TR201802214T4 - Emicilerin tek başlarına ya da indirgeyici moleküllerle birlikte bölgeye özel olarak bağırsak yoluyla verilmesi. - Google Patents

Abstract

Bağırsaktaki istenmeyen madde kalıntısı konsantrasyonlarını ortadan kaldıran ya da en azından azaltan adsorbanları tek başlarına ya da aktif ilaç ?ayrıştırıcı moleküller?le birlikte, bölgeye özel bir şekilde bağırsağa veren karışımlar açıklanmıştır. Karışımları kullanan tedavi yöntemleri de açıklanmıştır. Ortadan kaldırılacak olan maddeler arasında, aktif antibiyotik, metabolit, bakteriyel ya da diğer toksinler ve gastrointestinal kanalda yan etkileri olabilecek ilaç kalıntıları yer alır. Adsorbanlar, kapsüller, tabletler ya da herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir karışım içerisinde, formüle edilebilirler ve ideal olarak, adsorbanları özellikle programlanmış bir şekilde, bağırsak yolunun belirli bir bölgesinde salgılamak üzere tasarlanmışlardır. Adsorbanların programlanmış dağıtımı, adsorbanların belirli bir molekülün, oral yolla emiliminin ardından, küçük bağırsağın alt kısmına ulaşıncaya kadar normal emilim sürecine karışmasını önler. Karışımlar, aksi takdirde bağırsağın ve/veya kolonun alt kısmında yan etkileri olacak olan her türlü ilaç kalıntısını, bunların metabolitlerini ya da bakteriyel toksinleri, oral ya da parenteral yolla alınmasının ardından, adsorbe edilerek, böylelikle bertaraf edilmesi için kullanılabilir.

Description

TARIFNAME EMICILERIN TEK BASLARINA YA DA INDIRGEYICI MOLEKÜLLERLE BIRLIKTE BÖLGEYE ÖZEL OLARAK BAGIRSAK YOLUYLA VERILMESI Teknik Alan rüçhan hakk [talebinde bulunmaktadm. Önceki Teknik Antibiyotikler oral yolla verildiginde, genellikle baglüsak yolunun üst klêihlarmda yer alan duodenum ya da jejunum gibi konakçüar tarafEldan emilir. Verilen doz tamamen emilmezse, bagEsak yolunda ileum ve kolon boyunca seyahatine devam eder. Dozun emilen miktar: kan akSEia ulas& ve antibiyotigin özel farrnakokinetik özelliklerine baglEolarak, karacigerden safra arac lig' Sila ve karacigerde gerçeklesen metabolizmaya baglEolarak, aktif form ya da inaktif formda atm& Aktif metabolitler, ileum ve kolona yaklask olarak yukarda açLklandLgJ gibi olan antibiyotik dozun emilmemis kls'mlyla ayn` lsürede ulas nlar. Antibiyotikler baglr'sak disindan verildiginde ise, oral yolla alinan antibiyotigin emilen klSmlnda oldugu gibi, bagFrsak yoluna safra ile atFlma suretiyle ulaslrlar. Antibiyotikler oral ya da bagîsak dßEyollardan verildiginde, tüm yasayan türlerin kolonlarjiçerisindeki sayßß ortakçE bakteri popülasyonu ile temas kurdugu kolona aktif bir sekilde ulasan, ciddi sayma bir verilen doz miktar Elvard m.

Bunun sonucunda, verilen antibiyotige ve sklülla diger birçok antibiyotige dirençli ortakç Ebakteriler ürer, çünkü çesitli antibiyotiklere kars Edirenç mekanizmalarÇ sEklEkla fiziksel olarak plazmidler ve integronlar gibi genetik unsurlarla baglantLllLdLr ve böylelikle, tek bir antibiyotik baslncl taraflndan seçilebilirler..

Bu sürecin sonucu olarak, antibiyotik tedavisi gören hasta ya da hayvan, yüksek düzeyde antibiyotige kars ldirençli bakterilerce sömürgelestirilir ve bu, daha ileri dirençli bakteri enfeksiyonuna ve bu dirençli bakterilerin ortamda yaylrnasîla yol açabilir. Bu tür dirençli bakterilerin seçilmesi ve yaytlInasßEl, hem topluluk içerisinde, hem hastanelerde bakteriyel antibiyotik direncinin yayhnasmjhllandian temel bir faktör oldugu, artEIî yaygEi olarak kabul edilmektedir. Mevcut durumda bakteriyel direnç düzeyleri son derece yüksektir ve bu, dünya genelinde, insanlarda ya da hayvanlarda, mevcut antibiyotiklerle tedavi edilmesi son derece güç olan ciddi enfeksiyonlar& ortaya çügmasia neden olabilecek olan temel bir halk saglEgD problemidir.

Antibiyotiklere kars ldirençli bakteri üremesinin yan lslra, kolona aktif formda ulasan antibiyotikler ayrßa ortakçîtloranm bilesiinini büyük ölçüde degistirecek ve hassas türleri öldürecektir. Bunlar arasmda sütltkla normal denekler ve hayvanlar& bagîsagîida önemli bir fizyolojik rolü olan, yani klostiridyum difisil ve/veya kandida sp, gibi potansiyel olarak patojen dB kaynaklünikroorganizmalar ve/veya vankomisin dirençli enterokok gibi çoklu dirençli d& kaynaklîl bakteriler tarafindan sömürgelestirmeyi önleyen anaeorbik bakteriler bulunur. Böylelikle, bu tür potansiyel patojenlerce sömürgelestirilmeye kars Edirenç, genellikle antibiyotik tedaviler sEas Eida düsürülür. Bu, antibiyotik sonrasLishal ya da daha ciddi psödomembranöz kolit, özellikle kadlrilarda Kandida genital enfeksiyonlar ya da hastanede yatan hastalarda, özellikle de yogun baklmda tutulan hastalarda antibiyotige karsl ldirençli sistemik enfeksiyonlarii ortaya çlkmas Tria yol açabilir.

Geçmiste, tedaviler sIlasElda kolon tlorasîlda antibiyotigin yukarEla anE[an etkilerinin azaltlmas [için özel ve genel olmak üzere iki farklüyaklasEn olmustur. Özel yaklas En, tedavi edilen deneklerin kolon mikro florasßE degistirmeden önce, bagîsagîi alt kßmßdaki antibiyotik kalEitEarEiE özel olarak yok eden enzimlerin kullanlmasE tarif edilmistir ve beta-laktam antibiyotikleri ile, marolitler ve kinolonlar gibi diger antibiyotik ailelerinin zararll letkilerini önleyebilmektedir. Bu yaklaslmn muhtemel bir klsltlamasl, gerekli enzimleri ya da enzim kombinasyonlarlnln bazen büyük ölçeklerde üretiminin zor ve pahali olmasl ve yalnlzca seçilen antibiyotik molekülleri slnlflna karsl, slkllkla bu slnlfln bazl ltemsilcilerine karsl laktif olmasldlii. Bir baska deyisle, enzimler, bazl'beta-laktamlarda ya da baz`| makrolidleri engelleyebilmesine kars lîl, tamamîil_ engelleyememektedir. Ayrßa, enzimler, protein olduklarEldan, kararsî olma, zor formüle edilebilme ve normal bag msak suyunda bulunan proteolitik aktivite arac [IEglSl'la, bag Esak yolunun üst kßm @da hüla indirgenebilir olma egilimindedir.

Enzimlerin bagmsakta çok erken salg Ianmamasjda ayrßa önemli olabilir; ya da aksi durumda, antibiyotikleri büyük ölçüde emilmeden önce indirgeyeceklerdir ve bunun sonucunda potansiyel olarak antibiyotik tedavinin etkinligi azalacaktLii Benzer sekilde kömür gibi adsorban maddelerini antibiyotiklerle aynl zamanda verilmesi de antibiyotik tedavilerin etkinliginin azalmaslna yol açabilir. Çiftlik hayvanlarîlda antibiyotik kullanmimîi, insanlarda kullanEnmdan çok daha fazla olduguna ve antibiyotiklere karsEbakteriyel direncin genel evrimine ve yayEEnmdaki temel bir itici güç olduguna dikkat çekmekte fayda vard m.

Antibiyotik üzerindeki adsorpsiyonu ve tedavi etmek amacgzla verildigi enfeksiyonu tedavi etme potansiyelini degistirmeksizin, ishal gibi istenmeyen yan etkileri ve antibakteriyellere kars Ldirençli bakteri gelisimini azaltmak amac lyla, bag Lijsak yolundan aslrl antibiyotigin ve metabolitlerinin at Imas liçin tedavi edilmesi amaclyla ek karlslmlar ve yöntemler sunabilmek, avantajll olacaktlr.

Bulusun kßa aç [klamas D Mevcut bulus, baglîsak içerisindeki istenmeyen kallîltü madde konsantrasyonunu ortadan kaldirmak, ya da en az Eldan azaltmak amac Slla tek baslarlîia ya da aktif “ilaç ayrßtElEEmoleküllerle” birlikte adsorbanlardan yararlanan, ideal olarak bölgeye özel bagEsak yoluyla verme sistemi ile verilen karßßilara ve tedavi yöntemlerine yöneliktir.

Madde, örnegin, aktif antibiyotik ve metabolit kal LrltlarLlve bakteriyel ya da benzeri toksinler olabilir. Ancak adsorbanlar, vücutta sindirim sistemi dlslnda yararll yan etkileri olan ancak sindirim sisteminde yan etkileri bulunan diger bilesenlerin de konsantrasyonunu azaltabilir.

Bu adsorbanlar ya da bunlarlîi kombinasyonlarlî kapsüller, tabletler ya da herhangi bir kabul edilebilir farmasötik karßßh içerisinde formüle edilebilirler ve ideal olarak, bagîsak yolunun özel bir bölgesinde programlanmß bir sekilde adsorbanlarEi salglanacagüsekilde Özel olarak tasarlanlîlar. Programlanan verilme, adsorbanlarß belirli bir molekülün oral adsorpsiyondan sonra, ince bagßsagß, yani ileumun ve kolonun alt kßlînlarîia ulasßcaya kadar normal adsorpsiyon sürecini kesintiye ugratmaslîJE engeller. Bir yapEandlîInada, karßünlar, formüle edilen adsorbanlarlîa, bagLrsak yolunun istenilen kSana ulasthlarLrlda azami adsorbe kapasitelerine ulasmalarlnl saglar.

KarFsInlar, adsorbe amaçlF olarak kullan labilirler ve bu nedenle de bagîsaktaki herhangi bir ilaç kal EitßEiElya da bunlari metabolitini, aksi takdirde bagîsak ve/Veya kolonun alt kßmîia ulast Elarßda konakç Iarda olumsuz etkiye neden olacak olan aktif bir ilaclîi ya da bakteriyel toksinin oral ya da parenteral yolla verilmesinin ard îidan yok edebilir.

Söz konusu olan aktif ilaçlar, beta-laktamlar, siklinler, makrolidler, kuinolinler, glikopeptitler gibi herhangi bir aileden antibiyotikleri ya da bunlarla smnldolmamak üzere bakteriyel toksinler ve küçük moleküller gibi, baglfsak yolu üzerinde ciddi yan etkileri olabilen diger moleküller veya toksinler olabilir.

Bir yap [Hand Emada, karßiilar, büyük ölçüde pektinden yoksundur. “Büyük ölçüde yoksun” ifadesi, bu yapEandEmada, pektinin, kargiiîi tasg/EEmekanizmas Ea ya da aktiviteye kat Elmas lîia yeterli miktarda pektin olmadg'Eanlam Ea gelir.

Antibiyotiklerin ya da bagEsak üzerinde olumsuz lokal etkileri olan diger moleküllerin konsantrasyonunu azaltmak amac Sila, adsorban maddeyi, antibiyotigin adsorpsiyonunun tamamlanmas Lijdan sonra mümkün olan en kLsta süre içerisinde salmak önemli olabilir ve hlzll sallm, tercih edilir. Adsorbanln dozajl, ideal olarak, baglrsaktaki istenmeyen kimyasal konsantrasyonunu ciddi miktarda düsürmeye yetecek ve adsorban, sallndlglnda etkin kalacak sekilde seçilir. Örnek dozaj formlar laras nda, kolondaki antibiyotik aktivitenin ortadan kaldlnllmas nda görece hlzlll bir etki saglayan kapsüller, tabletler ve diger uygun formlar yer al lî.

BazE yapEIand minalarda, adsorbanlarîi kolonda salmmasj arzu edilebilir. Ancak, bagEsaglIi, antibiyotigin oral yolla verilmesinin ardîidan emildigi kßmj ileum degil, ince bag îlsagß üst kEmEolan duodenum ile jejunumun birinci kßmlîlî. Gerçekten de, birçok antibiyotigin adsorpsiyonu, insanlarda dört saat içerisinde tamamlanm.

Böylelikle, bazEyapHandEmalarda, adsorbanlarß adsorbe aktivitesi, kolondan önce, ince bagLrsagLn alt kSanda, yani ileumda gerçeklesir. Bu durumda, antibiyotigin, bagirsak yolunun üst klslm nda adsorpsiyonu etkilenmeyecek (böylelikle, antibiyotik tedavisinin ana etkisi degismeyecek) ancak antibiyotik kallntllarl (oral adsorpsiyondan sonra emilmeyen ve biliyer kanaldan atlan kßin ya da oral ya da parenteral yolla verilmesinden sonraki bagîsak salgßt), ileoçekal kapaga ve kolona ulasmadan önce dahi kolaylügla emilecek ve etkisizlestirilecektir.

Bu, yukarElaki genel ve özel yaklas Ehlar üzerinde önemli ve yenilikçi bir avantaj saglar.

Kavramsal olarak, önceki teknikteki yaklasEnlar, antibiyotikleri etkisizlestirmek için bir enzimin kolona verilmesini saglamak için tasarlanmßken, mevcut karßßilar, bagLrsagLn, antibiyotiklerin emildigi klemJile, ortakçJbakteriler üzerindeki olumsuz etkilerinin ortaya çlktlgl lklslm aras nda bulunan pencereden yararlanmak için bir adsorbanln (tek basina ya da bir enzimle kombinasyon içerisinde) programlanmls sekilde verilmesini saglar.

Teknik olarak, karßEnlar son derece basit ve saglamdm ve bu nedenle hem insan, hem hayvan üzerinde uygulanmalar Egörece daha ucuz olacakt m.

Sekillerin Klsa Açlklamasl Sekil 1 ve 2, pH kolestramin, sevelamer klorihidrat ve aktif kömür ile birlikte siprofloksazinin giderilmesinin kinetiklerini sunar.

Sekil 1,de, siprofloksazin konsantrasyonu, 50 m1 simüle edilmis baglrtsak ortamlnda (SCM, pH 6.4) 75 ug/ml9dir; karo sekilleri, 75 ug/mlllik bir konsantrasyonda kolestramini; kareler, 75 ug/mlllik bir konsantrasyondaki sevelamer klorihidrat lve üçgenler, 75 ug/ml*1ik bir konsantrasyondaki aktif kömürü ifade eder (adsorban/siprofloksazinin agEIER/agîltk oranEZI).

Sekil 2,de, siprofloksazin konsantrasyonu, 50 ml simüle edilmis bag Esak ortamEida (pH 6.4) 75 ug/mFdir; karo sekilleri, 180 ug/mlslik bir konsantrasyonda kolestramini; kareler, 180 ug/mHik bir konsantrasyondaki sevelamer klorihidratjve üçgenler, 180 ug/mlllik bir konsantrasyondaki aktif kömürü ifade eder (adsorban/siprofloksazinin agLrlLk/agLrlLk 0ranL=2.4).

Sekil 3, amoksisilinin CC15 ya da CCl 8 kömürleriyle 60 dakikallk bir inkübasyonun ardmdan yok edilen (50 ml`lik pH 6.4 bir simüle edilmis bagîsak ortamîlda ilk konsantrasyon 2.5 mg/ml) kîslmij gösterir. 50 ml*lik simüle edilmis bagmsak ortammdaki kömür konsantrasyonlarÇ 0,8, 2,4 ya da 3'lük kömür/amoksisilin oranlarE için (aglîlEk/ag ElEk oranE) sEaslS/la 2 mg/ml, 6 mg/ml ya da 7 mg/ml3dir.

Sekil 4, siprofloksazinin CC15 ya da CC18 kömürleriyle 60 dakikalüg bir inkübasyonun ardEidan yok edilen (50 ml”lik pH 6.4 bir simüle edilmis bagEsak ortamîlda ilk konsantrasyon 75 ug/ml) kLSmnLl gösterir. 50 ml°lik simüle edilmis bagLrsak ortamlrldaki kömür konsantrasyonlarl, 0,8, 2,4 ve 20,1ik kömür/siprofloksazin oranlarl için (aglrllk/aglrllk orani) siraslyla 60 ug/ml, 180 tig/ml ya da 1,5 ug/mlldir.

Sekil 5, formüle edilmemis bir kömürün referans olarak al ßdfgü siprofloksazinin kinetiklerini ve altEfarklEaktif kömür formülasyonunu sunar. 100 mlllik simüle edilmis baglîsak ortamlîida (pH 7.4) siprofloksazinin baslangß konsantrasyonu, 75 ug/mlldir.

Aktif kömürün final konsantrasyonu, 180 ug/ml olacak sekilde tüm formülasyonlar eklenmistir. Sg daireler, 180 ug/ml formüle edilmemis kömürü, tam karolar 225 ug/ml Bulusun ayrEitUJEaçÜklamasÜ AdsorbanlarE ve bunlarlîi haz [Ilanmas 1 ve kullanlînj için yöntemleri içeren tas 5/ E E sistemler, asag Ea daha ayrEitÜlEblarak aç [klanm Etm.

Adsorbanlar, asagLda daha aerntLlLsekilde ifade edildigi gibi, teknige hakim kisilerce bilinen tekniklerden formüle edilebilir. Taslylcl biçimler, bunlarla sln rill lolmamak üzere, tabletleri, kapsülleri, granülleri, inert partiküller, yarl-katl formlar ve benzerlerini içerir. Bu tasßlßr sistemler, ard îidan, mide svsîia kars? koruma saglamak ve adsorbanlarîi, bagEsagEi arzE edilen bölgesinde salüîlmasij saglamak için bilinen teknikler kullanElarak kaplanabilirler.

A. Adsorban Türleri TasgißE sistemi haz ilamak için kullanElan adsorbanlarEl, küçültülmüs gözenek boyutlarLher zaman elverissiz olmamas na karsLn genellikle yüksek özellikli bir yüzeyi vardlr çünkü bunlar, büyük moleküllerin adsorpsiyonuna yardlmcl olabilir ve adsorbanlar, farmasötik nitelikte olabilir ya da olmayabilir. Mevcut bulusta emici aktif kömür, bentonit, kaolin, montmorillonit, attapuljit, halloysit, laponit ve benzerleri dahil killer, koloidal silika (mesela Lud0x® AS-40), mezogözenekli silika (MCM4l füme silika, zeolitler ve benzerleri, talk, mono ve polisülfonatlanms reçineler ve BACTEC® reçineler gibi bakteriyolojik testler için kullan Ianlar gibi ilgili baska her türlü reçineler bulunmaktadE. Bu adsorbanlar arasßda, aktif kömür USP (Merck, Fransa veya Norit gibi diger kaynaklar), kaolin (VWR, Fransa), attapuljit (Lavollée, Fransa), bentonit (Acros Organics Fransa), Tale USP (VWR, Fransa) gibi fannasötik dereceli olanlarEi kullan Llmas Ltercih edilebilir.

Tek bir dozaj formu üretmek için gereken adsorban miktar|,| tedavi edilen konakçlya, verilis sekline bagl lolarak degisiklik gösterecektir. Tek bir dozaj formu üretmek için gereken adsorban miktarl,l genellikle terapötik etki olusturan bilesimin miktarl kadar olacaktlr. Terapötik etki, antibiyotik ve antibiyotik metaboliti ya da kolonda olumsuz etkiye neden olan bakteriyel toksin veya diger bilesimlerin miktarlîida, karl'slînlîi verilmedigi duruma kßtasla terapötik olarak önemli bir düsüs saglanmasiijçerir.

KarßEnßEi agmlülça yüzde birinden, adsorbanEi oran: yaklasül yüzde 10 ila yüzde doksan dokuz, daha tercihen yüzde 10 ila yaklasüêt yüzde 50 aras &da degisecektir.

B.0psiy0nel Ek Bilesenler Taslylcl sistem, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla ek bilesen içerebilir. Ideal olarak bu bilesenler, adsorban tarafindan ciddi oranda adsorbe edilmeyen ya da adsorbe edildiginde tamamen aktif halde kalan bilesenlerdir ve antibiyotikleri ya da diger maddeleri etkisizlestiren eksipiyanlar ya da enzimler olabilir Örnegin enzimler, beta- laktamlarE kuinolonlarÇ glikopeptitleri, makrolidleri ve/veya beta-laktamazlar ya da eritromisin esterazlar gibi diger antibiyotikleri etkisizlestiren enzimler olabilir. Belirli bir teoriye bagljkalimak istenmemesine karsß, adsorbanB, enzimi parçalanmaktan koruduguna ve antibiyotigin enzimle yakEl temas kurmasîl] sagladfglîla, aktif antibiyotigin, hastanlîi kolonundan at [lhias Ba yard Ihc Iblduguna inan mm.

Baglrsak içerisindeki antibiyotigin parçalanmasl için gereken enzim miktarlnln, antibiyotigin dozajl,| enziinin türü, hastanin aglrllgl, enfeksiyonun ciddiyeti ve diger faktörelere göre degisiklik göstermesi beklenir. Ancak, antibiyotigin miktarlîia göre her zaman bir enzim fazlasîiîi olmas Eamac Bila enzimler, bir tahmini potansiyel maksimal doz kalEitßEia dayalEolarak fazladan verilebilmesi mümkündür ve ideal olarak bu sekilde verilmelidir.

C. Farmasötik Karlslmlar Bir baska yönüyle, mevcut bulus, terapötik olarak etkili miktarda, yukarLda aç klanan bir ya da daha fazla bilesim içeren, bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlc'l |(katkl lmaddesi) ve/veya sulandlrilcl lile formüle edilen farmasötik olarak kabul edilebilir karismlar saglar. Asaglda daha ayrlntlll lolarak açlklandlgl sekilde, farmasötik karlsllmlar, özellikle kati ya da slvl formda verilmek üzere formüle edilebilir. bilesimlerin, maddenin ya da yukar Ela aç [klana n bilesimlerin birini ya da daha fazlasEiE içeren bazEarz Eedilen terapötik etkileri üretmeden etkili olan karlIsEnlîl bir ya da daha fazlas [kadar Elanlam Ea gelir. aslrl toksisite, tahris, alerjik etki ya da baska bir problem ya da komplikasyona yol açmakslztln insan ve hayvan dokularlyla temas içerisinde kullanllmaya uygun, makul fayda/risk oranma sahip bilesenleri, maddeleri, karFsEnlarFve/veya dozaj formlarmr ifade etmek için kullan mm. konusu bilesimi bir organdan, ya da vücudun bir parçasßdan, bir baska organa ya da vücudun bir parçasîla nakletme ya da tasEnayla ilgili bir katüdolgu, sulandßßÇ eksipiyan gibi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir madde, karßßi ya da araç anlaana gelir. Her bir taslchLJ fomülasyonun diger bilesenleriyle uyumlu olmavae hastaya zarar vermemesi açlSlndan “kabul edilebilir” olma] ldlii. yaglar ile renklendirici maddeler, yaglama maddeleri, kaplama maddeleri, tatlandEEEar, aromalîmaddeler ve koku verici maddeler, koruyucular ve antioksidanlar da bu karßlînlarda bulunabilirler.

Mevcut bulusun formülasyonlarEarasEida, oral yoldan verilmeye uygun olanlar da bulunur. Formülasyonlar, birim dozaj formlarlîida rahatllkla bulunabilir ve eczacEEk alanLnda iyi bilinen herhangi bir yöntemle haz mlanabilir.

Bulusun oral yoldan verilmeye uygun olan formülasyonlardher biri önceden belirlenen bir miktarda adsorban ya da bir aktif` bilesen olarak adsorban ve enzim kombinasyonu içeren kapsül, draje, yassl lhap, kase, hap, tablet, toz, granül ya da aköz ya da aköz olmayan bir slîllîçerisinde süspansiyon formunda olabilir.

Bulusun, oral yolla verilme amaçlükatEdozaj formlarîida (kapsüller, tabletler, haplar, drajeler, granüller ve benzerleri), aktif bilesenler, bir ya da daha fazla saymaki farmasötik olarak kabul edilebilir olan tasglîjile karEtEJE, örnegin nisastalar, laktoz, sakaroz, glikoz, manitol ve/veya silisyumlu asit gibi dolgu maddeleri veya katkü maddeleri (1); (2) örnegin karboksimetilselüloz, alginatlar, jelatin, polivinil pirolidon, sakaroz ve/veya akasya gibi baglachLlar; (3) gliserol, alkol, gliserol monostrearat ve noniyonik yüzey aktif maddeler gibi nem tutucular; (4) jeloz, kalsiyum karbonat, nisasta gibi parçalaylel maddeler; (5) örnegin setil alkol, gliserol monostearat ve noniyonik yüzey aktif maddeler gibi Fsllatßrmaddeler; (6) talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, katEpolietilen glikoller, sodyum lauril sülfat ve bunlari karßmîîgibi yaglar, ve opsiyonel olarak (10) renklendirici maddeler gibi taSg/EEIarla karßtîüî Kapsül, tablet ve hap örneginde, farmasötik karglîhlar, ayrEla tamponlama maddeleri de içerebilir.

Benzer türdeki kat Ekarß [Inlar, ayrBa yumusak ve sert kabuklu kapsüllerde, laktoz ya da süt sekeri ile, yüksek moleküler agilkl] polietilen glikoller ve benzerleri gibi eksipiyanlar kullan Ühiak suretiyle, dolgu maddeleri olarak da kullan Iabilirler.

Bir tablet, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla aksesuar bileseniyle slklstlrlrna ya da kaliplama yoluyla üretilebilir. SlklStlrllmls' tabletler, baglay d |(örnegin jelatin ya da hidroksipropilmetil selüloz), yag, inert sulandüllöl] koruyucu, parçalayFcF (örnegin sodyum nisasta glikolat ya da çapraz bagljsodyum karboksimetil selüloz) yüzey aktif madde ya da dag Imi maddesi kullanEEarak üretilebilir. Kal @lanmg tabletler, inert SEIE sulandElEEile nemlendirilmis bir toz bilesimin uygun bir makinede kalmlanmasßlla üretilebilir.

Tabletler ve tabletler, kapsüller, haplar ve granüller gibi diger söz konusu farmasötik karLsLmlaan katLdozaj forrnlarLopsiyonel olarak, adsorbanLn, gastrointestinal kanaan belirli bir bölgesinde sallnmas n lsaglainak için enterik kaplama ve/veya tamamlayldl enterik kaplama gibi kaplamall Ve kabuklu olarak ve farmasötik formülasyon tekniginde bilinen diger kaplamalarla hazliilanabilir.

Kullanilabilen gömme karl“sllîhlarmîi örnekleri aras îida, polimerik maddeler ve vakslar da bulunur. .Aktif bilesenler, ayrBa uygun olmasE durumunda, yukarEa aç [klanan eksipiyanlarlîi biri ya da daha fazlas @la birlikte mikro-kapsüllü formda da bulunabilir.

YukarEla açRlanan, farkljilaç salEh mekanizmalarüa sahip olan sistemler, tek ya da çoklu üniteler içeren bir son dozaj formunda birlestirilebilirler. Çoklu birim örnekleri aras Eida, çok katman] Etabletler, kapsül içeren tabletler, boncuklar, granüller vs yer al E.

Gecikmeli salg lamall formülasyonlar, bir kat ldozaj formunu, midenin asit ortamlnda çözünmeyen ve ince baglrbaklarlri ve/veya kolonun nötr ortam nda çözünebilen bir film ya da bir polimer ile kaplamak suretiyle üretilir.

Gecikmeli salgIamalD dozaj üniteleri, örnegin, tasßlßE sistemi, seçilmis kaplama malzemesi ile kaplamak suretiyle hazîlanabilir. Ilaç içeren karßEn, rörnegin bir kapsüle yerlestirilmek üzere hazîlanan bir tablo, bir “kaplü çekirdek” dozaj formunun iç çekirdegi olarak kullanii için bir tablet, ya da bir tablet ya da kapsül içerisine yerlestirilmek için çok sayBa ilaç içeren boncuklari, partiküllerin ya da granüller olabilir. Tercih edilen kaplama malzemeleri arasLnda bio-astnabilir, asamalLlolarak hidrolize edilebilir, asamall l olarak suda çözünebilir ve/veya enzimatik olarak parçalanabilir polimerler yer al n ve bunlar, konvansiyonel “enterik” polimerler olabilir.

Enterik polimerler, teknikte uzman kisilerin kabul edecegi üzere, alt gastrointestinal kanalEi yüksek pH ortam Eda çözünebilir hale gelir ve dozaj, gastrointestinal kanaldan geçerken yavasça asîlabilirken, enzimatik olarak parçalanabilir polimerler, alt gastrointestinal kanalda, özellikle kolonda bulunan bakteriyel enzimler taraflîidan parç alan li Gecikmeli salgüanmasü gerçeklestirmek için kaplama malzemeleri, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, metilselüloz, etil selüloz, selüloz asetat, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat trimelitat ve karboksimetilsclüloz sodyum gibi selülozik poliinerler; Eudragit FS30D, metakrilik asit terkopolimeri, metil akrilat ve metilmetakrilat; vinil polimerler ve polivinil pirrolidon, Vinil asetat, vinil ftalat, vinilasetat krotonik asit kopolimeri gibi kopolimerler; ve etilen- Vinil asetat kopolimer; enzimatik olarak parçalanabilir olan, azo polimlerler, veya, amiloz ve Selak aras Eidan seçilebilir. F arkl Dkaplama malzemelerinin kombinasyonlarE da kullan Iabilir. Farklü polimerler kullan Jhrak çok katmanlE kaplamalar da uygulanabilir. Belirli kaplama malzemeleri için tercih edilen kaplama agBlERlarü teknikte uzman kisiler tarafEidan, çesitli kaplama malzemelerinden farklEmiktarlarda kullanüarak hazßlanan tabletler, boncuklar ve granüller için bag 315& 53.131 profillerini degerlendirmek suretiyle kolayltktla belirlenebilir. Teknikte uzman kisilerce, adsorbe edilecek olan bilesimin yaplsil 've diger ilgili faktörler göz önünde bulundurularak belirlenebilecek olan arzu edilen sal m Özelliklerini ortaya çlkaran, malzeme, yöntem ve uygulama seklinin birlesimidir.

Kaplama karßli] plastiklestiriciler, pigmentler, renklendiriciler, dengelestirici maddeler, akgkanlü& artiBIar vb gibi konvansiyonel katkj maddelerini içerebilir.

Plastiklestiriciler normal olarak, kaplamanEi kîlIganlEgijazaltmak için bulunur ve genel olarak ag Elüîça polimerin kuru agEIEgEiEi yaklasüî %103u ile yaklask %50”sine tekabül eder. Tipik plastiklestirici örnekleri arasElda, polietilen glikol, propilen glikol, triasetin, dimetil ftalat, dietil ftalat, dibütil ftalaL dibütil sebasat, trietil sitrat, tribütil sitrat, trietil asetil sitrat, hintyagl l ve asetillenmis monogliseritler yer al 11. Bir denklestirici madde, tercihen bir dag lim içerisindeki partikülleri sabitlestirmek için kullanlIW. Tipik denklestirici maddeler, sorbitan esterler, polisorbatlar ve polivinilpirolidon gibi noniyonik emülgatörlerdir. Akßkanlüî artEEmar, film olusumu ve kuruma sEasEida yapßma etkisini azaltmak için önerilir ve genellikle kaplama çözeltisi içerisinde agmlîkça polimerin %25°i ile %100'üne tekabül edecektir. Etkili bir akßkanlü& artmßü talktm Magnezyum stearat ve gliserol monostearat gibi diger ak SkanlEk art EE lar da kullanühbilir. Titanyum dioksit gibi pigmentler de kullan Ühbilir.

Silikon (örn. Smietikon) gibi köpük önleyici maddenin küçük miktarlarjda kaplama karLs Lm Lna eklenebilir.

Alternatif olarak, bir gecikmeli salgllamall tablet, ilac ,lhidrofilik polimer ya da bir yagll bilesim gibi uygun bir malzemenin matrisi içerisinde dag ttnak suretiyle formüle edilebilir. Hidrofilik polimerler, yukarlda açlklandlgl gibi selüloz, selüloz ester, akrilik asit, metakrilik asit, metil akrilat, etil akrilat polimerleri ya da kopolimerleri ve vinil ya da enzimatik olarak dagIabilir polimerler ya da kopolimerler içerebilir. Bu hidrofilik polimerler, özellikle gecikmis salîhlj matris suninada yararlElE. Bir matris malzemesinde kullan& için yaglEbilesimler arasEida, bunlarla süßlüolmamak üzere vakslar (ör. Camauba vaks:) ve gliserol tristearat yer ali. Aktif bilesen, matris malzemesi ile karßt &Ed [g [Eda, karß En, tabletler halinde S [T: ßtßüabilir.

Bu dozaj formalarL,insanlara ve diger hayvanlara terapi için herhangi bir uygun verilme rotaslyla, ancak ideal olarak dozaj formlarlnl baglitsaga, tercihen oral yolla verilebilir.

Bu bulusun farmasötik karFslearFnFrl aktif bilesimlerinin gerçek dozaj düzeyleri, belirli bir hasta, kargii ve verilis yöntemi için hasta üzerinde toksik etkisi olmaksâm bagîsak yolundaki herhangi bir antibiyotik ya da kimyasal veya toksin kalmtßmm etkin bir sekilde atEl'masEilIsaglamak amac Sila, degistirilebilir.

Seçilen dozaj düzeyi, kullantîan mevcut bulusun belirli bir bilesiminin hareketi, kullanEan belirli bir bilesimin atÜhia hüü ya da metabolizmasÇ tedavinin süresi, kullanLlan belirli bir bilesimle birlikte kullanlan diger ilaçlar, bilesimler ve/veya maddeler, tedavi edilen hastanin yas ,l cinsiyeti, ag'iil gl,| genel sagllgl ve t bbi geçmisi ve t p alan nda iyi bilinen benzeri faktörler de dahil olmak üzere, çesitli faktörlere bagll olacakt E.

Teknikte sîadan bir uzmanlga sahip olan bir doktor ya da veteriner, gereken etkin farmasötik karslîh miktarîijkolaylfkla belirleyebilir ve reçete yazabilir. Örnegin, doktor ya da veteriner, arzu edilen terapatik etkiyi elde etmek için gereken düzeyden daha düsük düzeylerdeki farmasötik karßlîn dozlar Sila baslayabilir ve arzu edilen etkiye ulas Eioaya kadar dozaj EartEabilir.

Genel olarak, karlslmln uygun günlük dozajt,lbir terapatik etki saglamada etkili olan en düsük dozaj olan bir kar's m miktari olacaktlrt Bu tür bir etkili doz, genellikle yukarlda açlklanan faktörlere bagli blacaktlr.

Arzu edildigi takdirde, etkili bir günlük aktif bilesim dozu (adsorban ve opsiyonel olarak bir enzim ya da karSîhda bulunan baska bir bilesim), iki, üç, dört, bes, altüya da daha fazla say maki alt doz halinde, gün boyunca uygun aralklarla ayrDayrÇ opsiyonel olarak ünite dozaj formlarEida verilebilir.

Bulusa göre bilesimler, beseri tglta ya da veterinerlikte, diger farmasötiklerle benzerlik yoluyla kullanün için kolay bir sekilde verilecek sekilde formüle edilebilir.

Bu tedaviyi alan hasta, primatlar da dahil olmak üzere ihtiyaç sahibi herhangi bir hayvan; özellikle insanlar, ile atlar, büyükbas hayvanlar, domuzlar ve koyunlar ile kümes hayvanlarEve genel olarak evcil hayvanlar olabilir.

Karßünüi hayvan yemine karßtlîtünasütercihen, etkili bir miktarda aktif bilesen içeren uygun bir ön karßün hazîlanmasüve ön karIslBiEi tam rasyona kargtmhias Jile elde Bir yapllandliimada, bulus, atapuljit, kaolin ve aktif kömürden en az birinin, özellikle bagirsak yolunda, tercihen bir yapllandlrmada, kolon klslmlndan önce, bir baska yapilandîmada kolonda en az bir antibiyotigin (bunlarla smlîllm olmamak üzere, siprofloksazin ya da amoksisilin) adsorbe edilmesi için kullanEIInasElle ilgilidir.

Tercihen, atapuljit, kaolin, aktif kömür ya da bunlarî'i kombinasyonlarü bagEsagEi antibiyotiklerin adsorbe edildigi klîsmüile ortakçEbakterilerin zararlüetkilerinin ortaya çlktfgükolon) bölge aras Ela verilir. 11. Ilaç DagElIn AygEtlar EKullan [larak Tedavi Yöntemleri Ilaç dagtlm ayg tlar|,l adsorbanlarln bag'fsak yoluyla verilmesinin uygun oldugu durumlari ve hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilir. Bir yapilandirmada, hastaliklar, kolonun antibiyotiklere maruz kalmas ndan kaynaklanan ishal gibi hastaliklardiî. Bu yapilandiî'mada, adsorbanlar, antibiyotikleri etkisizlestirir ve aygitlar, terapatik olarak etkili bir dozda, bir antibiyotik verilmis olan, verilen ya da verilecek olan hastaya verilir. Bir adsorban üzerinde adsorbe edilebilen her türlü antibiyotik, etkisizlestirilebilir. Adsorbe edilebilen antibiyotik sEiEfIlarEiEi temsili örnekleri aras ßda, beta-laktamlar, siklinler, makrolidler, kuinolonler, aminoglikositler, glikopeptitler, sülfamitler, fenikoller, sülfamitler, furanlar, polipeptitler, oksazolidonlar ile, fosfomisin, rifampin ve benzeri gibi antibiyotikler yer alE.

Bir diger yap land nmada ilaç iletim cihazlari kolon üzerinde bakteriyel veya fungal toksinlerin etkilerinden muzdarip olan bir hastaya uygulanmaktadiri. Bu gibi toksinlerin örnekleri arasFnda, mikotoksinler, endotoksinler veya enterostoksinler, örnegin Clostridium difficile tarafßdan üretilenler (dünya çapîida antibiyotik öncesi ishal ve psödomembranöz kolitin önemli bir nedeni olduguna inanüînaktadm) dahildir. Bu yap [[andîmalarda, adsorbanlar, toksinleri adsorbe etmek için terapötik olarak etkili bir dozajda uygulanmaktad iI.

Bir baska yap Jlandimada, ilaç dagmßn aygmarE hastalEgJtedavi etmek için hastanß vücudunda kolon dßßdaki ilgili hedetlere baglanan ya da etkilesim kuran ancak kolondaki hedeflere baglandiginda ya da etkilesim kurdugunda yan etkileri olan farmasötik olarak aktif maddelerle tedavi edilen bir hastaliktan muzdarip olan bir hastaya verilir. Temsili hedefler arasinda, örnegin reseptörler ve enzimler, örnegi kolinerjik ve serotonin reseptörleri yer al m. Örnegin, kolon, merkezi sinir sisteminde de serotonin reseptörlerini içerir. Burada açklanan adsorban dagEEn sisteminin ve bu reseptörlere baglanan maddelerin birlikte verilmesi, bu yan etkileri ortadan kald Eiabilir.

Gastrointestinal problemlerin, kan basEicEilaçlarE(Kalsiyum Kanal blokerleri), agrE kesici ilaçlar (özellikle narkotikler), antidepresanlar, alüminyum ve kalsiyum içeren antasitler, anti-Parkinson ilaçlari,i antispazmodikler, idrar söktürücüler ve antikonvülsanlar ile olan olumsuz ilaç reaksiyonlar i nedeniyle rapor edildigi bilinmektedir ve birçok ilaç slnlfl, kablzllkla ilgilidir. Slkllkla, kablzlllk kallr ve hastalar, yan etkilerin ag 11 olmas l nedeniyle tedaviyi keserler (httpz//Wwwmed- associates.com/giinm/gimmDrugScreenhtm). Risperidone gibi ilaçlar, megakolon gibi (2002).

Bulus ayrßa, bir intestinal ve/veya kolonik dagEEn sisteminin, yukarBaki durumlardan en azEidan birini tedavi etmek ya da önlemek için bir farmasötik karßlîn üretmek için kullan Emas [Sia ilgilidir.

Mevcut bulus, asagldaki klSltlayldl Olmayan örneklerle daha iyi anlas lacakt Il. Örnek 1. Simüle edilmis bagüsak kosullarlîida, formüle edilmemis adsorbanlarla adsorpsiyonun verimliligi siproiloksinin üç farmasötik süEfEadsorban (aktif kömür, atapulj it ve kaolin) taraf [ndan adsorpsiyonu HPLC kullanEarak, antibiyotik konsantrasyon kal îltIsJElj belirlemek suretiyle simüle edilmis bagEsak kosullarßda test edilir. Bu deneylerde kullan[[an simüle edilmis bagLrsak ortamL (SCM), pH'I_6 olarak ayarlanmLs olan HEPES (2.383 g/L) ve NaCl (8.474 g/L)“tlr. Adsorbanlar, 37°Cide, hafifçe tegetsel olarak karlstlrllarak inkübe edilir. Arzu edilen zamanlarda, süspansiyonlar toplan 11 ve 10,000 RPMide mikro santrifüj kullanl'llarak santritîij edilir. Üst faz, bir sTrlEigayla çal @an filtre ünitesi (MilleX®-HV, . üzerine filtrelenmis ve HPLC kullanilarak, antibiyotik konsantrasyonlarE için tahlil edilmistir. SCM°de antibiyotik içeren ya da içermeyen kontrol numuneleri, aynüdeneysel kosullar altlîida, adsorbanlarlîi olmadîgü ortamda inkübe edilmistir. SCMide, adsorbanlarla inkübasyondan sonra kalan antibiyotik %”si, söz konusu pozitif ve negatif kontrollerle kS/aslanarak belirlenmistir.

Amoksisilinin adsorpsivon kinetikleri Atapuljitin, aktif kömürün ve kaolinin, simüle edilmis bagirsak kosullar nda amoksisilin adsorbe kapasitesi çallSllmlstlr. Amoksisilinin adsorbanlara maruz kaldlktan önceki ve HPLC ile birlikte UV tespiti (7t=230 nm) ile belirlenmistir.

Bu çalsmanîi sonuçlar: ainoksisilin adsorpsiyonunun, aktif kömür ile birlikte son derece verimli oldugunu, ancak atapuljit ve kaolin ile birlikte daha düsük derecede oldugunu göstermistir. 6 saatlik inkübasyonun ardßdan, farklüadsorbanlar tarafidan ortadan kaldiElan amoksisilin oranüyaklastk %25 ile yaklasllî %95 arasElda degismis olup, aktif kömür için daha büyük bir azalma söz konusudur. Sonuçlar, azami adsorpsiyona her zaman aktif kömürle temasLn hemen ard ndan ulasLltiLgLnLgöstermistir.

Amoksisilinin kömür üzerinde adsorpsiyonu (10 mg/ml SCM) 15 ila 30 dakikalln inkübasyonun ardindan doygunluga ulasmlSt It Atapuljit ve kaolin, solüsyonun amoksisilin konsantrasyonunu azaltabilmislerdir ancak bu yaln âca yüksek adsorban miktarlarg/la (200 mg/ml) gerçeklesmis ve kararlE duruma yalnüca 6 saat sonra ulas [[abilmistir.

SiproIloksazinin adsorpsiyon kinetikleri Solüsyonda, formüle edilmemis adsorbanlarla temas& ardEidan kalan siprofloksazin HPLC ile birlikte UV tespiti kullanllarak, 278 nm olarak belirlenmistir. Kontrol numuneleri, yukarida açlklandlgl sekilde hazlrlanm stlrt Amoksisiline kßtasla, siprofloksazin, test edilen her üç adsorban taraf &dan da daha hâlE adsorbe edilmis, plato degerine her durumda 15 ile 30 dakika aras mda ulaSJInEti Aktif kömür, kaolinden daha etkili olan atapuljitten daha yüksek bir adsorbe kapasitesi göstermistir.. Örnek 2: Siprofloksazinin sentetik reçineler ve aktif kömür taraflndan adsorpsiyonlarlîilîi klS/aslanmasü Ticari olarak bulunabilen iki sentetik reçinenin simüle edilmis baglrsak kosullarlnda siprofloksazin adsorbe kapasitesi, aktif kömürle karsllastlrllmIStlr. Test edilen iki reçine, iyonik degistirme reçineleri olan, genel olarak böbrek hastaliklar da dair komplikasyonlarlîi tedavisinde kullanilan kolestirainin (Sigma-Aldrich, Fransa) ve sevelamer klorhidratti (Renagel®, Genzyme, ABD). Farmasötik olarak kullanjhn aktif kömür, Norititen (Belçika) temin edilmistir. Bu deneylerde kullanEIan simüle edilmis bagEsak oramü pH ve NaCl°dE (8.474 g/L). 3.75mg ya da 9mg sentetik reçine ya da aktif kömür, 37°C°de hafifçe tegetsel olarak karLstLrLlan 3.75 mg siprofloksazin içeren 50 ml bagLrsak ortamiida inkübe edilmistir.

Arzu edilen zamanlarda, süspansiyonlarln alikuotlar' ltoplanlr ve 13,000 RPM”de 5 dakika boyunca mikro santrifuj kullanilarak santrilîij edilir. Üst faz, bir slrlngayla çalFsan ünite (MilleX®-HV, üzerine filtrelenmis ve HPLC ile birlikte 278 nm,de UV tespiti kullan11arak antibiyotik konsantrasyonlarüçin tahlil edilmistir. AyrÜIna, bir CIS Symmetry® sütun (5 um, 150 x 4.6 mm; Waters, Franse) kullanIlarak 25°C7de gözlemlenmistir.. Mobil faz, 0.02 M NaHzPO4 (ortofosforik asit ile pH 3 olarak ayarlanmStE) içerisinde, %10 asetonitrilsdir.

Akß hâl] 1 mL/dakikadm Siprofloksazin içeren ya da içermeyen SCM kontrol numuneleri, aynjdeneysel kosullar altEida inkübe edilmistir. SCMlde adsorbanlarla inkübasyon sonrasnda kalan antibiyotik oranLJ pozitif ve negatif kontrollerle klyaslanarak belirlenmistir.

Sekil 1 ve 2, kalan siprofloksazin kal lütsßranrnlîl farkl Tadsorbanlarla olan inkübasyon zamanßm bir fonksiyonu olarak, adsorbanlarîi siprofloksazine agElE/agilk oranEiE sîasglla 1 ve 2.4 olarak alarak karsllhstmm. Sekil 1 ve 29de ortaya konulan sonuçlar, aktif kömürün, test edilen tüm agElEk oranlarlîlda, kolestiramin ve sevelamer klorhidrattan daha yüksek adsorbe kapasitesi sergiledigini göstermistir. Sekil 2,de gözlemlendigi gibi, aktif kömürün antibiyotige oran 3(agEl[k/agîl[k) oran]2.4 olarak kullanEdEgEida aktif kömür, simüle edilmis bagisak ortamßda (pH 6.4) bulunan siprofloksazinin tamaanl_60 dakikalLk bir inkübasyonun ard Lndan yok etmektedir. Örnek 3: Antibiyotiklerin, çesitli aktif kömürler taraf mdan adsorpsiyonu Ampisilin, ainoksisilinin ve siprofloksazinin adsorpsiyonu, simüle edilmis baglrsak kosullarlîida farklFlkökenlerden, farkl`ltiziksel ve kimyasal özellikleri olan çesitli aktif kömürlerle test edilmistir. Asag Ilaki Tablo 1, farklEüreticilerden yedi farmasötik olarak kullan [Ian kömürün fiziksel ve kimyasal özelliklerini gösterir.

Tablo 1: Çesitli üreticilerden farmasötik olarak kullanJhn kömürlerin fizikokimyasal özellikleri. Üretici Referans Özel yüzey Gözenekli S iiLr yük Yüzey asidik Yogunluk (mL/g) (pH) (meq/g) Görünürde Gerçek 60 dakikalüî inkübasyonun ardmdan, yukaria aç Elanan farmasötik olarak kullantlan aktif kömür üzerinde adsorbe edilen ampisilin, amoksisilin ya da siprofloksazin oran: bir simüle edilmis bagîsak ortam &da (SCM solüsyonu pH 6.4 olarak ayarlanan HEPES (2.383 g/L) ve NaCFden (8.474 g/L) olusmturulmustur) belirlenmistir.

Kisaca, farkli kömürlerin 50 mg” ,lhafifçe karlstlrllarak, 50 ml SCM (pH 6.4) içerisinde 250 mg ampisilinle inkübe edilmistir (SCM pH 6.4 içerisinde 1 mg/ml aktifkömür ile 5 mg/ml ampisilin süspansiyonu). Farklrkömürlerin 98 mgTl hafifçe karstiilarak, 50 ml SCM (pH 6.4) içerisinde, 125 mg amoksisilinle inkübe edilmistir (SCM pH 6.4 içerisinde, 1.96 mg/ml aktif kömür ile 2.5 mg/ml amoksisilin süspansiyonu).

FarklEkömürlerin 3 mg] hafifçe karStEEarak, 50 ml SCM (pH 6.4) içerisinde, 3.75 mg siprofloksazin ile inkübe edilmistir (SCM pH 6.4 içerisinde, 60 tig/ml aktif kömür ile 75 tig/ml siprofloksazin süspansiyonu). 60 dakikalik inkübasyonun ardlndan, süspansyionlarln alikuotlarl toplanmls ve 13.000 RPMlde mikro santritîij kullan larak 5 dakika boyunca santrifîij edilmistir. Üst faz, bir Slîlîigayla çallêan ünite (Millex®-HV, üzerine Iiltrelenmis ve HPLC ile birlikte UV tespitiyle antibiyotik konsantrasyonlarE için analiz edilmistir. Antibiyotik içeren ya da içermeyen SCM numuneler,, aynE deneysel kosullar altßda inkübe edilmistir. Adsorbanlarla inkübasyondan sonra SCM,de kalan antibiyotigin yüzdeleri, olumlu ve olumsuz kontrollerle kars [[astEEIarak tespit edilmistir.

Tablo 2, 0.2,lik bir kömür-antibiyotik agLrlLk/agLrlLk oranLkullanLlarak ampisilinin, aktif kömür tarafindan adsorbe edilmesinin sonuçlarlnll gösterir. Ampisilinin adsorpsiyonu için farkli lkömürlerden elde edilen sonuçlarn kars lastlnmasl, en iyi sonuçlar& CC15 ve CC18 kömürlerinden elde edildigini (sitasßlla Norit ve Hânseler”den) göstermistir. Bu iki adsorban, daha sonra, simüle edilmis bagîsak kosullarEida amoksisilin ve siprofloksazin adsorbe kapasiteleri için test edilmistir. Tablo 2, kömür ve bu iki antibiyotigin her biri arasEida 0.8”lik bir agEIEB/agmlül oranE kullan [[arak her bir antibiyotigin adsorbe edilen oranßEgösterir.

Tablo 2: pH 6.4 simüle bag Esak ortamEtda 60 dakikalüg bir inkübasyondan sonra farklE üreticilerden farmasötik olarak kullan Llan kömürler taraandan adsorbe edilen ampisilin, amoksisilin ya da siprofloksazin oran] l ampisilin %,si Yok edilen ND * ND ND ND ND 36.2 38.9 0.8 amoksisilin %”si Yok edilen ND ND ND ND ND 39.2 47.1 0.8 siprofloksazin %”si * belirlenmemistir Örnek 4: Amoksisilin ve siprofloksazinin. farklE miktarlardaki seçilmis aktif kömürler taraf Eidan adsorpsivonu Amoksisilin ve siprofloksassinin farklümiktarlardaki CC15 ve CC18 aktif kömürleri tarafindan adsorpsiyonu, simüle edilmis baglrsak ortamlndaki antibiyotiklerin tamamen yok edilmesine yol açan kömür ile antibiyotikler aras ndaki aglilllk/agliillk oranlnl belirlemek amac lýla ölçülmüstür.

Ortadan kaldmflan amoksisilin ya da siprofloksazinin oranü simüle edilmis bir bag Esak ortamlîida (SCM solüsyonu, pH ve NaCFden inkübasyonun ard Eidan (ag m1 @ag [IlEk 0ranlarE0.8, 2.4 ya da 20), belirlenmistir.

Kßaca, 2.5 mg/ml amoksisilin içeren 50 ml simüle edilmis bag msak ortamlpH 6.4), 2 mg/ml (agLdlLk/agLrlLk oranUOB), 6mg/ml (agLrlLlg/agLijlLk oranl_2.4) ya da 7.5mg/ml (aglrllk/aglrllk oran l3) konsantrasyonlar ndaki CC15 ve CC18 kömürleriyle inkübe edilmistir Alternatif olarak, 75 tig/ml siprofloksazin içeren 50 ml SCM (pH 6.4), 60 ;Lg/ml (agElEk/agîlüg oran: 0.8), 180 tig/ml (agilE/agîllk oranE 2.4) ya da 1.5 mg/ml (agElEk/aglîlüg oran120) oranlarlîida CC15 ya da CC18 kömürleriyle birlikte inkübe edilmistir. 60 dakikalüg inkübasyonun ardEidan, süspansiyonlarEi alikuotlarEtoplanmß ve 13.000 RPM,de mikro santriûij kullan Jarak 5 dakika boyunca santrifuj edilmistir. Üst faz, bir slrlngayla çallSan ünite (Millex®-HV, üzerine filtrelenmis ve HPLC ile birlikte UV tespitiyle antibiyotik konsantrasyonlarl için analiz edilmistir. Antibiyotik içeren ya da içermeyen SCM numuneler,, aynF deneysel kosullar altmda inkübe edilmistir. Adsorbanlarla inkübasyondan sonra SCM1de kalan antibiyotigin oran: olumlu ve olumsuz kontrollerle kars [[astEElarak tespit edilmistir.

Sekil 3 ve Sekil 4'te sunulan sonuçlar, 2.4 ya da daha fazla bir aktif kömür / antibiyotik agEltk/agîlüg oranlîlda, hem CC15 hem CC18 kömürlerinin, amoksisilin ve siproiloksazinin %90” Lndan daha IazlasLnLemebildigini göstermektedir. Örnek 5: Farmasötik formülasvon Aktif kömürün programlanmls ve bölgeye özel olarak verilmesi için oral dozaj formunun uygulanabilirligi, farkl`| farmasötik islemlerin test edilmesi yoluyla arastîümßtî Amaç, aktif kömürün, gastrointestinal kanalEi arzu edilen bölgesinde kontrollü olarak salîimas :ve aynEzamanda kömürün adsorbe özelliklerinin mümkün oldugunca korunmas :için uygun bir galenik form gelistirmektir. Aktif kömür, düsük yogunluk, hidrofobiklik, Elanma özellikleri vb gibi fizikokimyasal özellikleri nedeniyle formüle edilmesi son derece zor bir üründür. Kömürü bu bulusta tarif edilen arzu edilen kullanEn için insanlara verilmek üzere terapatik bir dozda formüle etme girisimi, kömürün son derece düsük yapLsma özellikleri nedeniyle konvansiyonel dogrudan slklstlrma yöntemiyle mümkün olmam sltlii. Basit slak granülasyon ve slklsltlrima dahi, tabletlerin zaylfl adsorpsiyon özellikleri göstermesine yol açmaktadlii.

Bu nedenle, örnegin özel baglayBJlar (sorbitol, hidroksipropilselüloz, Nisasta 1500) kullan [[arak kömürün bag [I yogunlugunu art Bmak gerekmistir.

Hidroksipopilselülozelüloz (L-HPC Hercules) ve benzerleri gibi selüloz ve selüloz türevleri, test edilen antibiyotiklerle en iyi mekanik ve adsorpsiyon özelliklerini saglamak için en uygun baglayßüardm.

Tablo 3, Collette GRAL yüksek parçalayoLlkarLsJtLideJgranülatör (GRALIO, Collette, Belgium) kullanllarak lslak granülasyon yöntemiyle elde edilen bir granül örnegini gösterir.

Tablo 3: Elak granülasyon ile elde edilen granüller için bir karßîn örnegi Karl-slîn Miktar (%) Aktif kömür (Norit) 85 L-HPC (Hercules) 5 NisastalSOO (Colorcon) 10 Bu granüller, ardlîldan sert kapsüllere yerlestirilebilir ya da tabletlerin içerisine sLkLstLrLlabilir ve her iki form da örnegin Eudragit® L30D-55 (Degussa, Darmstadt, Almanya) gibi bir entero-çözünebilir bir polimerle kaplanacakt 11.

Aktif kömürün sallnmaslnl optimize etmek ve adsorpsiyon kapasitesini muhafaza etmek için, yar-l kati' formülasyonlar, aktif kömürün ortam slîlaklgîida katlIasan test edilmistir. Kömürün, yarEkathormda formüle edilmesi için en uygun eksipiyan, mikser içerisinde karlIstEEmasS/la haz Elanan bir yarEkatEform örnegini gösterir.

Tablo 4: bir yarüçatEkarLgEn örnegi KarßEn Miktar (%) Aktif kömür (Norit) 30 Bu yarl kat form, Eudragit® L gibi özel entero- çözünebilir polimerlerle kaplanan yumusak ve sert kapsüller içerisine yerlestirilebilir.

Yukarlîla açüîlanan gibi entero-çözünebilir polimerlerle kapljpeletler gibi çoklu ünite içeren dozaj formlarü aktif kömürün yasayan organizma içerisindeki dagEIÜIJE iyilestirmek amac Slla tercih edilebilir. Bu tür peletler, kaplamanß örnegin bir akßkan yatak kullanEInrak dogrudan yüzeylerinin üzerinde elde edilebilmesi nedeniyle daha pratik esneklik saglarlar. Iki farklE islem, tek potada peletleme ve ekstrüzyon- sferonizasyon islemleri, bu peletleri elde etmek için arastilhißti Collette GRAL yüksek parçalayLdJçarLstUjLc Lgranülatör (GRAL 10, Belçika), ekstrüzyon-sferonizasyon islemini kullanan iki asamall islemlere göre daha iyi farmasötik özellikler, ylgln homojenligi ve yeniden üretilebilirlik sunmaktadlrl.

Tablo 5: Tek potalEpeletleme kullanîlarak haz mlanan peletler için bir karßEh örnegi.

KarFslîn Miktar (%) AktifKömür (Norit) 80 Avicel PH 15 Kolidon (BASF) 5 Yukarida açlklandlgl gibi formüle edilen kömürün, simüle edilmis bag risak kosullarlnda çesitli antibiyotikleri adsorbe etme kapasitesi arastnlmlstln. Sekil 5, örnek olarak, siprofloksazinin farklFaktif kömür formülasyonlarFlve formüle edilmemis aktif kömür tarafEidan adsorpsiyon kinetiklerinin referans olarak alEidEgEbir karsüastßma sunar.

Test edilen farklEformülasyonlarlIi karßlInÇ Tablo 6'da açEklanmßtE. Adsorpsiyon özelliklerini karSJhstmmak amacgila aktif kömür ile siprofloksazin arasßdaki 2.4,lük bir agBlE/agßlüî oranEIkatkElmaddeleri hariç) hem formüle edilmemis kömür hem altE farklE formülasyonla kullanlmßtî. Sekil 5lte gözlemlendigi gibi, siprofloksazinin formüle edilmemis kömür tarafidan tamamen yok edilmesi, 60 dakikalk bir inkübasyondan sonra basarLlinLstLt. Sekil 5°te gösterilen sonuç, WP07-C-14 ve WP07- ya da yarl lkat lformlardan (G 07-D-12) daha yüksek adsorpsiyon kapasitesi ve daha hFleadsorpsiyon kinetigi sergiledigini göstermistir. Yukarda açklanan peletlerden salman aktif kömür, formüle edilmemis kömürle kSlaslandîg'îida neredeyse tam bir adsorpsiyon verimliligini korumustur.

Tablo 6: simüle edilmis bagßsak kosullarida siprofloksazinin adsorpsiyonu için test edilen aktif kömürün fark] Eformülasyonlarlîlß referans Dve karß &13 Dozaj formu Referans Kar S m Granüller GH 07-B-07 - kömür : 85% - Nisasta 1500: 10%, Granüller GH 06-L-l3 köinür : 85% Nisasta I500 : 10%, Granüller GH 07-B-08 kömür : 85% Nisasta 1500 : 10%.

Peletler WP 07-C-l4 kömür : 65% Avicel PH 102 : 25%, Kolidon : 5% Kaolin lourd : 5% Pclctlcr WP 07-C-l9 - kömür : 80% - Avicel PH 102 : 15%, - Kolidon : 5% Yari kat G 07-D-12 - kömür : 30% Örnek 6. Modifiye (kömür ya da karbon bazlEadsorbanlar) Aktif kömür, çesitli yöntemlerle elde edilir ancak farmasötik olarak kullanllan kömür, yalnâca bitkisel kaynaklardan elde edilir. Farklüüreticilerce uygulanan kosullar, aktif kömürün farmakope kosullariîkars [[asa dahi, adsorpsiyon özelliklerinde ve söz konusu moleküllere yönelik kapasitesinde önemli farkliliklar sergileyebilecegini göstermektedir.

Aktif kömür, asagida açiklandigi isekilde fiziksel, kimyasal ve karma islemler ile daha fazla özellik ve artiilrnis adsorpsiyon kapasitesi elde etmek amaciyla ciddi oranda modifiye edilebilir.

Bu islemlerin asagmaki amaçlarEivard m: 0 Adsorpsiyon süglEkla bir yüzey olgusu oldugundan, özel yüzeyi art @mak 0 Antibiyotiklerde ve toksinler gibi diger moleküllerde oldugu gibi, hacmi önemli olan moleküllerin adsorpsiyonunu kolaylastßmak için katßß mezogözenekliligini artEmak; 0 Söz konusu moleküllerin adsorpsiyonuna yardiihc blmak amaciyla adsorpsiyon dengesini, adsorpsiyon çarpanlni i artirmak suretiyle degistirerek, yüzey fonksiyonalitesini artinmak. Bu modifikasyonlar, adsorpsiyon özelligini artirimanin bir yöntemidir.

Fiziksel islemler Aktif kömür, 600 ile 1100°C arasEida degisen sßakliklarda, önceden belirlenen sßaklüg asamalarîida ve kontrollü (durgun ya da hareketli halde) atmosferlerde (tercihen nitroj en, argon, helyum) ciddi termal islemlerden (piroliz) geçebilir.

Bu islemler, aktif kömürün özel yüzeyini ciddi oranda artEarak, söz konusu moleküllerin adsorpsiyon kapasitesinin artEElmas Ela yol açar.

Kimyasal islemler Tercih edilen islemler, düsük sßaklklarda (150°C*nin altîlda) ve kömürle, bir SEIE fazdaki bir süspansiyon formunda gerçeklestirilir. Nitrik asit, sülfürik asit, persülfat ve permanganat ile çesitli kontrollü kimyasal islem gerçeklestirilebilir. Bu oksidanlarm tümü için, 0.05 M ila 14 M arasEida genis bir maksimal aralültaki konsantrasyonlar, °C ile 105°C aralEgEidaki çesitli sîîaklklar ve 1 dakika ila 120 saat arasîlda çesitli süreler degerlendirilir. Hidrojen peroksit, ayrßa benzer kosullar kullanEarak kullanLlabilir, ancak tüm modifikasyonlar, oda sLdaklLgLijda gerçeklestirilir. Endüstriyel fizibilite gerekçeleriyle, yukar da açlklandlgl gibi basit islemler tercih edilir. Ancak, bazl hedef moleküllerin flüorür atomlarl içermesi nedeniyle, perklorik ya da ortofosforik asitler ile isleme ve hidrolik asit (HF) ile ylllamalar öngörülebilir ve söz konusu islemler, söz konusu modifiye aktif kömürlerle etkilesim özelliklerini ciddi miktarda artîmanß bir yöntemi olabilir.

Karma islemler Söz konusu karma islemler için, aslîEsEaklEklarda (150°C üzeri, genellikle 400°C üzeri) gerçeklestirilen ve muhtemel modifiye edici kimyasal maddenin gaz halinde oldugu islemler göz önünde bulundurulabilir.

Kömür ile oksijenin belirli aktivasyonlarîyanma yerine modifikasyonlarîtesvik etmek için daha düsük sEtaklEk arallgûl sEas Eida kullanElan islemler Elak nitrojen (bir su tankEida kabarc klasma yoluyla) ve karbon dioksitle gerçeklestirilebilir. Karbon monoksitle yap [Ilan islemler de gerçeklestirilebilir ancak bunlar& endüstriyel fizibilitesi sliEIEllI. Gaz ak& hâli& ve slZlaklEgEiEl da elde edilen modifiye kömürler üzerinde, özel yüzeyle birlikte adsorpsiyon kapasitesinin ve özelliginin dolaylüolarak artmas Sila, ciddi bir etkisi olabilir.

Yukarldaki tarifname, mevcut bulusun ilkelerini açklarken, illüstrasyon amaclyla verilen örneklerle, bulusun uygulamaslnln, asagldaki istemler ve esdegerlerinin kapsamlnda yer alan olagan degisikliklerin, uyarlamalarln ve/Veya modifikasyonlarlnln tamamlnl kapsadlgl anlasllacaktln.

AÇIKLANAN MADDELER Asag Elaki özel maddeler mevcut basvuruda aç [Blanmaktad m: 1. Adsorban maddelerin özel bir bölgeye bagEsak yoluyla saliiüiçin oral olarak uygulanabilen farmasötik bilesim olup asag Elakileri içermektedir: a) farliantibiyotikler, bakteriyel veya fiingal toksinleri veya kolona ulasthlaanda advers yan etkilere neden oldugu bilinen farmasötik olarak aktif maddeyi emebilen adsorban, ve b) bagrsagn istenilen bir seviyesinde adsorbanFsalabilen belirli bir bölgeye iletim 2. Adsorbanîi aktif kömür, kil, talk, silika ve reçinelerden meydana gelen grup içerisinden seçildigi madde l,e göre farmasötik bilesim. 3. Aktif kömürün dogal veya sentetik kaynaklardan türetildigi, ve özelliklerinin modifiye edilmesi için bir ya da daha fazla fiziksel ve/veya kimyasal isleme tabi tutulmus olabilecegi madde 2”ye göre farmasötik bilesim. 4. Aktif` kömürün özelliklerinin modifiye edilinesi için bir ya da daha fazla fiziksel ve/veya kimyasal isleme tabi tutulmus olabilecegi madde 2,ye göre farmasötik bilesim.

. Kilin bentonit, kaolin, montmorillonit, attapuljit, hallosit, ve laponitten meydana gelen grup içerisinden seçildigi madde 2”ye göre farmasötik bilesim. 6. Silikanîl koloidal silika, mezogözenekli silika, isli silika ve zeolitlerden meydana gelen grup içerisinden seçildigi madde 2,ye göre farmasötik bilesim. 7. Bir antibiyotigi etkisiz hale getiren bilesigi ilave olarak içeren maddeler 1 ila 6”dan herhangi birine göre farrnasötik bilesim. 8. Bilesigin bir enzim oldugu madde 7°ye göre farmasötik bilesim. 9. Enzimin antibiyotikleri etkisiz hale getirdigi madde 8,in farmasötik bilesimi.

. Enzimin beta-laktamaz oldugu madde 81in farmasötik bilesimi. 11. Enzimin eritromisin esteraz oldugu madde 87in farmasötik bilesimi. 12. Enzimin maddeler 10 ve llide aç klanan diger s 11 flardaki antibiyotikleri etkisiz hale getirdigi madde 8iin farmasötik bilesimi. 13. Antibiyotigin uygulanmasEidan önce, uygulama esnasßda veya uygulanmasßdan sonra bir hastaya maddeler 1-12iden herhangi birindeki farmasötik bilesimin uygulanmasEiEiçeren bag isak IlorasEia bir antibiyotigin yan etkilerinin engellenmesi veya ortadan kaldlIEmas Elçin yöntem. 14. Maddeler 1-12°den herhangi birinin fannasötik bilesiminin bir hastaya uygulanmaslnl 'içeren baglfsak floras lüzerinde bakteriyel veya fungal toksinlerin yan etkilerinin önlenmesi veya ortadan kaldliillmasl için yöntem.

. Farmasötik olarak aktif maddenin uygulanmas &dan önce, uygulama esnas Eida veya sonrasEida bir hastaya maddeler 1-6,dan herhangi birinin farmasötik bilesiminin uygulanmasEiEiçeren, kolon içerisindeki hedeflerle etkilesime girdiginde veya bunlara baglandEgEida yan etkilere sahip olan, ama kolonun dlIsEidaki hedeflere baglandEgIîida veya bunlarla etkilesime geçtiginde ise faydalEetkilere sahip olan farmasötik olarak aktif maddenin yan etkilerinin engellenmesi veya ortadan kaldmühias :için yöntem. 16. Hedefin reseptör veya enzim oldugu madde 15,in yönteini. 17. Baglrsak floraslna bir antibiyotigin yan etkisinin önlenmesi veya ortadan kaldlrllmasl için ilacln hazlrlanmaslnda maddeler l-lZ'den herhangi birindeki bilesimin kullanlînlIl 18. BagEsak florasma bakteriyel veya fungal toksinin yan etkilerinin önlenmesi veya ortadan kaldEEmas Eiçin bir ilaci haz Elanmas Eda maddeler l-l2”den herhangi birinin bilesiminin kullanlînü 19. Kolon içerisindeki hedeflerle etkilesime girdiginde veya bunlara baglandtgßda yan etkilere sahip olan, ama kolonun dLsLndaki hedeflere baglandLgLnda veya bunlarla etkilesime geçtiginde ise faydali etkilere sahip olan farmasötik olarak aktif maddenin yan etkilerinin engellenmesi veya ortadan kaldirilmasi için bir ilacln hazlrlanmaslnda maddeler 1-12”den herhangi birindeki bilesimin kullaninlîl . Hedefin reseptör veya enzim oldugu madde 19°un kullanii] Siprofloksazin kalintisi (%)

Claims (7)

ISTEMLER

1. AsagFdakileri içeren adsorbanlarlîi bölgeye özel olarak baglîsakta salmmas Fiçin oral olarak uygulanabilir farmasötik bilesim: a) Aktiflestirilmis kömür, kil, talk, silika ve reçinelerden meydana gelen grup içerisinden seçilen bir absorban, ve b) kolon veya ileum içerisinde emici maddenin salßmasüiçin bölgeye özgü iletim sistemi, burada iletim sistemi bir kaplama malzemesi veya kaplama malzemelerinin bir kombinasyonu ile kaplanmsltbj ve bunlar asagLdakilerden seçilmistir: hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, metilselüloz, etil selüloz, selüloz asetat, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat trimellitat ve karboksimetilselüloz sodyum gibi selülozik polimerler; bir metakrilik asit, metil akrilat ve metilmetakrilat terkokopolimer; vinil polimerler ve kopolimerler, örnegin polivinil pirolidon, vinil asetat, Vinilasetat ftalat, Vinilasetat krotonik asit kopolimeri ve etilen-vinil asetat kopolimeri; azo polimerler ve amiloz; ve burada bilesimin ag &ilik yüzdesinden yüzündeki emici, %10 ila 99 arallgiidadrr.

2. Adsorbanîi aktif kömür oldugu Istem 1'in farmasötik bilesimi.

3. Kaplama malzemesinin metakrilik asidin terkopolimeri, metil akrilat ve metilmetakrilat oldugu Istem 1 veya 2,ye göre farmasötik bilesim.

4. Kilin, bentonit, kaolin, montmorillonit, attapuljit, halloysit ve laponitten meydana gelen grup içerisinden seçildigi Istem 1”e göre fannasötik bilesim.

5. Silikan ii, koloidal silika, mezogözenekli silika, isli silika ve zeolitlerden meydana gelen grup içerisinden seçildigi Istem lle göre farmasötik bilesim.

6. Antibiyotikleri etkisiz hale getiren enzimi ilave olarak içeren Istemler 1 ila 5”ten herhangi birine göre farmasötik bilesim.

7. Enzimin beta laktamaz veya bir eritromisin esteraz oldugu Istem 6,ya göre farmasötik bilesim.