CN112891546A - 单独的或与降解分子组合的吸附剂的位置特异性肠内递送 - Google Patents

单独的或与降解分子组合的吸附剂的位置特异性肠内递送 Download PDF

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Paris Thackeray, University of
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Universite Paris Diderot Paris 7
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Abstract

本发明涉及单独的或与降解分子组合的吸附剂的位置特异性肠内递送。本发明的位置特异性递送系统在肠的期望位置释放所述吸附剂，所述肠的期望位置是回肠和结肠，其中所述吸附剂是活性炭，所述递送系统经选自下述的包衣材料或包衣材料的组合涂覆：甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物；选自聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、乙烯基乙酸酯酞酸酯、乙酸乙烯基酯巴豆酸共聚物和乙烯‑醋酸乙烯酯共聚物的乙烯基聚合物和共聚物；偶氮聚合物或直链淀粉；和虫胶，其中在递送系统的百分之百重量比中，吸附剂的比例为10％‑99％。所述递送系统在口服或非肠道给药之后吸附任何残余药物或其代谢物、或者细菌毒素，并且将其从肠中除去。

Description

单独的或与降解分子组合的吸附剂的位置特异性肠内递送
本申请为国际申请PCT/EP2007/054831于2008年12月23日进入中国国家阶段、申请号为200780023568.3、发明名称为“单独的或与降解分子组合的吸附剂的位置特异性肠内递送”的分案申请。
本申请要求2006年5月17日提交的U.S申请序列号60/801,121的优先权，其内容以引入的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及位置特异性肠内递送领域。
背景技术
在将抗生素口服给药时，它们通常在肠道的上部例如十二指肠或空肠被宿主吸收。如果给药的剂量没有被完全吸收，则其沿着肠道继续移动到回肠和结肠。被吸收的剂量部分进入血流，并且取决于抗生素的特定药代动力学，经肝脏通过胆汁排泄并且以活性或无活性形式(这取决于在肝脏中所发生的代谢)回到肠道。
活性代谢物与如上所述未被吸收的抗生素剂量部分大体上同时到达回肠和结肠。然而，在抗生素通过非肠道给药时，所给药的剂量的一部分可以如口服给药抗生素的被吸收部分那样通过胆汁分泌到达肠道。因此，无论抗生素是通过口服给药还是非肠道给药，均有所给药剂量的显著部分以活性形式到达结肠，在那里其接触到在所有活物种的结肠内的大量共生细菌种群。
其结果是产生对所给药的抗生素有抗药性的共生细菌，并且经常是对其它抗生素也产生抗药性，这是因为对各种抗生素的抗药性机制在遗传成分例如质粒和整合子方面经常是物理连接的，并且因此可以通过单一的抗生素压力来进行选择。
作为这一过程的结果，接受抗生素治疗的患者或动物高度适合抗生素抗药性细菌繁殖，并且这可以引起进一步被所述抗药性细菌感染和这种抗药性细菌在环境中的传播。现在广泛接受的是，这种抗药性细菌的选择和传播是使对抗生素有抗药性的细菌在社区和医院中传播加速的主要因素。目前，细菌抗药性的水平是极高的，并且这是一个世界性的重要的公共卫生问题，其可能引起难以用现有抗生素治疗的感染在人或动物中的大规模爆发。
除了产生抗生素抗药性细菌之外，以活性形式到达结肠的抗生素还深深地改变了共生菌群的组成并且杀死敏感菌。这其中包括在正常受试者和动物的肠中具有重要生理学作用且经常存在的厌氧菌，所述作用为阻止外源的潜在致病微生物的繁殖，所述可能致病的微生物例如难辨梭菌(Clostridium difficile)和/或假丝酵母属(candida sp)、和/或多药抗药性的外源细菌，例如万古霉素抗药性肠球菌。因此，对这种潜在病原体繁殖的抵抗能力在抗生素治疗过程中经常降低。这可以引起病理学体征和症状的出现，例如抗生素后腹泻或更严重形式的伪膜性结肠炎、假丝酵母生殖感染(特别是在女性中)、或住院患者的抗生素抗药性全身感染(特别是重症监护的患者)。
过去，已有两种不同的方法(特异性方法和一般性方法)来降低治疗过程中抗生素对结肠菌群的上述影响。特异性方法是使用酶，所述酶使得残余抗生素在改变接受治疗的受试者的结肠微生物菌丛之前在肠的下部被特异性地破坏。这种方法描述在例如美国申请公开号2005/0249716中，并且可以阻止β-内酰胺抗生素以及其它抗生素家族(例如大环内酯类和喹诺酮类)的有害影响。这种方法的一个潜在的局限性在于所需的酶或酶的组合有时难以大规模生产和价格昂贵，并且其只对所选择的一类抗生素分子有活性，并且经常是仅对这一类中的某些代表分子有活性。也就是说，所述酶可以抑制一些β-内酰胺类或一些大环内酯类，但是不能抑制它们的全部。此外，因为酶是蛋白质，它们倾向于不稳定、难以配制、和在肠道的上部被正常肠液中存在的蛋白质分解活性快速降解。
另外可能重要的是，所述酶在肠中不能过早释放，或者它们在抗生素被显著吸收之前而将抗生素降解，这样可能引起抗生素治疗的活性降低。同理，已经有关于在抗生素给药的同时进行吸附性物质给药(例如炭)也可能引起抗生素治疗效力降低的警告。值得注意的是，抗生素在农畜中的应用远远超过了在人类中的应用，并且是抗生素抗药性细菌广泛进化和传播的主要驱动力。
提供用于从肠道除去过量的抗生素和它们的代谢物的另外的组合物和治疗方法将会是有利的，以便减少不希望的副作用例如腹泻和产生抗菌素抗药性细菌而不改变抗生素的吸收及其给药用于治疗感染的能力。本发明提供这种组合物和治疗方法。
发明内容
本发明涉及组合物和治疗方法，所述组合物利用了在位置特异性肠内递送系统中理想地递送的单独的或与活性的“药物降解分子”组合的吸附剂，用于清除肠内残余的不需要的物质或者至少降低其浓度。所述物质可以是，例如，残余的活性抗生素、代谢物、和细菌毒素或其它毒素。然而，所述吸附剂也可能降低其它化合物的浓度，包括在胃肠道以外的身体部分中具有有益的副作用但是在胃肠道中引起副作用的药物。
可以将这些吸附剂或其组合配制为胶囊、片剂、或任何可以接受的药物组合物，并且理想地设计为在肠道的特异性位置以编程的方式特异性释放吸附剂。所述编程递送阻止了吸附剂干涉口服吸收后所给予分子的正常吸收过程，直到其到达小肠的下部(即回肠)和结肠中。在一个实施方案中，组合物允许所配制的吸附剂在到达肠道的期望部分时恢复其最大吸附能力。
所述组合物可用于在活性药物的口服或非肠道给药之后吸附任何残余药物或其代谢物、或者细菌毒素，并且将其从肠中除去，否则所述残余药物或其代谢物或细菌毒素会在它们到达肠的下部和/或结肠时在宿主中引起副作用。
所关心的活性药物包括任何类别的抗生素，例如β-内酰胺类、环化素类、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类等，或可能对肠道具有严重副作用的任何其它分子或毒素(例如但不限于细菌毒素)和小分子。
在一个实施方案中，所述组合物基本上不含果胶。术语“基本上不含”是指在这个实施方案中没有足够的果胶来使得果胶参与组合物的活性或递送机制。
为了降低抗生素、或对肠有局部副作用的其它分子的浓度，在抗生素的吸收完成之后在尽可能最早的时间释放吸附剂可能是重要的，优选快速释放。理想地选择吸附剂的剂量以便足以显著地降低肠中的不希望有的化学品的浓度，并且还使得吸附剂在被释放时仍是有效的。代表性的剂型包括胶囊、片剂和对除去结肠中的抗菌素活性提供相对快速作用的其它适合的剂型。
在一些实施方案中，期望在结肠中释放吸附剂。然而，在口服给药后吸收抗生素的小肠的部分是小肠的上部，即十二指肠和空肠的第一部分，不包括回肠。实际上，大多数抗生素的吸收在人类中在四小时内完成。因此，在一些实施方案中，吸附剂的吸附活性发生在结肠以前，在小肠的下部(即回肠)中。在那种情况下，肠道上部的抗生素吸收不会受到影响(因此，抗生素治疗的主要作用保持不变)，但是抗菌素残留物(包括口服吸收之后未被吸收的部分和在口服给药或非肠道给药之后通过胆汁通路排泄的部分以及肠内分泌的部分)将被容易地吸附并且灭活，甚至在它们到达回盲瓣和结肠之前被吸附和灭活。
这提供了优于上述一般性方法和特异性方法的重要的和非常创新的优点。概念上，尽管设计了现有技术方法来提供用于灭活抗生素的酶的结肠递送，但是本发明的组合物提供了吸附剂(单独的或与酶的组合)的编程递送，以利用在吸收抗生素的肠部分与发生所述抗生素对共生细菌有害影响的肠部分之间所存在的窗口。
技术上，所述组合物非常简单并且稳固，并且由此对于实现在人类和动物中应用都是相对便宜的。
附图说明
图1和2提供在模拟的结肠培养基(SCM,pH 6.4)中用考来烯胺、盐酸司维拉姆和活性炭除去环丙沙星的动力学。在图1中，在50ml模拟的结肠培养基(SCM,pH 6.4)中的环丙沙星浓度为75μg/ml，菱形代表浓度为75μg/ml的考来烯胺，正方形代表浓度为75μg/ml的盐酸司维拉姆，三角形代表浓度为75μg/ml的活性炭(吸附剂/环丙沙星的重量/重量比＝1)。
在图2中，在50ml模拟的结肠培养基(pH 6.4)中的环丙沙星浓度为75μg/ml；菱形代表浓度为180μg/ml的考来烯胺，正方形代表浓度为180μg/ml的盐酸司维拉姆，和三角形代表浓度为180μg/ml的活性炭(吸附剂/环丙沙星的重量/重量比＝2.4)。
图3提供了在与CC 15或CC 18炭温孵60分钟之后清除的阿莫西林的比例(在pH6.4的50ml模拟结肠培养基中的起始浓度为2.5mg/ml)。在50ml模拟结肠培养基中的炭的浓度为2mg/ml、6mg/ml或7mg/ml，对应于炭与阿莫西林的比值分别为0.8、2.4或3(重量/重量比)。
图4提供了在与CC 15或CC 18炭温孵60分钟之后清除的环丙沙星的比例(在pH6.4的50ml模拟结肠培养基中起始浓度为75μg/ml)。在50ml模拟结肠培养基中的炭的浓度为60μg/ml、180μg/ml或1.5mg/ml，对应于炭与环丙沙星的比值分别为0.8、2.4和20(重量/重量比)。
图5提供用未经配制的炭作为参考以及活性炭的六种不同制剂除去环丙沙星的动力学。在100ml模拟结肠培养基(pH 7.4)中环丙沙星的起始浓度为75μg/ml。加入所有的制剂，使得活性炭的终浓度为180μg/ml。空心圈代表180μg/ml的未经配制的炭，实心菱形代表225μg/ml的WP07-C-19小球，空心菱形代表277μg/ml的WP 07-C-14小球，正方形(实线)代表212μg/ml的GH 07-B-08颗粒剂，空心正方形(虚线)代表212μg/ml的GH 07-B-07颗粒剂，实心的正方形代表212μg/ml的GH 06-L-13颗粒剂和三角形代表600μg/ml的G 07-D-12半固体制剂，各自为在100ml的SCM(pH 7.4)中(活性炭/环丙沙星的重量/重量比＝2.4)。
发明详述
以下更详细地描述包括吸附剂的递送系统、及其制备方法和应用。
I.包含吸附剂的递送系统的组分
吸附剂可以根据本领域技术人员已知并且如下详述的技术配制。递送形式包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、惰性粒子、半固体形式等。这些递送系统随后可以使用已知的技术包衣，以提供免受胃液影响的保护和提供吸附剂在肠内所关心的期望位置释放。
A.吸附剂的类型
由于可以帮助吸附大分子，用于制备递送系统的吸附剂典型地具有高的比表面积，尽管缩小的孔径不是必然不利的，并且所述吸附剂可以是或者不是药用级的。适合的吸附剂的实例包括活性炭；粘土，包括膨润土、高岭土、蒙脱土、绿坡缕石、埃洛石、合成黏土等；硅石，包括胶态硅石(例如
Figure BDA0002735818170000061
AS-40)、中孔硅石(MCM41)、煅制硅石、沸石等；滑石、胆甾胺(cholesteramine)等；聚磺苯乙烯等；单磺酸和多砜树脂；和所关心的任何其它树脂，例如用于细菌学检验的那些，例如
Figure BDA0002735818170000071
树脂。在这些吸附剂中，优选使用药用级的那些，例如活性炭USP(Merck,France或其它来源例如Norit)、高岭土(VWR,France)、绿坡缕石(Lavollée,France)、膨润土(Acros Organics,France)、滑石USP(VWR,France)。
用于生产单一剂型的吸附剂的量取决于被治疗的宿主、具体的给药方式。生产单一剂型的吸附剂的量一般是产生治疗效果的化合物的量。治疗效果包括使结肠中的抗生素、及其代谢物、细菌毒素、或引起副作用的其它化合物的量相对于没有给予所述组合物时在治疗上显著的减少。
一般地，在组合物的百分之百重量比中，吸附剂的比例为约1％-约99％，优选约5％-约70％，最优选约10％-50％。
B.任选的另外的组分
所述递送系统可以任选地包括一种或多种另外的组分。理想地，这些是不被吸附剂显著吸附的组分，或者在被吸附时保持完全活性的组分，并且包括赋形剂或使抗生素或其它物质灭活的酶。例如，所述酶可以是使β-内酰胺类、喹诺酮类、环化素类、糖肽大环内酯类和/或其它抗生素灭活的那些酶，例如β-内酰胺酶或红霉素酯酶。尽管不希望束缚于特定的理论，但是认为吸附剂可以帮助保护酶免于被降解并且使抗生素与所述酶紧密接触，进一步帮助从患者的结肠除去活性的抗生素。
预计降解肠内抗生素所需酶的量随抗生素的剂量、酶的类型、患者体重、感染的严重程度和其它因素而改变。然而，基于对可能的最大残余剂量的估计，所述酶理想地以过量给药，使得相对于抗生素的量总是有过量的酶。
C.药物组合物
在另一个方面中本发明提供药学可接受的组合物，其包括与一种或多种药学可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起的治疗有效量的一种或多种上述化合物。如以下详述的，所述药物组合物可以特别地配制为用于以固体或液体形式给药。
如本文中使用的，短语“治疗有效量”是指上述的一种或多种化合物、物质、或包括一种或多种上述化合物的组合物的量，所述量对于产生某些期望的治疗效果来说是有效的。
本文中使用的短语“药学可接受的”是指如下的那些化合物、物质、组合物、和/或剂型，其在合理的医学判断内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、变态反应、或其它问题或并发症，具有合理的利益/风险比。
如本文中使用的短语“药学可接受的载体”是指药学可接受的物质、组合物或媒介物，例如涉及将本发明的化合物从一个器官或身体部分输送或转移到另一个器官或身体部分的固体填料、稀释剂、赋形剂。每种载体必须在与制剂的其它成分相容并且不对患者有害的意义上是“可以接受的”。
在所述组合物中还可以存在有润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的制剂包括适于口服给药的那些。所述制剂可以方便地作为单位剂型存在，并且可以通过制药领域中公知的任何方法制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以为胶囊、糖衣丸、锭剂、扁囊剂、丸剂、片剂、粉末、颗粒的形式，或者是在含水或非水液体中的悬浮液，各自包含预定量的作为活性成分的吸附剂或吸附剂与酶的组合。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体混合，例如(1)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、淀粉；(5)润湿剂，诸如例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(6)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和任选的(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包括缓冲剂。也可以使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等来将类似类型的固体组合物作为软胶囊和硬壳胶囊中的填充物使用。
可以通过压制或模制，任选地包含一种或多种助剂来生产片剂。压制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将粉末化合物用惰性液体稀释剂润湿的混合物在适合的机器中模制来生产。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如片剂、胶囊、丸剂和颗粒，可以任选地制备有包衣和外壳，例如用于提供在胃肠道的某一部分释放吸附剂的耐胃液包衣和/或互补性肠溶包衣和药物配制领域中其它公知的包衣。
可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可以为微囊密封的形式，如果适合，包含一种或多种上述的赋形剂。
可以将上述具有不同药物释放机制的系统合并为包括单个或多个单元的最终剂型。多个单位的实例包括多层片、包含片剂、小珠、颗粒等的胶囊。
延迟释放制剂是通过用一层聚合物涂覆固体剂型产生的，所述聚合物不溶解于胃的酸性环境，并且可以溶解于小肠和/或结肠的中性环境。
延迟释放剂量单位可以通过例如用选择的包衣材料涂覆递送系统来制备。包含药物的组合物可以是例如，用于并入到胶囊中的片剂、用作“包衣芯”剂型中的内芯的片剂、或用于并入到片剂或胶囊中的多个含药物的小珠、粒子或颗粒。优选的包衣材料包括生物可侵蚀的、可逐渐水解的、可逐渐溶解于水的、和/或可酶促降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶”聚合物。如本领域技术人员理解的，肠溶聚合物在下部胃肠道的较高pH环境中变得可溶解或者随着剂型通过胃肠道而慢慢地被侵蚀，而酶促可降解的聚合物被存在于下部胃肠道，特别是结肠中的细菌酶类降解。
用于实现延迟释放的适合的包衣材料包括但不限于纤维素类聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸类聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成，和在商品名称
Figure BDA0002735818170000101
(Degussa AG,Düsseldorf,Germany)下市售的其它甲基丙烯酸树脂，包括
Figure BDA0002735818170000102
L30D-55和L100-55(在pH5.5和更高时可溶解)、
Figure BDA0002735818170000103
L-100(在pH 6.0和更高时可溶解)、
Figure BDA0002735818170000104
S(由于更高程度的酯化，在pH7.0和更高时可溶解)、
Figure BDA0002735818170000105
NE,RL和RS(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)和Eudragit FS30D(一种甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、乙烯基乙酸酯酞酸酯、乙酸乙烯基酯巴豆酸共聚物、和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；酶促可降解的聚合物，例如偶氮聚合物、果胶、脱乙酰壳多糖、直链淀粉和瓜尔豆胶；玉米蛋白和虫胶。还可以使用不同包衣材料的组合。还可以采用使用不同聚合物的多层包衣。对于特定的包衣材料来说，优选的包衣重量可以容易地由本领域技术人员通过评价用不同量的各种包衣材料制备的片剂、小珠和颗粒的单独的释放特征来确定。所需的释放特征是由材料、施加方法和形式的组合产生的，其可以由本领域技术人员在考虑被吸附的化合物的性质、以及其它相关因素的情况下来确定。
包衣组合物可以包括常规的添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。通常存在增塑剂用于降低包衣的易碎性，并且通常相对于聚合物的干重为约10重量％-50重量％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、甘油三醋酸酯、酞酸二甲酯、酞酸二乙酯、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙基酯、蓖麻油和乙酰化甘油单酯。稳定剂优选用于稳定分散体中的粒子。典型的稳定剂是非离子型乳化剂，例如山梨聚糖酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐使用助流剂以在薄膜形成和干燥过程中减少粘性影响，并且通常占包衣溶液中聚合物重量的大约25重量％-100重量％。一种有效的助流剂是滑石粉。还可以使用其它助流剂例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。还可以使用颜料，例如二氧化钛。还可以向包衣组合物中加入小量的消泡剂，例如硅氧烷(例如，二甲基硅油)。
或者，可以通过将药物分散在适合材料例如亲水性聚合物或脂肪族化合物的基质内来配制延迟释放片剂。如上所述亲水性聚合物可以包括纤维素、纤维素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和乙烯基的聚合物或共聚物，或者酶促可降解的聚合物或共聚物，。这些亲水性聚合物对于提供延迟释放基质来说特别有用。用作基质材料的脂肪族化合物包括但不限于蜡(例如巴西棕榈蜡)和三硬酯酸甘油酯。在将活性成分与基质材料混合之后，可以将混合物压制为片剂。
可以将这些剂型通过任何适合的给药途径给予人和其它动物用于治疗，但是理想地为通过将所述剂型递送到肠的途径，并且优选为通过口服途径给药。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以便对于特定的患者、组合物和给药方式实现肠道中任何残余抗生素或化学品或毒素的有效除去，而对该患者没有毒性。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括所使用的本发明特定化合物的活性；给药的时间；所用的特定化合物的排泄或代谢速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物合用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、全身健康状况和以前的病史；以及医疗领域中公知的类似因素。
作为本领域技术人员的医生或兽医可以容易地决定和开据所需药物组合物的有效量的处方。例如，所述医生或兽医可以从低于实现期望治疗效果所需剂量水平的药物组合物剂量水平开始并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果。
通常，组合物的适合的日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的组合物的量。这种有效剂量通常取决于上述的因素。
如果期望，活性化合物(即吸附剂和任选的存在于组合物中的酶或其它化合物)的有效日剂量可以作为在一天的适当间隔分别给药的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量给药，任选地作为单位剂型给药。
可以配制本发明的化合物用于从其它药物类推得到的用于人用药或兽用药的任何方便的途径给药。
术语“治疗”意在还包括预防、治疗和治愈。
接受这种治疗的患者一般说来可以是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物，例如马、牛、猪和羊；和家禽和宠物。
将组合物加入到动物饲料中优选通过制备包含有效量的活性化合物的合适的饲料预混料并且将该预混料并入完全日料中来实现。
在一个实施方案中，本发明涉及绿坡缕石、高岭土、和活性炭中的至少一种用于吸附至少一种抗生素(包括但不限于环丙沙星或阿莫西林)的用途，特别是用于吸附肠道中的抗生素，并且在一个实施方案中优选在结肠部分之前发生吸附，和在另一个实施方案中，在结肠中发生吸附。
优选地，将绿坡缕石、高岭土、活性炭、或它们的一种组合在其中吸收抗生素的肠的部分(十二指肠和空肠)和其中所述抗生素对共生细菌产生有害影响的肠的部分(结肠)之间递送。
II.使用药物递送装置的治疗方法
药物递送装置可用于治疗适合于肠内递送吸附剂的那些类型的病况和病症。在一个实施方案中，所述病症为结肠由于接触抗生素而引起的那些，例如腹泻。在这个实施方案中，吸附剂使抗生素灭活，并且可以将所述装置以治疗有效剂量对已经、正在、或即将给予抗生素的患者给药。可以被吸附到吸附剂中/吸附剂上的任何抗生素都可以被灭活。可以吸附的抗生素类别的代表性实例包括β-内酰胺类、环化素类、大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类、磺酰胺类、苯丙醇类(phenicols)、磺酰胺类、呋喃类、多肽类、唑烷酮类和抗生素例如磷霉素、利福平等。
在另一个实施方案中，将所述药物递送装置给予遭受细菌或真菌毒素对结肠的影响的患者。这类毒素的实例包括霉菌毒素、内毒素或肠毒素，例如由难辨梭菌产生的那些(被认为是在全世界内引起抗生素后腹泻和伪膜性结肠炎的主要原因)。在这个实施方案中，将吸附剂以治疗有效剂量给予，用于吸附毒素。
在另一个实施方案中，将药物递送装置给予遭受用药学活性剂来治疗的病症的患者，所述药学活性剂结合于患者体内除结肠之外的相关靶或与之相互作用来治疗所述病症，但是在它们结合于结肠中的靶或与之相互作用时，引起副作用。代表性的靶包括例如受体和酶，例如胆碱能受体和5-羟色胺受体。例如，结肠包括胆碱能受体((Iino和Nojyo,Neuroscience,138(2):549-559(2006))和5-羟色胺受体，所述受体还存在于中枢神经系统中。用结合于胆碱能受体的药物进行治疗在所述化合物结合于结肠中的受体时可以引起副作用。将本文中所述的吸附剂递送系统与结合于这种受体的药物共同给药可以减少或消除这些副作用。
已知通常由于以下药物的不良的药物反应而报告胃肠道问题，包括血压用药物(钙通道阻滞剂)、疼痛用药物(尤其是麻醉剂)、抗抑郁药、包含铝和钙的抗酸药、抗帕金森病药物、解痉药、利尿药和抗惊厥药，并且有许多药物类别与便秘有关。通常，持续便秘，并且由于副作用难以承受而使患者中止治疗(http://www.med-associates.com/gimm/gimmDrugScreen.htm)。药物例如利培酮可以涉及结肠异常，例如巨结肠(Lim和Mahendron,SingaporeMed.J,43(10):530-532(2002)。
本发明另外涉及肠内递送系统和/或结肠递送系统用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防上述病况中的至少一种。
具体实施方式
通过参考以下非限制性实施例可以进一步理解本发明。
实施例1.未经配制的吸附剂在模拟的结肠状态中的吸附效率
在较早的工作(参见例如PCT申请PCT/EP2006/005629，其内容被以引用的方式并入本文)中，通过使用HPLC测定残余的抗生素浓度在模拟的结肠状态下试验了由三种药用级吸附剂(活性炭、绿坡缕石和高岭土)对阿莫西林和环丙沙星的吸附。用于这些实验的模拟的结肠培养基(SCM)是由HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)制成调节为pH 6的溶液。将吸附剂在37℃在温和的切线搅拌下在SCM中温孵。在期望的时间点，收集悬浮液并且使用微型离心机以10,000RPM离心。将上层清液在注射器驱动的过滤单元(
Figure BDA0002735818170000151
-HV,0.45μm,PVDF,4mm；Millipore,France)上过滤并且使用HPLC测定它们的抗生素浓度。将在SCM中包含或不含抗生素的对照样品在相同的实验条件下在没有吸附剂存在的情况下温孵。通过与那些阳性和阴性对照相比来确定与吸附剂温孵之后留孵在SCM中的抗生素比例(％)。
阿莫西林的吸附动力学
研究了绿坡缕石、活性炭和高岭土在模拟的结肠状态中吸附阿莫西林的能力。如PCT申请PCT/EP2006/005629中所述，使用结合UV检测(λ＝230nm)的HPLC测定接触吸附剂前后的阿莫西林的浓度。
这项工作的结果证明了用活性炭吸附阿莫西林是非常有效的，而用绿坡缕石和高岭土观察到较差的吸附程度。在温孵6小时之后，由不同吸附剂清除的阿莫西林百分比为约25％-最高95％，活性炭清除最多。这些结果表明，使用活性炭，总是在相对短的接触时间实现最大吸附。活性炭上的阿莫西林吸附(10mg/ml SCM)在温孵15-30分钟之后达到饱和。绿坡缕石和高岭土能降低溶液的阿莫西林浓度，但是只是在较大的吸附剂量(200mg/mL)的情况下，并且在6小时之后才达到稳定状态。
环丙沙星的吸附动力学
使用结合278nm的UV检测的HPLC测定与未经配制的吸附剂接触之后保留在溶液中的环丙沙星浓度，如参考文献PCT申请PCT/EP2006/005629中所述的。如上所述制备对照样品。
与阿莫西林相比，环丙沙星更快地被试验的所有三种吸附剂吸附，在所有的情况中都在15到30分钟之间达到坪浓度。活性炭表现出比绿坡缕石更高的吸附容量，而绿坡缕石比高岭土更有效。
实施例2：合成树脂和活性炭吸附环丙沙星的对比
将两种市售合成树脂在模拟的结肠状态中吸附环丙沙星的能力与活性炭进行比较。试验的两种树脂是离子交换树脂、考来烯胺(Sigma-Aldrich,France)和盐酸司维拉姆
Figure BDA0002735818170000161
Genzyme,USA)，它们通常都用于治疗肾衰竭的并发症。药用级活性炭得自Norit(Belgium)。用于这些实验的模拟的结肠培养基(SCM)是由HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)制成的调节为pH 6.4的溶液。
将3.75mg或9mg的合成树脂或活性炭在37℃在温和的切线搅拌下在包含3.75mg环丙沙星的50ml结肠培养基中温孵。在期望的时间点，收集悬浮液的等分试样并且使用微型离心机以13,000RPM离心5分钟。将上清液在注射器驱动的过滤单元(
Figure BDA0002735818170000162
-HV,0.45μm,PVDF,4mm；Millipore,France)上过滤并且使用结合278nm UV检测的HPLC测定它们的抗生素浓度。使用C18
Figure BDA0002735818170000163
柱(5μm,150x4.6mm；Waters,France)在25℃实现分离。流动相为含10％乙腈的0.02MNaH2PO4(用正磷酸调节到pH 3)。流速为1mL/min。将包含或不含环丙沙星的SCM的对照样品在相同的实验条件下温孵。通过与阳性对照和阴性对照相比确定在与吸附剂温孵之后保留在SCM中的抗生素百分比。
图1和2比较了残余的环丙沙星比例作为与不同吸附剂温孵时间的函数，分别使用1和2.4的吸附剂/环丙沙星的重量/重量比。在图1和2中提供的结果证明，在试验的所有重量比，活性炭都表现出比考来烯胺和盐酸司维拉姆更高的吸附容量。如图2中所观察到的，在以2.4的活性炭/抗生素(重量/重量)比使用时，在温孵60分钟之后，活性炭除去了包含于模拟的结肠培养基(pH 6.4)中的全部环丙沙星。
实施例3：各种活性炭的抗生素吸附
在模拟的结肠状态中使用具有不同物理和化学特性的不同来源的多种活性炭试验对氨苄西林、阿莫西林和环丙沙星的吸附。以下表1表示得自不同生产商的七种药用级炭的物理和化学特性。
表1：不同生产商的药用级活性炭的物理化学特性。
Figure BDA0002735818170000171
在模拟的结肠培养基(由HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)制成的调节到pH6.4的SCM溶液)中测定在上述七种药用级活性炭上温孵60分钟之后被吸附的氨苄西林、阿莫西林或环丙沙星的比例。
简而言之，将50mg的不同活性炭与含250mg氨苄西林的50mlSCM(pH 6.4)在温和的搅拌下温孵(即活性炭在含5mg/ml氨苄西林的pH 6.4的SCM中的1mg/ml悬浮液)。将98mg的不同活性炭与含125mg阿莫西林的50ml SCM,(pH 6.4)在温和的搅拌下温孵(即活性炭在含2.5mg/ml阿莫西林的SCM(pH 6.4)中的1.96mg/ml的悬浮液)。
将3mg的不同活性炭与含3.75mg环丙沙星的50ml SCM,(pH 6.4)在温和的搅拌下温孵(即活性炭在含75μg/ml环丙沙星的SCM(pH 6.4)中的60μg/ml的悬浮液)。
在温孵60分钟之后，收集悬浮液的等分试样并且使用微型离心机以13 000RPM离心5分钟。将上清液在注射器驱动的过滤单元(
Figure BDA0002735818170000181
-HV,0.45μm,PVDF,4mm；Millipore,France)上过滤，并且使用结合UV检测的HPLC测定它们的抗生素浓度。将包含或不含抗生素的SCM的对照样品在相同的实验条件下温孵。通过与阳性对照和阴性对照相比确定在与吸附剂温孵之后保留在SCM中的抗生素百分比。
表2表示使用0.2的活性炭/抗生素的重量/重量比由活性炭吸附氨苄西林的结果。将用不同活性炭吸附氨苄西林得到的结果进行对比证明，使用活性炭CC 15和CC 18(分别得自Norit和Hánseler)得到最好的结果。对这两种吸附剂进一步试验在模拟的结肠状态中吸附阿莫西林和环丙沙星的能力。表2显示了使用0.8的活性炭/这两种抗生素中的每一种的重量/重量比得到的每种抗生素的吸附百分比。
表2：在模拟的结肠培养基(pH 6.4)中温孵60分钟之后由不同生产商的药用级活性炭吸附的氨苄西林、阿莫西林或环丙沙星的百分比。
活性炭 CC19 CC20 CC21 CCl7 CC16 CC18 CCl5 活性炭/抗生素比
清除的氨苄西林的％ 8.1 9.4 9.5 9.9 11.1 12 12.2 0.2
清除的阿莫西林的％ ND* ND ND ND ND 36.2 38.9 0.8
清除的环丙沙星的％ ND ND ND ND ND 39.2 47.1 0.8
*未检测到
实施例4：用不同量的所选活性炭吸附阿莫西林和环丙沙星
测量由不同量的CC 15或CC 18活性炭对阿莫西林和环丙沙星的吸附，以便确定在模拟的结肠培养基中引起抗生素完全清除的活性炭/抗生素的重量/重量比。
在模拟的结肠培养基(由HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)制成的调节到pH6.4的SCM溶液)中与不同量的CC 15或CC 18炭(重量/重量比分别为0.8、2.4或20)温孵60分钟之后测定被清除的阿莫西林或环丙沙星百分比。
简而言之，将包含2.5mg/ml阿莫西林的50ml模拟的结肠培养基(pH 6.4)与浓度分别为2mg/ml(重量/重量比为0.8)、6mg/ml(重量/重量比为2.4)或7.5mg/ml(重量/重量比为3)CC 15或CC 18炭温孵。
或者，将包含75μg/ml环丙沙星的50ml模拟的结肠培养基(pH 6.4)与浓度分别为60μg/ml(重量/重量比为0.8)、180μg/ml(重量/重量比为2.4)或1.5mg/ml(重量/重量比为20)的CC 15或CC 18炭温孵。
在温孵60分钟之后，收集悬浮液的等分试样并且使用微型离心机以13 000RPM离心5分钟。将上清液在注射器驱动的过滤单元(
Figure BDA0002735818170000191
-HV,0.45μm,PVDF,4mm；Millipore,France)上过滤并且使用结合UV检测的HPLC测定它们的抗生素浓度。将包含或不含抗生素的SCM的对照样品在相同的实验条件下温孵。通过与阳性对照和阴性对照相比确定在与吸附剂温孵之后保留在SCM中的抗生素百分比。
图3和4中提供的结果表明，在等于和大于2.4的活性炭/抗生素的重量/重量比，CC15和CC18炭都能吸附超过90％的阿莫西林和环丙沙星。
实施例5：药物制剂
通过试验不同的药物制剂方法研究了用于活性炭的编程递送和位置特异性递送的口服剂型的可行性。其目的在于开发适合于在胃肠道的期望部分控制释放活性炭但是尽可能保存活性炭吸附特性的盖仑剂型。由于其物理化学性能例如低密度、疏水性、湿润性等，活性炭是一种非常难以配制的产品。由于活性炭的粘结性极低，使用常规的直接压制的方法不可能将人用治疗剂量的活性炭配制用于本发明所述的预定应用。即使简单的湿法造粒和压制也将引起片剂表现出较差的吸附性能。
因此有必要增加活性炭的相对密度，例如通过使用特殊的粘合剂(Sorbitol、羟丙基纤维素、Starch 1500)进行湿法造粒。纤维素和纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(L-HPC,Hercules)等是用于为试验的抗生素提供最佳机械性能和吸附性能的适合的粘合剂。
表3表示通过使用Collette GRAL高剪切混合制粒机(GRAL 10,Collette,Belgium)进行湿法造粒得到的颗粒的一个实例。
表3：通过湿法造粒得到的颗粒的组成实例
组成 量(％)
活性炭(Norit) 85
L-HPC(Hercules) 5
Starch 1500(Colorcon) 10
100％
然后将这些颗粒引入到硬壳胶囊中，或者压制为片剂，并且两种剂型都包衣肠溶聚合物，例如，
Figure BDA0002735818170000201
L30D-55(Degussa,Darmstadt,Germany)。
为了优化活性炭的释放和保持其吸附容量，通过将活性炭与在环境温度固化的分散剂(例如，聚乙二醇(PEG 300、400、或4000)、甘油等)混合对所述半固体制剂进行试验。最适合将活性炭配制为半固体形式的赋形剂是PEG 400(Fagron,Belgium)。表4表示通过将活性炭与PEG 400在行星式混合器中在40℃混合制备的半固体形式的一个实例。
表4：半固体组成的实例
组成 量(％)
活性炭(Norit) 30
PEG 400(Fagron) 70
100％
可以将这个半固体形式引入到软胶囊或硬壳胶囊中，所述胶囊可以用特殊的肠溶聚合物，例如
Figure BDA0002735818170000211
L30D55(Degussa,Darmstadt,Germany)包衣。
优选包含多个单位(例如各自包衣有肠溶聚合物的小球，例如上述的那些)的剂型，以便改善活性炭的体内分散。这种小球提供更实用的柔韧性，因为可以使用例如流化床系统直接在它们的表面进行包衣。研究了两种不同的方法来得到这种小球，分别是一锅烩制粒(one-potpelletization)和挤出-球化(extrusion-spheronisation)方法。使用ColletteGRAL高剪切混合制粒机(GRAL10,Collette,Belgium)生产小球提供比使用挤出-球化的两步方法更好的药学技术性能、批次均匀性和可再现性。用于活性炭制粒的适合的制剂的一个实例描述在表5中。
表5：使用一锅烩制粒的小球组成的实例
组成 量(％)
活性炭(Norit) 80
Avicel PH102(FMC) 15
Kollidon(BASF) 5
100％
研究了如上所述配制的活性炭在模拟的结肠状态中吸附各种抗生素的能力。例如，表5提供了由不同的活性炭制剂和作为参考的未经配制的活性炭吸附环丙沙星的动力学比较。不同的试验制剂的组成描述在表6中。对于未经配制的活性炭和六种不同的制剂使用2.4的活性炭(不包括添加剂)/环丙沙星的重量/重量比，以便比较吸附特性。从图5可以观察到，在温孵60分钟之后，未经配制的活性炭实现了环丙沙星的完全除去。图5的结果表明，小球制剂WP07-C-14和WP07-C-19表现出比颗粒(GH 07-B-07、GH 07-B-08、GH 07-L-13)或半固体形式(G 07-D-12)更高的吸附容量和更快的吸附动力学。从上述小球释放的活性炭保持了与未经配制的活性炭相比几乎未受影响的吸附效率。
表6：用于在结肠模拟状态下吸附环丙沙星进行试验的活性炭的不同制剂的标号和组成。
Figure BDA0002735818170000221
实施例⒍修饰的(活性炭或基于碳的吸附剂)。
活性炭通过多种方法得到，但是药用级活性炭只能得自植物来源。由不同生产采用的不同条件证明，即使活性炭满足了药典的技术要求，但是其可以在所关心的给定分子的吸附特异性和容易性方面有大的不同。
如下所述，可以通过随后的物理、化学或联合处理来对活性炭进行显著的修饰，以便改变其特异性和提高吸附容量。
这些处理具有以下目的：
o增加比表面积，因为吸附经常是表面现象，
o增加固体的中孔隙性，以便促进体积是重要因素的那些分子的吸附，如在抗生素或其它分子例如毒素的情况中那样；
o用于增加表面官能度，以便通过增加吸附系数使吸附平衡发生移动而有利于吸附所关心的分子。这种修饰是增加吸附特异性的一个方法。
物理处理
活性炭可以经历随后的在600-1100℃变化的温度下进行的热处理(热分解)，采用预定的温阶和受控(稳态或流动)的气氛(优选氮气、氩气、氦气)。
这些处理显著地增加活性炭的比表面积，引起其对所关心的分子的吸附容量提高。
化学处理
优选的处理是在低温(低于150℃)以及在含活性炭的液相中在悬浮液形式下进行的。可以用硝酸、硫酸、过硫酸盐、高锰酸盐进行多种受控的化学处理。对于所有这些氧化剂，考虑了广泛的浓度(最大范围为为0.05M-14M)、不同的温度(25℃-105℃)、和不同的持续时间(1分钟-120小时)。还可以在相似条件下使用过氧化氢，不同处在于所有的修饰都是在室温下进行。由于工业可行性的原因，优选例如如上所述的那些简单的处理。然而，还可以考虑用高氯酸或正磷酸处理以及用氢氟酸(HF)洗涤，因为一些靶分子包含氟原子，这种处理可以是显著增加与经这种修饰的活性炭的相互作用特异性的一个方法。
联合处理
对于这种联合处理，可以考虑在极端温度(超过150℃，通常超过400℃)进行处理，由此，可能的修饰化学试剂处于气体形式。
可以进行例如在用氧气(在较低的温度范围进行以便促进修饰，而不是燃烧)、湿的氮气(在水箱中鼓泡)和二氧化碳进行活性炭的某些活化过程中使用的那些处理。也可以进行用一氧化碳的处理，但是其工业可行性受限。气体流速和温度也对得到的经过修饰的活性炭的特征有显著的影响，随着比表面积增加，吸附容量和特异性也都伴随地增加。
尽管前述说明书教导了本发明的原理，并且为例证的目的提供了实施例，但是应该理解，本发明的实践包括所有的常见变体、改进和/或修饰，其都在权利要求书及其等价物的范围内。

Claims (12)

1.位置特异性递送系统，用于在肠的期望位置释放所述吸附剂，其中肠的期望位置是回肠和结肠，
其中所述吸附剂是活性炭，
其中所述位置特异性递送系统经选自下述的包衣材料或包衣材料的组合涂覆：
甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物；
乙烯基聚合物和共聚物，其选自：聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、乙烯基乙酸酯酞酸酯、乙酸乙烯基酯巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物
偶氮聚合物或直链淀粉；和
虫胶；
其中在位置特异性递送系统的百分之百重量比中，吸附剂的比例为10％-99％。
2.根据权利要求1所述的位置特异性递送系统，其中所述位置特异性递送系统包含活性炭和微晶纤维素的混合物。
3.根据权利要求1所述的位置特异性递送系统，其中所述位置特异性递送系统包含活性炭、微晶纤维素和Kollidon的混合物。
4.根据权利要求1所述的位置特异性递送系统，其中所述位置特异性递送系统包含活性炭、山梨醇、羟丙基纤维素和Starch 1500的混合物。
5.根据权利要求1所述的位置特异性递送系统，其中所述位置特异性递送系统包含活性炭和聚乙二醇的混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的位置特异性递送系统，其中所述活性炭源自于天然或合成来源，并且其可以经过一种或多种物理和/或化学处理来修饰其性能。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的位置特异性递送系统，其中所述活性炭已经经过一种或多种物理和/或化学处理以修饰其性能。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的位置特异性递送系统，其中所述包衣材料是Eudragit FS30D。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的位置特异性递送系统在制备用于治疗或预防抗生素对肠内菌丛的副作用的药物的用途。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的位置特异性递送系统在制备用于治疗或预防细菌或真菌毒素对肠内菌丛的副作用的药物的用途。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的位置特异性递送系统在制备用于治疗或预防药学活性剂的副作用的药物的用途，所述活性剂在与结肠外部的靶结合或相互作用时具有有益的作用，但是在与结肠内部的靶结合或相互作用时具有不利的副作用。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述靶是受体或酶。
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