CN105055374B - 一种缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊,由囊芯和包裹于所述囊芯外部的囊壁组成,所述囊芯成分为占微胶囊总质量的50~90%的盐酸沙拉沙星,囊壁占微胶囊总质量的10~50%,是以下述质量百分比的原料在引发剂存在下聚合而成的共聚物:甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯60~95%、烯丙酯类交联剂0~20%、丙烯酸/甲基丙烯酸5~20%。本发明的盐酸沙拉沙星微胶囊流动性好,利于与饲料混合,可以有效掩盖药物异味,具有较好的适口性,可显著提高畜禽采食量;胶囊化后的盐酸沙拉沙星稳定性好,口服后可减缓在胃肠中释放速度,保持药效的长久性,有效提高了药物的稳定性和生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于兽用药物制剂技术领域,涉及畜禽用抗菌药物盐酸沙拉沙星,特别是涉及一种靶向肠道的缓释型盐酸沙拉沙星制剂,以及该制剂的制备方法。
技术背景
盐酸沙拉沙星为喹诺酮类抗菌药物,其抗菌谱广,抗菌作用强,并具有较长的抗菌后效应,对静止期和生长期细菌均有较强的杀灭作用。沙拉沙星对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、嗜血杆菌等较为敏感,对大多数需氧的革兰氏阴性菌包括多种肠杆菌和绿脓杆菌的体外抗菌活性为诺氟沙星的2倍,对革兰氏阳性菌如链球菌和葡萄球菌的活性为诺氟沙星的2~4倍,对厌氧菌的作用均强于环丙沙星。
盐酸沙拉沙星临床上主要用于治疗畜禽细菌性感染,内服和注射后吸收迅速,血清和组织中浓度显著高于对大多数病原菌的MIC值,体内分布广泛,表观分布容积大,口服生物利用度较高,消除半衰期较长。目前盐酸沙拉沙星的使用剂型主要以可溶性粉、注射液、盐酸沙拉沙星混悬乳剂(201110041631.4)、包合物(201310202269.3)和胶囊(201210282248.2)等为主,缓释型的盐酸沙拉沙星剂型尚未见文献报道。
在盐酸沙拉沙星的临床应用中,口服粉体制剂仍然存在着一些问题,首先是适口性较差,将其添加在饲料中使用,容易造成动物的拒食。其次,盐酸沙拉沙星口服粉体主要在胃中大量吸收,只有小量能够在肠道吸收,造成盐酸沙拉沙星疗效降低,需要使用的剂量较大。
丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一类高分子聚合物,具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点。以甲基丙烯酸甲酯为聚合物母体,衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯,其中药用聚合物的商品名统称为优奇特(Eudragit),是由德国Röhm公司发明的一类聚丙烯酸树脂。由于不同型号的Eudragit具有在不同pH值下的溶解性能,被广泛应用于人体消化道各个部位的给药。Eudragit成膜性能优良,不同型号具有不同的溶解性能,各型号之间相容性好,已广泛应用于薄膜包衣、骨架制剂、微球、纳米粒、透皮等给药系统。肠溶型号的Eudragit由于分子中含有-COOH基团,故可在胃液中不溶解,而在pH较高的肠液中形成盐溶解。
发明内容
本发明的目的是解决现有盐酸沙拉沙星口服粉体存在的问题,提供一种肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊,以改善其适口性,提高疗效。
本发明所提供的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊由囊芯和包裹于所述囊芯外部的囊壁组成,所述囊芯成分为盐酸沙拉沙星,占微胶囊总质量的50~90%,囊壁占微胶囊总质量的10~50%,是以下述质量百分比的原料在引发剂存在下聚合而成的共聚物:甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯60~95%、烯丙酯类交联剂0~20%、丙烯酸/甲基丙烯酸5~20%。
其中,所述甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯是具有下述通式的丙烯酸酯中的1~3种:
式中:R为C1~20的烷基、C3~10的环烷基、芳基或取代芳基。
优选地,所述的R为C1~12的烷基、C6~10的环烷基、苯基或取代苯基。
更优选地,所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、己基、癸基、月桂基、环己基、甲基环己基、苯基或苄基。
所述的烯丙酯类交联剂是甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸1,3-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯中的至少一种。
本发明所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊可以采用下述方法制备:
1)将盐酸沙拉沙星加入分散剂Span-80的水溶液中分散均匀,制成分散液;
2)按照囊芯50~90%、囊壁10~50%的质量比,将所述质量百分比的制备囊壁材料的原料甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、烯丙酯类交联剂、丙烯酸/甲基丙烯酸在搅拌状态下加入所述分散液中;
3)加入引发剂过氧化苯甲酰,搅拌下升温至78℃反应3~4小时,反应产物过滤、水洗、干燥得到盐酸沙拉沙星微胶囊。
其中,优选将所述盐酸沙拉沙星配制成质量百分浓度为8~20%的分散液。
本发明所述制备方法中,所述分散剂Span-80的用量为囊壁共聚物质量的0.1~5%。
进一步地,所述引发剂的加入量为囊壁共聚物质量的0.5~5%。
本发明提供的肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊的制备方法采用了自由基聚合的原理,首先将粉体盐酸沙拉沙星在分散剂Span-80的作用下分散在互不相容的溶剂纯化水中,得到一个均匀的分散体系;其次加入所需的壁材单体甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、烯丙酯类交联剂和丙烯酸/甲基丙烯酸,并加入自由基聚合引发剂引发单体聚合生成壁材共聚物。事实上,壁材单体、引发剂与分散液纯化水都是互溶的,当体系温度升高到引发剂的分解温度时,就会产生大量的自由基,并引发单体聚合生成共聚物。在聚合反应的初始阶段,生成的聚合物具有较小的分子量,可以溶解在分散液中,随着聚合反应的进一步进行,生成的壁材聚合物分子量增加,与分散液本体产生相分离,并包覆在盐酸沙拉沙星微粒的周围,从而生成盐酸沙拉沙星微胶囊。
本发明的盐酸沙拉沙星微胶囊制备方法简单,成本低廉,产品包封率与回收率高,制成的盐酸沙拉沙星微胶囊外观呈白色或淡黄色颗粒,在电子扫描显微镜下观察其粒径大小5~50μm,具有良好的流动性,有利于与饲料混合;本发明使用的壁材材料安全,对畜禽无毒副作用;同时可以有效掩盖药物自身的异味,使制成的盐酸沙拉沙星微胶囊具有较好的适口性,与未胶囊化的原药相比,可显著提高畜禽的采食量;本发明采用丙烯酸树脂作为囊壁材料和缓释材料,使胶囊化后的盐酸沙拉沙星稳定性好,口服后可减缓在胃肠中释放速度,保持药效的长久性,有效提高了药物的稳定性和生物利用度。
附图说明
图1是本发明制备的盐酸沙拉沙星微胶囊在胃液和肠液中的缓释曲线。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案,并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
向500L反应釜中加入40Kg盐酸沙拉沙星,再加入400Kg纯化水、5Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,依次加入8Kg甲基丙烯酸甲酯、1Kg甲基丙烯酸烯丙酯、1Kg丙烯酸,以及0.1Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
取两份上述制备的盐酸沙拉沙星微胶囊粉末,每份0.100g,分别投入100mL HCl溶液模拟胃液(pH=1.20)和磷酸盐缓冲溶液模拟肠液(pH=7.45)中,于(37±1)℃下,以100转/分钟的速度搅拌释放3小时,期间每隔一段时间从中吸取1mL溶液,以0.1mol/L NaOH溶液定容到100mL,测定盐酸沙拉沙星含量,同时补充相同体积的模拟溶液。盐酸沙拉沙星含量使用紫外分光光度法在274nm处测定,根据测定的溶液盐酸沙拉沙星含量,计算出不同时间的释放百分比,绘制出图1所示的缓释曲线。
从图1中可以得出,经丙烯酸酯胶囊化后的盐酸沙拉沙星,在pH=7.45的模拟肠液缓冲体系中能够缓慢释放,而在pH=1.2的模拟胃液体系中基本不释放,其抗酸性能有所提高,实现了肠道靶向缓释功能。
实施例2
向500L反应釜中加入50Kg盐酸沙拉沙星,再加入250Kg纯化水、0.25Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,依次加入6Kg甲基丙烯酸甲酯、1.3Kg甲基丙烯酸烯丙酯、1.5Kg丙烯酸,以及0.05Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
实施例3
向500L反应釜中加入30Kg盐酸沙拉沙星,再加入300Kg纯化水、10Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,依次加入9Kg甲基丙烯酸甲酯、3Kg甲基丙烯酸烯丙酯、3Kg丙烯酸,以及0.3Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
实施例4
向500L反应釜中加入40Kg盐酸沙拉沙星,再加入320Kg纯化水、6.4Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,依次加入11.97Kg甲基丙烯酸甲酯、2.56Kg甲基丙烯酸烯丙酯、2.56Kg丙烯酸,以及0.42Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
实施例5
向500L反应釜中加入45Kg盐酸沙拉沙星,再加入300Kg纯化水、2Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,加入14.25Kg甲基丙烯酸甲酯和0.75Kg丙烯酸,以及0.5Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
实施例6
向500L反应釜中加入40Kg盐酸沙拉沙星,再加入320Kg纯化水、6.4Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,依次加入11.97Kg甲基丙烯酸丁酯、2.56Kg丙烯酸烯丙酯、2.56Kg甲基丙烯酸,以及0.42Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
实施例7
向500L反应釜中加入45Kg盐酸沙拉沙星,再加入300Kg纯化水、2Kg Span-80,强烈搅拌1~2小时;保持搅拌状态下,加入14.25Kg甲基丙烯酸乙酯和0.75Kg丙烯酸,以及0.5Kg过氧化苯甲酰,升温至78℃反应3~4小时,将反应产物降至室温,过滤、水洗、晾干,得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
应用例1:本发明缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊对猪呼吸道综合征的疗效实验。
试验药物:缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊粉,本发明实施例1~3制备。
对照药物:10%盐酸沙拉沙星粉,取10g盐酸沙拉沙星、90g淀粉,分别粉碎过40目筛,混匀,制成10%盐酸沙拉沙星粉。
将有气喘、咳嗽症状的仔猪150头(从病猪体内分离出猪副嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线菌),随机分为5组,分别为实验组1~3、阳性对照组和空白对照组。实验组1~3分别给药实施例1~3制备的盐酸沙拉沙星微胶囊粉、阳性对照组给药10%盐酸沙拉沙星粉、空白对照组不给药,各组给药情况及疗效实验结果见表1。
用卡方检验对试验结果进行统计分析,结果表明:实验组1~3、阳性对照组与空白对照组相比,实验组1~3和阳性对照组的治愈率显著提高,差异极限值p<0.01;实验组1~3与阳性对照组之间差异不显著,p>0.05。由实验组和阳性对照组给药剂量可知,本发明制备的盐酸沙拉沙星微胶囊粉与自制的10%盐酸沙拉沙星粉的给药量相差一倍,但治疗效果相当,说明按照本发明技术方案制备的盐酸沙拉沙星微胶囊粉可以延长药物有效作用时间,减少给药剂量和给药次数,并能够有效治疗猪呼吸道综合征,同时减少用药成本。
应用例2:本发明缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊对猪的适口性实验。
取应用例1中的实验药物和对照药物,每组称取9克(以沙拉沙星计),加入到10kg饲料中。
将平均体重35kg的50头健康仔猪随机分为5组,分别为实验组(分别给药实施例1~3制备的盐酸沙拉沙星微胶囊粉)、药物对照组(给药自制的10%盐酸沙拉沙星粉)、空白对照组,试验前禁食12小时,各组给药后观察30min,记录各组正常采食(+),少量采食后拒食(±)、拒食(-)的猪只头数,计算正常采食猪的比例。实验结果见表2。
从表2可以看出,实验组和空白对照组猪30min内均正常采食,药物对照组有7头少量采食后拒食,3头直接拒食。表明药物对照组的自制10%盐酸沙拉沙星苦味明显,适口性差,而实验组中盐酸沙拉沙星微胶囊粉可有效掩盖苦味,大大改善了盐酸沙拉沙星的适口性。
Claims (8)
1.一种缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊,由囊芯和包裹于所述囊芯外部的囊壁组成,所述囊芯成分为盐酸沙拉沙星,占微胶囊总质量的50~90%,所述囊壁占微胶囊总质量的10~50%,是以下述质量百分比的原料在引发剂存在下聚合而成的共聚物:甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯60~95%、烯丙酯类交联剂0~20%、丙烯酸/甲基丙烯酸5~20%;
其中,所述甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯是具有下述通式的丙烯酸酯中的1~3种:
式中:R为C1~20的烷基、C3~10的环烷基、芳基或取代芳基。
2.根据权利要求1所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊,其特征是所述的R为C1~12的烷基、C6~10的环烷基、苯基或取代苯基。
3.根据权利要求1所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊,其特征是所述的R为甲基、乙基、丙基、丁基、己基、癸基、月桂基、环己基、甲基环己基、苯基或苄基。
4.根据权利要求1所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊,其特征是所述的烯丙酯类交联剂是甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸1,3-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯中的至少一种。
5.权利要求1所述缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊的制备方法,包括以下步骤:
1)将盐酸沙拉沙星加入分散剂Span-80的水溶液中分散均匀,制成分散液;
2)按照囊芯50~90%、囊壁10~50%的质量比,将所述质量百分比的制备囊壁材料的原料甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、烯丙酯类交联剂、丙烯酸/甲基丙烯酸在搅拌状态下加入所述分散液中;
3)加入引发剂过氧化苯甲酰,搅拌下升温至78℃反应3~4小时,反应产物过滤、水洗、干燥得到盐酸沙拉沙星微胶囊。
6.根据权利要求5所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊的制备方法,其特征是将所述盐酸沙拉沙星配制成质量百分浓度为8~20%的分散液。
7.根据权利要求5所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊的制备方法,其特征是所述分散剂Span-80的用量为囊壁共聚物质量的0.1~5%。
8.根据权利要求5所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊的制备方法,其特征是所述引发剂的加入量为囊壁共聚物质量的0.5~5%。
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