的技术，然而，以下描述皆为示例性的，并不用于限制本发明。
在本发明的载体结构的制造方法的一实施例中，可包含步骤S11到步骤S13。在步骤S11中，配制100重量份且pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液、330到1000重量份且pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液、以及830到2500重量份且pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液。
也就是说，在带负电聚合物的水溶液为100重量份时，三聚磷酸钠的水溶液可为330、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、100重量份或介于其间的范围；而几丁聚糖的水溶液可为830、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500重量份或介于其间的范围。
其中，带负电聚合物的水溶液的浓度可为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0或介于其间的范围。三聚磷酸钠的水溶液的浓度可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0或介于其间的范围。而几丁聚糖的水溶液的浓度可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0或介于其间的范围。
接着，在步骤S12中，混合上述带负电聚合物的水溶液、三聚磷酸钠的水溶液及几丁聚糖的水溶液，形成起始混合物，在反应一定时间后，自组装形成本发明的载体结构。优选地，反应的时间可为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60分钟或介于其间的范围。优选地，反应的温度可为4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃或介于其间的范围。
通过上述方法制造的载体结构，在保存时可保持稳定的带电状态，并可保持稳定的结构。而且，上述方法不包含任何如挤制等的粒径均一化或细微化步骤，即可得到所需粒径的载体结构。优选地，为了维持载体结构中各项成分合适的带电状态以维持载体结构，可将制成的载体结构以溶液状态保存及/或使用。优选地，保存及/或使用时可将溶液调整在适当的pH值，以更稳定地保持各项成分的带电状态，适当的pH值如：3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5等或介于其间的范围。
本实施例的载体结构中，几丁聚糖、带负电聚合物、及三聚磷酸钠可通过静电吸引力而相互结合而自组装成为特定大小的粒子，且具有良好的生物兼容性。优选地，组装得到的载体结构的粒径可为纳米尺寸，如80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、150nm、155nm、160nm或介于其间的范围。上述粒径的纳米粒子，有利于生物体内的吸收效率，可强化载体结构在携载药物的用途上的功能。
此外，组装得到的载体结构表面的表面电位可为正值，优选地，表面电位可为15mV、16mV、17mV、18mV、19mV、20mV、21mV、22mV、23mV、24mV、25mV、26mV、27mV、28mV、29mV、30mV或介于其间的范围。表面具有上述范围的表面电荷的结构，有助于载体结构在胃中的滞留时间。
另一方面，在本发明的药物载体的制造方法的一实施例中，可包含步骤S21到步骤S24。在步骤S21中，提供100重量份且pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液；提供330到1000重量份且pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液；提供2000到3000重量份且pH值为6到8的活性物质的水溶液；混合带负电聚合物的水溶液、三聚磷酸钠的水溶液及活性物质的水溶液。
也就是说，在带负电聚合物的水溶液为100重量份时，三聚磷酸钠的水溶液可为330、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、100重量份或介于其间的范围；而活性物质的水溶液可为2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000重量份或介于其间的范围。
其中，带负电聚合物的水溶液的浓度可为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0或介于其间的范围。三聚磷酸钠的水溶液的浓度可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0或介于其间的范围。而活性物质的水溶液的浓度可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0或介于其间的范围。
接着，在步骤S22中，混合上述带负电聚合物的水溶液、三聚磷酸钠的水溶液及活性物质的水溶液，反应一定时间后，再接续步骤S23。优选地，反应的时间可为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25分钟或介于其间的范围。优选地，反应的温度可为5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃或介于其间的范围。
在步骤S23中，加入830到2500重量份且pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液，形成活性混合物；以及接续到S24，使活性混合物反应5到60分钟，以使带负电聚合物、三聚磷酸钠、活性物质及几丁聚糖自组装，形成含有活性物质的药物载体。也就是说，在带负电聚合物的水溶液为100重量份时，几丁聚糖的水溶液可为830、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500重量份或介于其间的范围；几丁聚糖的水溶液的浓度可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/ml或介于其间的范围；且pH值可为3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0或介于其间的范围。
优选地，加入几丁聚糖后反应的时间可为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30分钟或介于其间的范围。优选地，反应的温度可为4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、或介于其间的范围。
同样地，通过上述方法制造的药物载体，在保存时可保持稳定的带电状态，并可保持稳定的结构。上述方法不包含任何如挤制等的粒径均一化或细微化步骤，即可得到所需粒径的载体结构。优选地，为了维持药物载体中各项成分合适的带电状态以维持药物载体的结构，可将制成的药物载体以溶液状态保存及/或使用。优选地，保存及/或使用时可将溶液调整在适当的pH值，以更稳定地保持各项成分的带电状态，适当的pH值如：3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5等或介于其间的范围。
本实施例的药物载体中，几丁聚糖、带负电聚合物、三聚磷酸钠及活性物质可通过静电吸引力而相互结合而自组装成为特定大小的粒子，且具有良好的生物兼容性。优选地，组装得到的药物载体的粒径可为纳米尺寸，如100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、150nm、155nm、160nm、165nm、170nm或介于其间的范围。上述粒径的纳米粒子，有利于生物体内的吸收效率，可强化药物载体的功能。
此外，组装得到的载体结构表面的表面电位可为正值，优选地，表面电位可为15mV、16mV、17mV、18mV、19mV、20mV、21mV、22mV、23mV、24mV、25mV或介于其间的范围。表面具有上述范围的表面电荷的结构，有助于药物载体在胃中的滞留时间。
需注意的是，本发明的载体结构及药物载体的制造方法中，除活性物质以外的三种材料，也就是说带负电聚合物的水溶液、几丁聚糖水溶液以及三聚磷酸钠的水溶液的混合顺序可有所变动。优选地，在载体结构的制造方法中，可将带负电聚合物的水溶液、几丁聚糖水溶液以及三聚磷酸钠的水溶液直接混合，然而在药物载体的制造方法中，可先混合带负电聚合物的水溶液、三聚磷酸钠的水溶液及活性物质的水溶液，再混合几丁聚糖的水溶液，可使包覆率有所提升。
在本实施例中，药物载体包覆活性物质的包覆率可为55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％或介于其间的范围。活性成分的重量可占药物载体重量的约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或介于其间的范围。
承上述，本发明还提供一种药物载体作为胃肠道疾病药物的用途。在所述用途的一实施例中，包含依照上述制造方法制造药物载体，以及施予有效剂量的药物载体至宿主体内的幽门杆菌或其群体。此外，更包含非以抑制幽门杆菌为目的的其他步骤，包括减少药物服用次数、舒缓因药物引发的副作用、协助待治疗个体休息等。
在本实施例中，有效剂量可为在不造成宿主身体不适或产生副作用的前提下，可有效抑制幽门杆菌的药物载体的剂量。优选地，有效剂量可为0.1、、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10mg/kg/day或介于其间的范围。此外，每日的有效剂量可分多次施予，或者数日施予一次。优选地，可为一日一次、一日两次、一日三次、两日一次、三日一次或介于其间的范围。
以下，描述本发明所提供的载体结构及药物载体的实例，并分析测量其物化特性。
在本发明的载体结构的一实例中，配制浓度为0.5mg/ml且pH＝4.0的溶于0.01M的醋酸的几丁聚糖溶液、浓度为0.05mg/ml且pH＝7.4的溶于0.01N的NaOH的褐藻酸盐溶液或聚丙烯酸溶液、浓度为0.5mg/ml且pH＝7.4的溶于0.01N的NaOH的三聚磷酸钠溶液、及浓度为1.5mg/ml且pH＝7.4的溶于0.01N的NaOH的阿莫西林溶液。接着，依照步骤S11到S13，并选用下列表1至表2所列比例制备本实例的样本，所得到的样本1到样本7的粒径分析及表面电位分析的结果如下列表3所示。
表1：
表2：
表3：
另一方面，在本发明的药物载体的一实例中，配置与上述载体结构同样的几丁聚糖溶液、褐藻酸盐溶液及三聚磷酸钠溶液，依据步骤S21到S24，并选用下列表4至表5的所列比例制备本实例的样本，所得到的样本A到样本G的粒径分析、表面电位分析及活性物质包覆率分析的结果如下列表6所示。
表4：
表5：
表6：
由表3及表6中所列数据可知，上述实例所制得的载体结构及药物载体皆属纳米粒子等级，可预期在生物体内能展现优良的吸收效率。此外，由于本发明的载体结构及药物载体并非核壳结构，因此本发明方法采取溶液式制法而非油包水乳化法，即，将各成分溶液均匀混合，并借助其分别的带电特性产生相互的静电吸引力而制得本发明的载体结构及药物载体。采用溶液式制法不仅具有操作上简单的优点，且依据PDI数据可知，所制得的医药用载体及药物结构的粒径分布小，具有良好的均一性(homogeneity)。
另外，为仿真本发明的载体结构及药物载体在胃酸环境下的情形，以前述实例所制得的样本A与E作为示例，将其置于pH 2.5、4.0、5.0、6.0及7.4的环境中，以分别代表胃酸环境、不同胃壁黏膜层深度及胃壁细胞层，然后再以纳米粒径及电位分析仪(ZetasizerNANO-ZS90)与穿透式电子显微镜TEM分析与观察其结构特征变化。
分析结果如图3到图6所示，其中图3到图4是样本A的结果，而图5到图6是样本E的结果。在pH＝2.5模拟的胃酸环境中，无论样本A或样本E的药物载体的纳米结构并不会受到胃酸的侵蚀而破坏，其表面仍带有39至40mV的正电荷。因为本发明的药物载体中所含的几丁聚糖、褐藻酸盐及聚丙烯酸本身即具有沾黏于黏膜组织的特性，药物载体会倾向黏附于胃壁黏膜层。胃壁黏膜层的pH值依其深度约为4.0、5.0与6.0，附图中，无论样本A或样本E皆明显地显示药物载体的纳米结构在pH＝4.0与5.0的环境下的粒径仍为稳定，且其表面电位仍有20至30mV。另一方面，当药物载体处于模拟胃黏膜更深层的pH＝6.0或模拟胃壁细胞层的环境下的pH＝7.4，因为pH值趋向中性，几丁聚糖转为不带电状态，表面电位趋近于0mV，而使得药物载体的纳米结构变得松散。除了图表外，也可从TEM照片中看出纳米结构的变化，超过pH＝6.0的环境，出现明显的聚集现象，已难看出明显的纳米粒子结构。
图7及图8则显示本发明的药物载体应用于活体外结构的结果。在活体外实验中，首先取得一幽门杆菌的悬浮液(其最大抑菌浓度约为0.5ug/ml)，并分别添加阿莫西林、本实例的样本1、样本5、及样本A与样本E(阿莫西林药物浓度固定在0.5μg/ml)。使前述幽门杆菌的悬浮液继续培养48小时后，测量OD450以判断抑制幽门杆菌的效果。实验结果如图7中所示。本发明样本A与样本E中所含的活性物质为阿莫西林，因此添加本发明样本A、样本E与添加阿莫西林基本上有相同的抑制效果。实验结果可以观察到，即便不含任何活性物质，本发明的样本5的载体结构本身亦具有少许的抑制幽门杆菌的能力。通过此试验，可以明显地见到本发明的载体结构及药物载体都有抑制幽门杆菌的能力，尤其搭配适当的活性物质的药物载体更有明显的效果。
综上，当本发明的药物结构在沾黏于黏膜组织并靠近胃壁细胞层的中性环境时，因为几丁聚糖与褐藻酸盐或聚丙烯酸的带电特性的改变使得药物载体的纳米结构逐渐瓦解，使得药物载体中的活性成分释出。这样的释放特性使药物可以在更靠近病原菌聚集的位置释出，有助于提高活性成分的疗效。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (18)

1.一种载体结构的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供100重量份、pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液；
提供330到1000重量份、pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液；
提供830到2500重量份、pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液；
混合所述带负电聚合物的水溶液、所述三聚磷酸钠的水溶液及所述几丁聚糖的水溶液，形成起始混合物；以及
使所述起始混合物反应5分钟到60分钟，以使所述带负电聚合物、所述三聚磷酸钠及所述几丁聚糖自组装，形成所述载体结构。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述载体结构的粒径为90nm到150nm。
3.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述载体结构在水溶液中的表面电位为15mV到30mV。
4.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述带负电聚合物包括褐藻酸盐、肝素、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐、聚苹果酸、玻尿酸或其组合。
5.一种载体结构，其特征在于，是通过如权利要求1所述的制造方法所制造的载体结构。
6.一种药物载体的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供100重量份、pH值为6到8的带负电聚合物的水溶液；
提供330到1000重量份、pH值为6到8的三聚磷酸钠的水溶液；
提供2000到3000重量份、pH值为6到8的活性物质的水溶液；
混合所述带负电聚合物的水溶液、所述三聚磷酸钠的水溶液及所述活性物质的水溶液；
加入830到2500重量份、pH值为3到5的几丁聚糖的水溶液，形成活性混合物；以及
使所述活性混合物反应5分钟到60分钟，以使所述带负电聚合物、所述三聚磷酸钠、所述活性物质及所述几丁聚糖自组装，形成所述药物载体。
7.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述药物载体结构的粒径为110nm到160nm。
8.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述药物载体结构在水溶液中的表面电位为15mV到25mV。
9.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述活性物质包括阿莫西林、克拉霉素、奥美拉唑、青霉素或其组合。
10.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述带负电聚合物包括褐藻酸盐、肝素、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐、聚苹果酸、玻尿酸或其组合。
11.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述药物载体包覆所述活性物质的包覆率为55％到75％。
12.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述药物载体中所述活性成分的重量占所述药物载体重量的32％到38％。
13.一种药物载体，其特征在于，是通过如权利要求7所述的制造方法所制造的药物载体。
14.一种药物载体作为治疗胃肠道疾病的药物的用途，其特征在于，包括：
提供如权利要求13所述的药物载体；以及
施予有效剂量的所述药物载体至宿主体内的幽门杆菌。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述有效剂量是每天1mg/kg体重到10mg/kg体重。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述宿主是人类。
17.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述胃肠道疾病是由幽门杆菌所引起的疾病。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述胃肠道疾病包括慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡、胃淋巴瘤、胃癌及胃黏膜萎缩、肠上皮化生或其组合。
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