JP5715139B2 - 消化管に存在する望ましくない分子を特異的に吸着し得る医学製剤 - Google Patents
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Description
を含むがこれらに限定されない。
でコーティングすることができる。
キトサン(低分子量)、酢酸亜鉛二水和物及びシプロフロキサシンは、Fluka (スイス) から購入した。グルタルアルデヒド、硫酸銅(II)及び酢酸ナトリウムは、Prolabo (パリ-フランス) から購入した。鉄(II)クロリドは、Acros Organic (ヘール、ベルギー) から購入した。ヒドロキシエチルピペラジン-エタンスルホン酸 (HEPES)、1-(2-ピリジルアゾ)-2-ナフトール (PAN)、錯滴定用アンモニア緩衝液(pH 10)、塩酸ヒドロキシルアミン、1,10-フェナントロリン及び硝酸鉄(III)をSigma-Aldrich (フランス) から購入した。HPLC-グレード溶媒はCarlo Erba (イタリア) から購入した。
実施例1で調製されたキトサン-金属イオン(銅、鉄(II)、鉄(III)及び亜鉛)複合体を、粒子を形成するためにスプレー乾燥に供した。複合体の200 mlの溶液を、B191スプレードライヤー装置(Buchi、フランス) によってスプレー-乾燥する。ノズルは、内径0.7 mmであり、流速600 l/時の圧縮空気で作動する。装置の入力温度を150℃に固定する。出力温度は、75〜100℃である。スプレー乾燥する溶液を運ぶポンプの流速は、5 ml/分に固定する。装置のサイクロン内で粒子を粉体の形態で回収する。
粒子(1 mg/ml)を、5200 pg/mlのペクチン分解酵素 (Pectinex、Sigma-Aldrich)、400μg/mlの濃度のシプロフロキサシンを含む、HEPES緩衝液(10 mM)及びNaCl (145 mM) から成る模擬結腸媒体中で37℃でインキュベートし、pHをNaOH (1N)で5.5に調整した。キトサン (コントロール)、キトサン-Cu、キトサン-Fe(II)、キトサン-Fe(III)及びキトサン-Znの架橋結合粒子による、シプロフロキサシンの吸収動態を、5時間評価した(図4)。
本発明の粒子によってフルオロキノロンの特異的な吸収が行われる。キトサン-Fe(III) 粒子 (1 mg/ml)を、実施例3に記載のものと同一であるが、実施例3のシプロフロキサシンと同一濃度、すなわち、400μg/mlでヒドロコルチゾンを含む模擬結腸媒体中で37℃でインキュベートする。
天然の多糖であるペクチン(柑橘果実、柑橘類から抽出)を、アミド化(19〜23%)及び弱メチル化(22〜28%)形態で使用する。それは取引名 Unipectiine OG175Cで、Cargill (ベルギー) から購入する。
例えば酢酸亜鉛等の亜鉛塩(0.5〜12% (w/v))、又は、例えばカルシウムクロリド等のカルシウム塩(0.5〜12% (w/v))の溶液中に、濃度1〜10% (w/v)のペクチン水溶液を液滴で内径0.8 mmのノズルを通して導入し、ペクチン酸亜鉛又はペクチン酸カルシウムのビーズを形成することによって、粒子を含まないビーズを調製する。対イオン槽における30分の滞留時間の後に、得られたビーズを回収する。続いて、このように得られたビーズを、ろ過によって回収し、超純水(伝導率18.2 MegaOhms.cm、Synergy purification system from Millipore、フランス) で1分間で3回リンスし、ネットワークに関与しない二価イオンを除去し、インキュベーター内で37℃で12時間乾燥する。
キトサン粒子又はキトサン-金属粒子を含むビーズの調製は、若干異なる(図7)。粒子を水中に濃度4% (w/v)で懸濁させる。続いて、4% (w/v)のペクチン溶液を同体積の懸濁液に添加し、全混合物をボルテックススターラー(例えばVWR社から販売)又はブレード、例えばらせん形のスターラーによって混合する。粒子を含むビーズを続いて、内径0.8 mmのノズルを介して、ペクチン/粒子の混合物の液滴を、例えば酢酸亜鉛等の亜鉛塩(0.5〜12% (w/v))又は例えばカルシウムクロリド等のカルシウム塩(0.5%〜12% (w/v))の溶液中に導入することによって形成し、ペクチン酸亜鉛ビーズ又はペクチン酸カルシウムビーズを形成する(図7)。対イオン槽中での滞留時間30分後に、得られたビーズを回収する。このように得られたビーズを、続いてろ過により回収し、超純水(伝導率18.2 megaohms.cm、Synergy purification system from Millipore、フランス)で1分間で3回リンスし、ネットワークに関与しない二価イオンを除去し、37℃で12時間インキュベーター内で乾燥する。ペクチンのカルボン酸基とキトサンのアミン基との間の静電気的相互作用は、ペクチン/粒子混合物のゲル化に繋がる。ゲル化時間は、2つの成分の初期濃度次第である。
ゲル化問題のために、3% (w/v) の混合物の最終ペクチン濃度に対して、最大1.5% (w/v)のキトサン-Fe(III) を含む球状ビーズを製剤することが可能である。2.5% (w/v) の混合物の最終ペクチン濃度に対して、最大2.5% (w/v)のキトサン-Fe(III) を含む球状ビーズを製剤することが可能である。2% (w/v) の混合物の最終ペクチン濃度に対して、最大2% (w/v)のキトサン-Fe(III) を含む球状ビーズを製剤することが可能である。1.5% (w/v) の混合物の最終ペクチン濃度に対して、最大2.5% (w/v)のキトサン-Fe(III) を含む球状ビーズを製剤することが可能である。これらの粒子濃度を超えると、懸濁液は粘稠性が高くなり過ぎミミズ状ミセルが得られる。
1.5% (w/v) の混合物の最終ペクチン濃度に対して、最大0.5% キトサン-Znを含む球状ビーズを製剤することが可能である。これらの粒子濃度を超えると、懸濁液は粘性が高くなり過ぎミミズ状ミセルが得られる。キトサン-Znと共に、Znイオンはペクチンのゲル化に関与する。
キトサン-金属粒子を被包しているペクチン酸亜鉛のビーズを、400μg/mlのシプロフロキサシンを含む模擬腸媒体(SIM)中で5時間インキュベートした。模擬腸媒体は、1%のパンクレアチン (w/v) を含むHEPES緩衝液(30 mM) の水溶液であり、pHを0.2 M NaOHで6.8に調整した。ビーズは膨潤するが、このインキュベーション5時間の終了時に未変化のままである。それにもかかわらず、SIM中のシプロフロキサシンの一部が吸着されたことが観察された: 5時間に約100〜120μg(図9)。
模擬腸媒体(SIM)における吸収を制限するために、5% (w/w)のEudragit(登録商標)RSで乾燥ビーズをコーティングした。これに関して、5 gのEudragit(登録商標)RS及び1 gのPEG 300(Sigma-Aldrich)を300 mlのアセトン/エタノール混合物(2/1、v/v) 中に溶解する。続いて、温風ガン(Steinel、Radiospares、フランス)で、37℃まで加熱されたミニタービン中で20 rpmで回転している乾燥ビーズ上で手動のスプレードライヤーによって溶液をスプレー乾燥する。5〜10%の増量を測定により確認した。コーティングの均一性を、走査電子顕微鏡によって確認する(図8)。
Claims (18)
- 消化管に存在するシプロフロキサシンを吸着し得る粒子を含む医学製剤(forme galenique)であって、
前記粒子が、(i)キトサンと、(ii)Zn(II)及びFe(III)から選択される少なくとも1つの金属イオンとを含み、当該キトサンと少なくとも1つの金属イオンとが結合して複合体を形成している、医学製剤。 - キトサンが、少なくとも50%の脱アセチル化度を有する、請求項1に記載の医学製剤。
- キトサンの1 gに対して、結合された金属イオンの量が1〜300 mgである、請求項1又は2に記載の医学製剤。
- キトサンの1 gに対して、結合された金属イオンの量が20〜200 mgである、請求項3に記載の医学製剤。
- 粒子が0.01 μm〜1 mmの直径を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医学製剤。
- 前記粒子が、シプロフロキサシンを不活性化することが可能である少なくとも1つの薬剤をさらに含む、請求項5に記載の医学製剤。
- 前記シプロフロキサシンを不活性化することが可能である薬剤が酵素である、請求項6に記載の医学製剤。
- 粒子が0〜100%の範囲の架橋度を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医学製剤。
- 粒子がペクチンビーズ中に被包される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医学製剤。
- ペクチンビーズがペクチン酸亜鉛ビーズ又はペクチン酸カルシウムビーズである、請求項9に記載の医学製剤。
- ペクチンの濃度が、医学製剤の総重量に対して5〜95重量%であり、キトサン−金属イオン結合の濃度が、医学製剤の総重量に対して5〜95重量%である、請求項9又は10に記載の医学製剤。
- ペクチンビーズが球状形状であり、0.2〜3 mmの範囲の直径を有する、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医学製剤。
- 任意にはペクチンビーズ中に被包される粒子が、
-ポリエチレンイミン、ポリリジン、ポリアルギニン、DEAE-デキストラン及びキトサンを含む群から選択されるカチオン性ポリマー;
-ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む群から選択されるセルロースポリマー;
-Eudragits(登録商標)、特にEudragit(登録商標)NE、RL及びRS、Eudragit(登録商標)L30D-55及びL100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S及びEudragit(登録商標)FS30Dを含む群から選択される、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び/又はメタクリル酸エチルのポリマー;
-ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸-クロトン酸ビニル、及び エチレン-酢酸ビニルを含む群から選択されるビニルポリマー、
でコーティングされる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医学製剤。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医学製剤の調製方法であって、
(a)キトサンを、Zn(II)若しくはFe(III)の金属塩又は金属塩の混合物の水溶液中に、pH条件<7の下で、好適にはpH 1〜6.8で、さらに好適にはpH 1.2 〜6で溶解し、これにより当該塩又は塩の混合物の金属イオンがキトサンと結合し、複合体が形成される工程;
(b)(a)で得られた溶液を、スプレー乾燥に供し、複合体の粒子を得る工程;
(c)任意には、架橋形成剤の存在下で有機溶媒中で、工程(b)で得られた粒子の架橋を形成する工程、
を含む、方法。 - 医薬としての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医学製剤。
- 抗生物質での治療後の、腸及び/又は結腸細菌叢の不均衡に関連した望ましくない作用を治療するための医薬としての使用のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医学製剤。
- 抗生物質での治療後の、腸及び/又は結腸細菌叢の不均衡に関連した望ましくない作用の予防又は治療用医薬を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医学製剤の使用。
- 医薬が抗生物質の投与前、投与中又は投与後に投与される、請求項17に記載の使用。
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