TWI690330B - 藥物載體、藥物結構、其用途、其製備方法及使用其抑制幽門桿菌之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種藥物載體、藥物結構、其用途、其製備方法及使用其 抑制幽門桿菌之方法。該藥物載體包含帶負電聚合物、幾丁聚醣及磁性粒子。該藥物載體的用途為製備抑制幽門桿菌之藥物。該藥物結構包含帶負電聚合物、幾丁聚醣、磁性粒子及活性成份。該藥物結構的製備方法包含提供具有上述藥物結構中的成份之溶液並加以混合成初始溶液，該初始溶液中各成份進行反應形成藥物結構粒子。使用該藥物結構抑制幽門桿菌的方法為投予有效劑量的該藥物結構至一幽門桿菌群體。藉由如上所述之藥物載體及藥物結構，可以使藥物載體或是藥物結構的治療效果能更進一步提升。

Description

藥物載體、藥物結構、其用途、其製備方法及使用其抑 制幽門桿菌之方法
本發明關於一種藥物載體、藥物結構、其用途、其製備方法及使用其抑制幽門桿菌之方法，尤其是關於一種能受外加磁場引導的藥物載體及含有該藥物載體的藥物結構。
幽門桿菌為一種生存在胃和十二指腸中的細菌，根據流行病學的研究已證實幽門桿菌主要是透過受污染的飲水或食物進行傳播。在未開發或開發中國家的二十歲以下的人口群中，幽門桿菌的感染率高達80-90%。
當人體受到幽門桿菌感染時，幽門桿菌將黏附於人體的胃上皮細胞層中，幽門桿菌並透過其所分泌之尿素酶將存在於人體胃部中極少量的尿素轉變成鹼性的氨，以維持幽門桿菌感染部位的中性環境，避免幽門桿菌受到胃酸破壞。此外，幽門桿菌所含有的各種毒素以及具有毒性作用的酵素酶，不僅利於幽門桿菌轉移繁殖，也有助於幽門桿菌之存活。
幽門桿菌是透過穿透胃黏膜層而到達胃上皮細胞表面的中性環境，對胃上皮細胞進行破壞，在此過程中，將導致胃上皮細胞釋放出如氧自由基反應物或蛋白酶產物，前述氧自由基反應物或蛋白酶產物將對胃上皮細胞產生毒害作用，進而引發慢性發炎或消化性潰瘍(胃壁或十二指腸壁破損)，若未 適當治療，可能會導致胃腸道出血、穿孔，或胃出口阻塞等併發症，最嚴重可能導致胃癌。
目前對幽門桿菌的根除治療主要是利用三合一療法或四合一療法來治療。抑制幽門桿菌的抗生素目前包含克拉霉素(clarithromycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、四環素(tetracycline)與阿莫西林(amoxicillin)。然而，由於幽門桿菌根除治療療程時間冗長，單次服用的藥物數量過多(約10顆藥物)，且根除幽門桿菌的藥物常造成病患頭暈、腹瀉、長舌苔、口中味覺遲鈍、過敏等副作用，使得病人順從性低而導致治療失敗。
中華民國第I510255號專利揭露包含交聯聚葡萄胺糖及阿莫西林之奈米粒子，其中藉由添加陰離子界面活性劑及油的方式形成油包水乳液，以交聯聚葡萄胺糖並包覆阿莫西林。該等粒子之平均粒徑為100-600nm，且該經包覆的阿莫西林為奈米粒子總重量之至少5%(w/w)。當該等奈米粒子經口服用時，該等奈米粒子在胃中具有比自由阿莫西林或微米尺寸之微粒更長的滯留時間。
中華民國第201138788號專利揭露一種用於消化道潰瘍之藥物結構，該藥物結構係以褐藻膠作為基質包覆藥物形成一微球，再以一幾丁聚醣外膜包覆該微球而形成該藥物結構。根據該專利的說明書第7頁第18-25行，該藥物結構係借助形成膠體型態的褐藻膠來達到緩釋的效果。
美國專利第6,284,745號揭露一種合併使用褐藻膠和幾丁聚醣的藥物結構，該藥物結構的製備過程會中添加泛酸鈣(calcium pantothenate)，以促使用於製備褐藻膠的褐藻酸鈉形成膠態微粒(bead)來包覆藥物。該藥物結構具有在2小時內將所含藥物釋放的瞬釋特性。
中華民國第1482632號專利揭露以共聚褐藻酸鹽與幾丁聚醣做為幽門桿菌根除治療之藥物載體，透過褐藻酸鹽與幾丁聚醣分子間的相互作用，在胃黏膜環境中(pH 7.4)可有效地讓藥物從該藥物載體中釋放以抑制幽門桿菌之生長，並且，幾丁聚醣的黏膜黏附特性可讓藥物載體黏附在胃黏膜上，以延長藥物在胃黏膜的釋放時間。
前述專利已揭露多種可用於抑制幽門桿菌的微球藥物載體或是微球藥物結構，但如何使藥物載體或是藥物結構的治療效果能更進一步提升，以減少患者單次服用的藥物數量及患者因服用過量藥物所產生副作用，仍然有待解決的問題。
本發明之目的即針對上述問題，提供一種藥物載體，其包含：90-110重量份的帶負電聚合物；400至1250重量份的幾丁聚醣；及150至500重量份的磁性粒子。
如上所述之藥物載體，該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350。
如上所述之藥物載體，其粒徑為120至200nm。
如上所述之藥物載體，在水溶液中的表面電位為45至49mV。
如上所述之藥物載體，該帶負電聚合物係選自於由藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸與羧甲基纖維素所組成之群組。
為達上述目的及其他目的，本發明係提供一種藥物載體用於製備抑制幽門桿菌之藥物的用途，係包含如上所述的藥物載體。
為達上述目的及其他目的，本發明係提供一種藥物載體的製備方法，其包含下列步驟：(a)提供90-110重量份的帶負電聚合物溶液、400至1250重量份的幾丁聚醣溶液及150至500重量份的磁性粒子；(b)將該帶負電聚合物溶液、該幾丁聚醣溶液及該磁性粒子混合成初始溶液；及(c)攪拌該初始溶液反應至少十分鐘以上以形成藥物載體粒子。
如上所述之製備方法，該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350。
為達上述目的及其他目的，本發明係提供一種藥物結構，其包含：90-110重量份的帶負電聚合物；400至1250重量份的幾丁聚醣；150至500重量份的磁性粒子；及500至1500重量份的活性成份，其具有抑制幽門桿菌的活性。
如上所述之藥物結構，該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350，該活性成份的重量份為750至1000。
如上所述之藥物結構，該藥物結構的粒徑為137至210nm。
如上所述之藥物結構，該藥物結構的活性成份包覆率為72.6至79.2%。
如上所述之藥物結構，該藥物結構所包覆之活性成份為藥物結構總重量之30至45%(w/w)。
如上所述之藥物結構，該藥物結構在水溶液中的表面電位為44至48mV。
如上所述之藥物結構，該帶負電聚合物係選自於由藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸與羧甲基纖維素所組成之群組。
如上所述之藥物結構，該活性成份選自於由阿莫西林、克拉黴素、奧美拉唑、左氧氟沙星、甲硝唑或四環素所組成之群組。
為達上述目的及其他目的，本發明係提供一種藥物結構的製備方法，其包含下列步驟：(a)提供90-110重量份的帶負電聚合物溶液、400至1250重量份的幾丁聚醣溶液、150至500重量份的磁性粒子及500至1500重量份的活性成份溶液；(b)將該帶負電聚合物溶液、該幾丁聚醣溶液、該磁性粒子及該活性成份溶液混合成初始溶液；及(c)攪拌該初始溶液反應至少十分鐘以上以形成藥物載體粒子。
如上所述之製備方法，該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350，該活性成份的重量份為750至1000。
為達上述目的及其他目的，本發明係提供一種抑制幽門桿菌的方法，其包含下列步驟：(a)提供如上所述的藥物結構；及(b)投予有效劑量的該藥物結構至一幽門桿菌群體。
如上所述之抑制方法，更包含步驟(c)提供一外加磁場並將其施予該藥物結構。
藉由如上所述之藥物載體及藥物結構，可以使藥物載體或是藥物結構的治療效果能更進一步提升，減少患者單次服用的藥物數量，並解決患者因服用過量藥物而產生副作用的問題。
圖1係示出藥物載體及藥物結構在穿透式電子顯微鏡下之表面型態；圖2係示出藥物結構受磁場引導的移動情形；圖3係示出藥物結構在不同pH值環境下的平均粒子聚集體尺寸及表面電位變化趨勢；圖4係示出另一藥物結構在不同pH值環境下的平均粒子聚集體尺寸及表面電位變化趨勢；圖5係示出藥物結構在不同pH值環境下的分布型態；圖6係示出另一藥物結構在不同pH值環境下的分布型態；圖7係示出藥物結構所釋出之活性成份的趨勢變化；圖8係藥物結構的穿透黏液層能力測試的測試方法示意圖；圖9係藥物結構的穿透黏液層能力測試的結果示意圖；及圖10係示出阿莫西林、藥物載體及藥物結構對幽門桿菌的抑制效果。
為充分瞭解本發明之目的、特徵及功效，茲藉由下述具體之實施例，並配合所附之圖式，對本發明做一詳細說明，說明如後：
藥物載體製備方法：
藥物載體係以下列方法製備。
首先，提供90-110重量份的帶負電聚合物(negatively charged polymer)、400至1250重量份的幾丁聚醣(Chitosan)及150至500重量份的磁性粒子，該帶負電聚合物係選自於由藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸與 羧甲基纖維素所組成之群組，該帶負電聚合物及該幾丁聚醣皆為溶液型態，該磁性粒子可選擇溶於溶液中或不溶於溶液中。形成為溶液型態的帶負電聚合物、幾丁聚醣及磁性粒子有助於控制前述各項成份的pH值，進而使各成份處於合適的帶電狀態。
接著，將前述之帶負電聚合物溶液、幾丁聚醣溶液及磁性粒子以攪拌或其他混合方式混合均勻形成初始溶液，該初始溶液的溶液型態可使該藥物載體中各項成份保持合適之帶電狀態以維持該藥物載體的結構。
最後，將該初始溶液於25℃環境下攪拌反應10分鐘或是10分鐘以上(例如，15分鐘、20分鐘)，使該初始溶液中的該帶負電聚合物、該幾丁聚醣及該磁性粒子透過各自的帶電特性而在彼此之間產生靜電吸引力，進而相互結合形成藥物載體粒子，即可獲得含有該等藥物載體的溶液。
由於該藥物載體係作為藥物或活性物質之載體，因此，在上述藥物載體製備過程中，該藥物載體的初始溶液中可同時加入活性物質或藥物，使該藥物載體中各成份形成粒子型態時便包覆有活性物質或藥物，或是在待該藥物載體中各成份形成粒子型態時，再另外將含有該等藥物載體粒子的溶液與含有活性物質或藥物的溶液混合，使活性物質或藥物附著於該等藥物載體粒子的外表面，藉此以使該藥物載體能夠攜帶藥物或活性物質。上述包覆有活性物質或藥物的該藥物載體粒子即為一藥物結構，該藥物結構的製備方法容後再述。
在該藥物載體製備方法中，該帶負電聚合物的重量份較佳為95-105重量份，該幾丁聚醣的重量份較佳為600至850重量份，該磁性粒子的重量份較佳為250至350重量份。
該藥物載體的製備材料係依序混合，先將該幾丁聚醣溶液及該磁性粒子混合成幾丁聚醣-磁性粒子溶液，再將該幾丁聚醣-磁性粒子溶液與該帶負電聚合物溶液混合。在其他實施例中，也可將該幾丁聚醣溶液、該磁性粒子及該帶負電聚合物溶液同時混合，或是以其他順序混合，不以此為限。此外，在本實施例中，該磁性粒子係形成為氧化鐵溶液型態，但在其他實施例中，該磁性粒子亦可形成為其他溶液型態或不溶於溶液中。
在本實施例中，含有該等藥物載體的溶液的pH值範圍設定為pH 3至5.5，較佳範圍為pH 4至4.5。但在其他實施例中，含有該等藥物載體的溶液的pH值會因初始反應時，幾丁聚醣溶液、帶負電聚合物溶液、氧化鐵溶液的pH值差異而變動，不以本實施例為限。
在本實施例中，該幾丁聚醣溶液的pH值範圍為pH 2.5至5，較佳範圍為pH 3.5至4；該氧化鐵溶液的pH值範圍為pH 2.5至5，較佳範圍為pH 3.5至4，該帶負電聚合物溶液的pH值範圍為pH 6-8，較佳範圍為pH 7.4至8.0。但在其他實施例中，該幾丁聚醣溶液、該氧化鐵溶液及該帶負電聚合物溶液的pH值可視使用需求調整，而不以本實施例為限。
在本實施例中，該藥物載體可用於製備抑制幽門桿菌之藥物，或是作為抑制幽門桿菌之藥物或活性物質之載體。但在其他實施例中，該藥物載體可用於製備抑制其他細菌或是治療其他疾病之藥物，或是作為抑制其他細菌、治療其他疾病之藥物或活性物質之載體，而不以本實施例為限。
在本實施例中，帶負電聚合物係指在中性及酸性環境下帶負電之聚合物，更具體而言，可指在pH值約為1至8的環境中帶負電之聚合物，較佳可指在pH值約為2至8的環境中帶負電之聚合物。帶負電聚合物包括但 不限於褐藻酸鹽(alginate)、肝素(heparin)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))與羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)。
在本實施例中，幾丁聚醣係由幾丁質(chitin)經高濃度熱鹼處理以進行去乙醯化(deacetylation)反應，使幾丁質中的乙醯基轉為胺基而得。但在其他實施例中，亦可使用其他本領域之習知技術取得幾丁聚醣，而不以本實施例為限。在本實施例中，所用幾丁聚醣的分子量係約15,000Da，且其去乙醯度為84%。但在其他實施例中，所用幾丁聚醣的分子量可為12,000Da-18,000Da或為其他數值範圍的分子量，且其去乙醯度可為60-90%或為其他數值範圍的去乙醯度，而不以本實施例為限。幾丁聚醣分子於酸性的環境下帶有正電荷與黏膜黏附(mucoadsive)等特性，使其可廣泛運用於醫藥領域中。並因幾丁聚醣分子具有高反應性的胺基與羥基等基團，使其能製成其他衍生物，並且可溶於弱酸性的水溶液中，故可依使用者的用途需要，將幾丁聚醣分子製成薄膜、球珠、纖維或是凝膠等型態。幾丁聚醣因不會產生過敏反應與排斥反應，故對生物組織具有生物相容性，同時，幾丁聚醣經由酵素作用降解所產生的產物為無毒的胺醣(amino sugars)，故可完全地被生物體吸收而不會造成副作用。
在本實施例中，磁性粒子係指具磁性之物質粒子，所謂「具磁性之物質(substance having magnetic)」，係指可透過外加磁場而將其磁化並可受到外加磁場引導的物質，例如含鐵物質，包括但不限於氧化鐵(磁鐵礦)粒子(magnetite particles)、含鈷之氧化鐵粒子(Co-dcped magnetite particles)、含錳之氧化鐵(Mn-doped magnetite particles)或含鎳之氧化鐵(Ni-doped magnetite particles)。
藥物載體樣本製備：
為進一步了解該藥物載體粒子本身之物理及化學性質，故參照上述之藥物載體製備方法製備藥物載體樣本1-5，具體製備過程如下所述。
首先，取得濃度為0.5mg/ml的幾丁聚醣溶液(溶於0.01M的醋酸；pH=4.0)、濃度為1.0mg/ml的聚丙烯酸溶液(溶於0.01N的氫氧化鈉；pH=7.4)及濃度為0.2mg/ml的氧化鐵溶液(溶於0.01M的醋酸；pH=4.0)。上述各成份溶液的溶劑、溶液濃度及溶液pH值僅為一較佳實施方式，在其他實施例中，該幾丁聚醣溶液的濃度範圍亦可設定在0.3-0.7mg/ml，該幾丁聚醣溶液的pH值範圍可約在pH 3-5之間；該聚丙烯酸溶液的濃度範圍亦可設定在0.8-1.2mg/ml，該聚丙烯酸溶液的pH值範圍可在pH 7-8.5之間；該氧化鐵溶液的濃度範圍亦可設定在0.1-0.4mg/ml，該氧化鐵溶液的pH值範圍可在pH 3-5之間。此外，本發明所屬技術領域中具有通常知識者亦可依據本領域之習知技術視製備需求來調整或改變上述各成份溶液的溶劑、溶液濃度及溶液pH值，例如，幾丁聚醣及氧化鐵可溶於鹽酸中(0.01M；pH=2.0)，聚丙烯酸可溶於氫氧化鉀中(0.01M；pH=8)，並以酸鹼滴定方式滴定至上述各成份溶液的濃度範圍，而不以本實施例為限。
接著，再依據下表1所列樣本1-5的藥物載體中各成份的重量比，分別準備藥物載體樣本1-5各自所需的幾丁聚醣溶液、聚丙烯酸溶液及氧化鐵溶液的量。樣本1係包含1250重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸及500重量份的氧化鐵。樣本2係包含830重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸及330重量份的氧化鐵。樣本3係包含630重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸及250重量份的氧化鐵。樣本4係包含500重量份的幾丁聚 醣、100重量份的聚丙烯酸及200重量份的氧化鐵。樣本5係包含420重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸及170重量份的氧化鐵。
最後，參照上述之藥物載體製備方法，分別先將各個樣本中的該幾丁聚醣溶液及氧化鐵溶液混合成幾丁聚醣-氧化鐵溶液，再將各個樣本中的幾丁聚醣-氧化鐵溶液與聚丙烯酸溶液混合反應來製得含有藥物載體的溶液，即可取得藥物載體樣本1-5。
Figure 107135760-A0305-02-0012-1
下表2所列為本實施例中藥物載體樣本1-5的平均粒徑、多分散指數(Polydiseperse Index,PDI)、及表面電位。
Figure 107135760-A0305-02-0012-2
如上列表2所示，本實施例中的藥物載體的粒徑約為120至200nm，更佳為140至150nm，該藥物載體的尺寸係有利於該藥物載體在生物體 內的吸收效率。該藥物載體在水溶液中的表面電位為45至49mV，更佳為45至48mV，此表面電位有助於本發明藥物結構在胃中的滯留時間。此外，由表2中的藥物載體的PDI數據可知，該藥物載體的粒徑分布範圍小，其具有良好的均一性(homogeneity)。
藥物結構製備方法：
藥物結構係以下列方法製備。
首先，提供90-110重量份的帶負電聚合物、400至1250重量份的幾丁聚醣、150至500重量份的磁性粒子及500至1500重量份的活性成份，該帶負電聚合物、該幾丁聚醣及該活性成份皆為溶液型態，該磁性粒子可選擇溶於溶液中或不溶於溶液中。形成為溶液型態的帶負電聚合物、幾丁聚醣、磁性粒子及活性成份有助於控制前述各項成份的pH值，進而使各成份處於合適的帶電狀態。
接著，將前述之帶負電聚合物溶液、幾丁聚醣溶液、磁性粒子及活性成份溶液以攪拌或其他混合方式混合均勻形成初始溶液，該初始溶液的溶液型態可使該藥物結構中各項成份保持合適之帶電狀態以維持該藥物結構的結構。
最後，將該初始溶液於25℃環境下攪拌反應10分鐘，使該初始溶液中的該帶負電聚合物、該幾丁聚醣、該磁性粒子及該活性成份透過各自的帶電特性而在彼此之間產生靜電吸引力，進而相互結合形成藥物結構，即可獲得含有該等藥物結構的溶液。
此外，在本實施例的藥物結構製備方法所使用的材料中，該帶負電聚合物、該幾丁聚醣及該磁性粒子皆為前述藥物載體製備方法所使用的材 料，亦即，本實施例中的藥物結構，係由前述之藥物載體成份與該活性成份所組成，該藥物載體係作為該活性成份的載體。
由於本實施例中的藥物載體以及藥物結構並非核殼結構，且磁性物質是均勻分散於藥物結構內部，因此本實施例中的藥物載體以及藥物結構的製備方法係採取溶液式製法而非油包水乳化法，即，將各成份溶液均勻混合，並透過本實施例的藥物載體以及藥物結構中各成份的帶電特性產生相互的靜電吸引力，進而製得本實施例中的藥物載體以及藥物結構。相較於習知的核殼式藥物載體以及藥物結構的製備方法，本實施例中的藥物載體以及藥物結構的製備方法無須加入界面活性劑及油來形成乳化劑，因此本實施例中的藥物載體以及藥物結構的製備方法的製備過程比習知的核殼式藥物載體以及藥物結構的製備方法更加簡易，同時，由本實施例的藥物結構製備方法所製得的藥物結構相較於習知的藥物結構具有更好的活性成份包覆率。
在本實施例的藥物結構製備方法中，該帶負電聚合物、該幾丁聚醣及該磁性粒子的重量份較佳範圍可參照前述之藥物載體製備方法中所述各成份之重量份較佳範圍，該活性成份的重量份較佳為750至1000重量份。
在本實施例中，藥物結構的製備材料係依序混合，先將該帶負電聚合物溶液與該活性成份溶液混合形成第一預混合溶液，再將該幾丁聚醣溶液及該磁性粒子混合成第二預混合溶液，最後將該第一預混合溶液與該第二預混合溶液混合形成該初始溶液。但在其他實施例中，也可將該幾丁聚醣溶液、該磁性粒子、該帶負電聚合物溶液及該活性成份溶液同時混合，或是以其他順序混合，不以本實施例為限。此外，在本實施例中，該磁性粒子係形成為氧化 鐵溶液型態，但在其他實施例中，該磁性粒子亦可形成為其他溶液型態或不溶於溶液中。
在本實施例的藥物結構製備方法中，該幾丁聚醣溶液、該氧化鐵溶液及該帶負電聚合物溶液的pH值可參照前述之藥物載體製備方法中所述各成份的pH值，該活性成份溶液的pH值範圍可為pH 6.5至8.5，該活性成份溶液的pH值範圍較佳可為pH 7.4至8.0。但在其他實施例中，該幾丁聚醣溶液、該氧化鐵溶液、該帶負電聚合物溶液及該活性成份溶液的pH值可視使用需求調整，而不以本實施例為限。
該活性成份的定義為所有欲達到治療、預防、檢測等目的之化合物。唯在本實施例中，該活性成份更可進一步定義為具有抑制幽門桿菌之活性的物質(substance having activity of inhibiting H.pylori)，其包括：阿莫西林、克拉黴素、奧美拉唑、左氧氟沙星、甲硝唑或四環素。
在本實施例中，所謂「抑制幽門桿菌之活性」，在巨觀下係指具有「控制一幽門桿菌群體的大小、縮小一幽門桿菌群體、及/或使幽門桿菌群體消失」之活性；在微觀下係指具有「降低一幽門桿菌個體的生理活性、降低一幽門桿菌個體的感染力、及/或消滅一幽門桿菌個體」之活性。
藥物結構樣本製備：
在本實施例中，係參照上述之藥物結構製備方法製備藥物結構樣本A-E，具體製備過程如下所述。
首先，取得濃度為0.5mg/ml的幾丁聚醣溶液(溶於0.01M的醋酸；pH=4.0)、濃度為1.0mg/ml的聚丙烯酸溶液(溶於0.01N的氫氧化鈉；pH=7.4)、濃度為0.2mg/ml的氧化鐵溶液(溶於0.01M的醋酸；pH=4.0)及作為 活性成份且濃度為1.5mg/ml的阿莫西林溶液(溶於0.01N的氫氧化鈉；pH=7.4)。在其他實施例中，該幾丁聚醣溶液、該聚丙烯酸溶液及該氧化鐵溶液的濃度範圍及pH值範圍可參考上述藥物載體樣本製備過程中對應成份溶液的條件，該阿莫西林溶液的濃度範圍可設定在1-2mg/ml，該阿莫西林溶液的pH值範圍可約在pH 6.5至8.5之間。上述各成份溶液的溶劑、溶液濃度及溶液pH值僅為一較佳實施方式，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者亦可參照前述之藥物載體樣本製備過程而視製備需求來調整或改變上述各成份溶液的溶劑、溶液濃度及溶液pH值，而不以本實施例為限。
接著，再依據下表3所列樣本A-E的藥物結構中各成份的重量比，分別準備藥物結構樣本A-E各自所需的幾丁聚醣溶液、聚丙烯酸溶液、氧化鐵溶液及阿莫西林溶液的量。樣本A係包含1250重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸、500重量份的氧化鐵及1500重量份的阿莫西林。樣本B係包含830重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸、330重量份的氧化鐵及1000重量份的阿莫西林。樣本C係包含630重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸、250重量份的氧化鐵及750重量份的阿莫西林。樣本D係包含500重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸、200重量份的氧化鐵及600重量份的阿莫西林。樣本E係包含420重量份的幾丁聚醣、100重量份的聚丙烯酸、170重量份的氧化鐵及500重量份的阿莫西林。
最後，參照上述之藥物結構製備方法，分別先將各個樣本中的聚丙烯酸溶液與阿莫西林溶液混合形成第一預混合溶液，再將各個樣本中的幾丁聚醣溶液及氧化鐵溶液混合形成第二預混合溶液，最後將各個樣本中的第一 預混合溶液與第二預混合溶液混合形成該初始溶液，將該初始溶液攪拌反應10分鐘可製得含有藥物結構的溶液，即可取得藥物結構樣本A-E。
Figure 107135760-A0305-02-0017-3
下表4所列為本實施例中藥物結構樣本A-E的平均粒徑、PDI、及表面電位。
Figure 107135760-A0305-02-0017-4
如上列表4所示，本實施例中的藥物結構的粒徑約為137至210nm，更佳為150至170nm，該藥物結構的尺寸係有利於該藥物結構在生物體內的吸收效率。本實施例中的藥物結構的活性成份包覆率約為72.6至79.2%，較佳為75至78%。該藥物結構所包覆之活性成份為藥物結構總重量之30至45%(w/w)，更佳為35至40%(w/w)，再更佳為37至38%(w/w)。該藥物結構在水溶液中的表面電位為44至48mV，更佳為45至47mV，此表面電位有助於 本發明藥物結構在胃中的滯留時間。此外，由表4中的藥物結構的PDI數據可知，該藥物結構的粒徑分布範圍小，其具有良好的均一性(homogeneity)。
藥物載體樣本及藥物結構樣本之表面型態分析：
圖1係示出藥物載體樣本2、3及藥物結構樣本B、C在穿透式電子顯微鏡(transmission electron microscope,TEM)觀察下之表面型態。不論是藥物載體樣本2、3及藥物結構樣本B、C的粒子聚集型態都相當類似，由此可推知本實施例中之藥物載體與藥物結構係具有相近的物理性質。此外，由圖1可進一步確知，本實施例中之藥物載體樣本及藥物結構樣本皆屬奈米等級粒子。由於習知奈米等級的藥物載體粒子及藥物結構粒子在生物體內皆具有良好的吸收效率與良好的黏膜穿透力，因此，可以預期本實施例中之藥物載體樣本及藥物結構樣本在生物體內亦具有良好的吸收效率與黏膜穿透力。
藥物結構之磁場引導試驗：
首先，以前述藥物結構樣本製備方法製備含有藥物結構樣本B及C的溶液，再將含有藥物結構樣本B及C的溶液分別倒入一玻璃瓶中，接著將一磁鐵分別貼靠於前述內裝有樣本B及C溶液的玻璃瓶之側壁，並觀察玻璃瓶內樣本B及C受磁鐵吸引而造成的樣本B及C在玻璃瓶內分布位置的變化。上述試驗係模擬當藥物結構樣本B及C位於生物體胃部時受外加磁場引導的情形。
圖2係示出該藥物結構受磁場引導的移動情形，在外加磁鐵的導引下，由於藥物結構樣本B及C的內部含有磁性粒子，因此，藥物結構樣本B及C皆會受外加磁鐵的磁力吸引而往靠近磁鐵的瓶壁方向移動，並且由圖2中可見，藥物結構樣本C具有較佳的受磁場引導效果。經由上述試驗可以推知，本實施例中的藥物結構能夠受外加磁場的導引而延長該藥物結構停留於生 物體胃部特定位置的時間，因而有助於該藥物結構中藥物的釋放以及延長該藥物結構於生物體內的停留時間。同時，該藥物結構並可受外加磁場的導引而在更靠近病原菌聚集的位置。例如，使患者服用該藥物結構，待該藥物結構進入到人體的胃部中時，可以一外加電磁場，引導患者體內的藥物結構停留於患者的胃壁細胞層一段時間，或是引導患者體內的藥物結構靠近病原菌所聚集的胃壁或胃黏膜位置。
透過本實施例中能夠提高藥物發揮效果的藥物結構，可以使藥物結構的治療效果能更進一步提升，減少患者單次服用的藥物數量，並解決患者因服用過量藥物而產生副作用的問題。
於不同pH值環境下藥物結構粒子特性之試驗：
首先，以前述藥物結構樣本製備方法製備含有藥物結構樣本B及C的溶液，再將含有藥物結構樣本B及C的溶液分別分裝到5個容器中，接著，將前述5組含有藥物結構樣本B的分裝溶液的pH值分別調整至pH 2.5、4.0、5.0、6.0及7.4，同時也將前述5組含有藥物結構樣本C的分裝溶液的pH值分別調整至pH 2.5、4.0、5.0、6.0及7.4，藉此以分別代表藥物結構在胃部中具有不同pH值的位置，分別為胃酸環境(pH 2.5)、不同胃壁黏膜層深度的環境(pH 4.0-6.0)及胃壁細胞層環境(pH7.4)。最後，從前述5組含有藥物結構樣本B的分裝溶液以及前述5組含有藥物結構樣本C的分裝溶液中分別取出實驗樣本，以奈米粒徑及電位分析儀(Zetasizer NANO-ZS90)與穿透式電子顯微鏡觀察樣本B及C於不同pH值環境下的平均粒子聚集體尺寸、表面電位與分布型態。
首先參照圖3及圖4，圖3示出樣本B在不同pH值環境下的平均粒子聚集體尺寸及表面電位變化趨勢，圖4示出樣本C在不同pH值環境下的平均粒子聚集體尺寸及表面電位變化趨勢。
由圖3及圖4可見，在pH 2.5的環境下(即相當於人體內的胃酸液環境)，樣本B及C並不會受到胃酸的侵蝕而被破壞，樣本B及C的表面仍帶有約為60mV之正電荷。
另一方面，由於樣本B及C中所含之幾丁聚醣及聚丙烯酸本身即具有沾黏於黏膜組織的特性，因此，當藥物結構位於人體胃部時，會傾向黏附於胃壁黏膜層，胃壁黏膜層的酸鹼值依其深度約為4.0、5.0與6.0。由圖3及圖4可見，當樣本B及C處於pH 4.0至6.0的環境時，樣本B及C的表面仍帶有約為30-50mV之正電荷。並且，在pH 7.4的環境下(即相當於人體內的胃壁細胞層環境)，因為環境中pH值趨向中性，幾丁聚醣轉為不帶電狀態，樣本B及C的表面電位趨近於0mV。
同時參照圖5及圖6，圖5為樣本B在不同pH值環境下的分布型態，圖6為樣本C在不同pH值環境下的分布型態。如前所述，由於當環境中pH值趨向中性時幾丁聚醣會轉為不帶電狀態，因此，樣本B及C在pH 2.5環境中係呈現鬆散分散狀態，而在趨近中性的環境中係呈現聚集狀態。同時參照圖3及圖4，隨著樣本B及C所處環境pH值由pH 2.5上升到pH 7.4，樣本B及C的平均粒子聚集體尺寸也由奈米結構尺寸升大到約25微米的結構粒子尺寸。
由以上試驗結果可知，當該藥物結構沾黏於黏膜組織並靠近胃壁細胞層的中性環境時，因為幾丁聚醣與聚丙烯酸之帶電特性的改變，將使得 該藥物結構逐漸瓦解，進而促使該藥物結構中的活性成份釋出。上述的藥物結構特性使得藥物結構中的活性成份(即抑制或消滅幽門桿菌的藥物)可以在更靠近病原菌聚集的位置釋出，有助於提高活性成份的療效。
藥物結構的藥物釋放率測試：
為了更進一步理解本實施例中的藥物結構的釋放特性，先以前述藥物結構樣本製備方法製備含有藥物結構樣本B及C的溶液，接著將藥物結構樣本B及C的溶液離心濃縮並將樣本B及C的濃縮液裝入透析膜中，再將含有樣本B及C的濃縮液之透析膜分別放入pH 2.5的模擬溶液中，使濃縮液的pH值逐漸接近pH 2.5，前述含有樣本B及C的濃縮液之透析膜在pH 2.5的環境中經過2小時之後，再將前述含有樣本B及C的濃縮液之透析膜分別放入pH 6.5的模擬溶液中，使濃縮液的pH值逐漸接近pH 6.5，前述含有樣本B及C的濃縮液之透析膜在pH 6.5的環境中經過2小時之後，然後將前述含有樣本B及C的濃縮液之透析膜分別放入pH 7.4的模擬溶液中，使濃縮液的pH值逐漸接近pH 7.4，前述含有樣本B及C的濃縮液之透析膜在pH 7.4的環境中經過44小時。同時，前述含有樣本B及C濃縮液之透析膜在前述不同pH值的模擬溶液中以低倍轉速(在本實施例中，轉速係設定為100rpm，但低倍轉速速率的設定不以本實施例為限)轉動，藉由上述操作過程以模擬樣本B及C在胃部與胃黏膜部位中進行藥物釋放。同時，在不同時間點以高效液相色譜法由前述含有樣本B及C的透析膜所在之不同pH值的模擬溶液中採集阿莫西林樣本，並於波長229nm條件下偵測阿莫西林的濃度，以測量在不同pH值環境中，樣本B及C所釋出之活性成份的濃度，並換算為釋放率。
試驗結果如圖7所示，藥物結構樣本B及C所釋出之活性成份在越接近中性(鹼性)的環境中釋放率越高。此實驗結果與前述圖3及4中觀察到之因為幾丁聚醣之帶電特性的改變使得該藥物結構鬆散的情況相符，由此可知，本實施例之藥物結構在胃壁細胞層具有優異釋放率。此外，從圖7中可以觀察到，隨著試驗時間的延長，樣本C具有較佳的釋放率(超過90%)。因藥物結構中帶負電聚合物愈多愈會與活性成份競爭幾丁聚醣上之正電荷，使得藥物結構中利用靜電力來吸引結合的活性成份更易於被釋放出來。
藥物結構的穿透黏液層能力測試：
首先，製備由上層為含有20mg/ml黏液素的溶液(pH 4.5)與下層為含有50mg/ml黏液素的溶液(pH 7.4)的模擬黏液層(模擬黏液層結構如圖8所示),用以模擬不同深度之胃黏膜黏液層環境，前述模擬黏液層置於四個微量離心管中，並將改質為含有螢光物質且經濃縮之樣本C濃縮液與0.01N鹽酸溶液(pH 2.5)混和後，分別緩慢加入前述四個微量離心管中的模擬黏液層，上述四個加入含有樣本C之混和液的模擬黏液層，作為本測試的四個測試樣本。接著，上述四個測試樣本分別施以不同的測試條件，分別是：(1)加入含有樣本C之混和液後無外加磁場靜置5分鐘；(2)加入含有樣本C之混和液後外加磁場靜置5分鐘；(3)加入含有樣本C之混和液後無外加磁場靜置10分鐘；及(2)加入含有樣本C之混和液後外加磁場靜置10分鐘。本測試的四個測試樣本完成上述測試條件之後，接著將該等測試樣本進行冷凍，並將冷凍的測試樣本切片，透過螢光顯微鏡觀察樣本C在模擬黏液層中的分布情形。透過上述測試，可以進一步評估有無外加磁場對藥物結構樣本C穿透黏膜之能力的影響。上述外加磁場的方式是透過在該微量離心管底部放置磁鐵來進行(如圖8所示)。
試驗結果如圖9所示，當靜置的時間愈久，藥物結構樣本C分佈於黏液層中的深度位置愈靠近底部。而當外加磁場時，藥物結構樣本C分佈於黏液層中的深度位置皆比無外加磁場時更靠近底部，且外加磁場時間愈久，藥物結構樣本C分佈於黏液層中的深度位置愈靠近底部。經由上述試驗可以推知，本實施例中的藥物結構能夠受外加磁場的導引而快速穿透胃黏膜層，因而有助於該藥物結構中的藥物或活性物質快速穿越黏膜層而在靠近病原菌聚集的位置進行藥物釋放與殺菌。
藥物結構對幽門桿菌抑制試驗：
首先取得7種不同品系之幽門桿菌的菌液，前述7種幽門桿菌的菌液的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)分別為0.016□g/ml(NO.126-6)、0.0625□g/ml(NO.127-4)、0.0625□g/ml(NO.127-9)、0.125□g/ml(NO.127-10)、0.25□g/ml(NO.125-56)、0.25□g/ml(NO.125-57)、0.5□g/ml(NO.125-54))，再將各個品系的幽門桿菌菌液分裝於四個15ml離心管中，各離心管內分別有5ml的幽門桿菌菌液，前述四個離心管分別為實驗組1、實驗組2、實驗組3及對照組。接著，在各個品系幽門桿菌的實驗組1中加入其最低抑菌濃度之阿莫西林，實驗組2中加入其最低抑菌濃度之樣本3(即藥物載體)，實驗組3中加入含有最低抑菌濃度阿莫西林的樣本C(即藥物結構)，對照組中不額外加入任何東西。最後，將各個品系幽門桿菌的實驗組1-3及對照組放入培養箱中在37℃厭氧環境下培養48小時，待培養48小時後，從各個品系幽門桿菌的實驗組1-3及對照組中分別取出菌液，以分光光度計在波長為450nm的條件下測量前述實驗組的菌液及對照組的菌液之OD值，並進一步換 算為細菌抑制率，以分析阿莫西林、不具有活性成份的實驗樣本2以及具有活性成份的樣本C分別對於幽門桿菌的抑制效果。
試驗結果如圖10所示。由於不同品系之幽門桿菌對於阿莫西林有不同的敏感度，因此在不同品系幽門桿菌的實驗組1中可觀察到阿莫西林對於幽門桿菌的不同抑制效果。樣本C中所含的活性成份為阿莫西林，由圖10中可見，對於各品系幽門桿菌而言，添加樣本C與僅添加阿莫西林具有相當的抑制效果。另一方面，從由圖10中也可以看到，即便是不含任何活性成份的樣本3，對於部分品系的幽門桿菌亦具有些微的抑制效果。
由上述試驗結果可知，本實施例中的藥物結構雖僅包括單一活性成份，但仍能有效抑制幽門桿菌。在本實施例中，該藥物結構僅包含前述所列可抑制幽門桿菌的活性成份中的其中一種活性成份，亦即，該藥物結構僅包含單一成份，而不包含其他活性成份或是輔助抑制幽門桿菌之輔助活性成份。但在其他實施例中，該藥物結構可包括兩種以上活性成份，或是包括輔助活性成份，而不以本實施例為限。
在本實施例中，該輔助活性成份係指輔助抑制幽門桿菌之活性的物質，所謂具有「輔助抑制幽門桿菌之活性的物質(substance having auxiliary activity of inhibiting H.pylori)」，係指一物質，其並非直接具有前述「抑制幽門桿菌」的活性，而係有助於前述活性成份發揮其效果。例如，在現行治療胃潰瘍的投藥中，除了使用抗生素之外，尚須合併使用氫質子幫浦抑制劑。該氫質子幫浦抑制劑並非直接具有抑制幽門桿菌的活性，而係輔助性地提升抗生素的效果。換言之，前述氫質子幫浦抑制劑即為一種「輔助抑制幽門桿菌之活性」 的物質。除了前述氫質子幫浦抑制劑，其他輔助活性成份例如包括鉍劑等輔助活性成份。
然而，需注意的是，本實施例中的輔助活性成份並不包括藥理學中設計以協助藥物之施予、改善藥物之味道、或延長藥物保存期限的物質。舉例來說，本實施例中的輔助活性成份不包括：醫藥用載體、風味劑、或防腐劑等常用於藥物結構中的添加劑。
在本實施例中，同時提供一種在生物體外抑制幽門桿菌的方法，其包含下列步驟：提供如前所述的藥物結構及投予有效劑量的該藥物結構至一幽門桿菌群體。在本實施例中，抑制幽門桿菌的方法更可包括提供一外加磁場並將其施予該藥物結構，以使該藥物結構可以更具針對性地抑制甚至消滅幽門桿菌。但在其他實施例中，亦可選擇不施加該外加磁場，而不以本實施例為限。此外，在本實施例的抑制幽門桿菌的方法中，可選擇僅投予本實施例的藥物結構，而不搭配投予其他抑制幽門桿菌的活性成份或是輔助活性成份，也不搭配其他抑制幽門桿菌的手段。
在本實施例中，使用本實施例之藥物結構抑制幽門桿菌時，該藥物結構的有效量可為1至10mg/kg/day，更佳為3至7mg/kg/day，最佳為5mg/kg/day。
此外，本實施例的藥物結構更可用於其他用途，包括用於減少藥物服用次數與數量、舒緩因藥物引發的副作用、提高待治療個體順從性等。
上述之藥物載體及藥物結構中包含有磁性粒子，能夠受外加磁場的導引而延長該藥物結構停留於生物體胃部特定位置的時間，因而有助於該藥物結構中藥物的釋放以及延長該藥物結構於生物體內的停留時間。同時，該 藥物載體及該藥物結構並可受外加磁場的導引快速穿越胃黏膜層而在靠近病原菌聚集的位置進行藥物釋放與殺菌。透過上述之藥物載體及藥物結構，可以使藥物結構的治療效果能更進一步提升，減少患者單次服用的藥物數量，並解決患者因服用過量藥物而產生副作用的問題。
本發明在上文中已以較佳實施例揭露，然熟習本項技術者應理解的是，該實施例僅用於描繪本發明，而不應解讀為限制本發明之範圍。應注意的是，舉凡與該實施例等效之變化與置換，均應設為涵蓋於本發明之範疇內。因此，本發明之保護範圍當以申請專利範圍所界定者為準。

Claims (20)

  1. 一種藥物載體，其包含：90-110重量份的帶負電聚合物；400至1250重量份的幾丁聚醣；及150至500重量份的磁性粒子。
  2. 如請求項1所述之藥物載體，其中該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350。
  3. 如請求項1所述之藥物載體，其中該藥物載體的粒徑為120至200nm。
  4. 如請求項1所述之藥物載體，其中該藥物載體在水溶液中的表面電位為45至49mV。
  5. 如請求項1所述之藥物載體，其中該帶負電聚合物係選自於由藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸與羧甲基纖維素所組成之群組。
  6. 一種藥物載體用於製備治療幽門桿菌之藥物的用途，係包含如請求項1至5中任一項所述的藥物載體。
  7. 一種藥物載體的製備方法，其包含下列步驟：(a)提供90-110重量份的帶負電聚合物溶液、400至1250重量份的幾丁聚醣溶液及150至500重量份的磁性粒子；(b)將該帶負電聚合物溶液、該幾丁聚醣溶液及該磁性粒子混合成初始溶液；及 (c)攪拌該初始溶液至少十分鐘以上以形成藥物載體粒子。
  8. 如請求項7所述之製備方法，其中該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350。
  9. 一種藥物結構，包含：90-110重量份的帶負電聚合物；400至1250重量份的幾丁聚醣；150至500重量份的磁性粒子；及500至1500重量份的活性成份，其具有抑制幽門桿菌的活性。
  10. 如請求項9所述之藥物結構，其中該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350，該活性成份的重量份為750至1000。
  11. 如請求項9所述之藥物結構，其中該藥物結構的粒徑為137至210nm。
  12. 如請求項9所述之藥物結構，其中該藥物結構的活性成份包覆率為72.6至79.2%。
  13. 如請求項9所述之藥物結構，其中該藥物結構所包覆之活性成份為藥物結構總重量之30至45%(w/w)。
  14. 如請求項9所述之藥物結構，其中該藥物結構在水溶液中的表面電位為44至48mV。
  15. 如請求項9所述之藥物結構，其中該帶負電聚合物係選自於由藻酸鹽、肝素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸與羧甲基纖維素所組成之群組。
  16. 如請求項9所述之藥物結構，其中該活性成份選自於由阿莫西林、克拉黴素、奧美拉唑、左氧氟沙星、甲硝唑或四環素所組成之群組。
  17. 一種藥物結構的製備方法，其包含下列步驟：(a)提供90-110重量份的帶負電聚合物溶液、400至1250重量份的幾丁聚醣溶液、150至500重量份的磁性粒子及500至1500重量份的活性成份溶液；(b)將該帶負電聚合物溶液、該幾丁聚醣溶液、該磁性粒子及該活性成份溶液混合成初始溶液；及(c)攪拌該初始溶液至少十分鐘以上以形成藥物載體粒子。
  18. 如請求項17所述之製備方法，其中該帶負電聚合物的重量份為100，該幾丁聚醣的重量份為600至850，該磁性粒子的重量份為250至350，該活性成份的重量份為750至1000。
  19. 一種在生物體外抑制幽門桿菌的方法，其包含下列步驟：(a)提供如請求項9至16中任一項所述的藥物結構；及(b)投予有效劑量的該藥物結構至一幽門桿菌群體。
  20. 如請求項19所述之方法，更包含步驟(c)提供一外加磁場並將其施予該藥物結構。
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