CN114796155A - 天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种天然活性物质‑玉米蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途，具有核壳结构，其中，聚电解质多层为壳，天然活性物质与玉米蛋白复合物为核，聚电解质多层从内至外依次为聚多巴胺层、壳聚糖层和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯层。本发明能够实现更高的载药量以及累计释放率，同时由于聚多巴胺的多孔结构具有一定药物缓释作用，能够减轻治疗副作用、提高疗效。

Description

天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物生产技术领域，特别涉及一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、非特异性的炎症性肠病(IBD)，其特点是肠道的炎症和上皮损伤，包括直肠和结肠粘膜及粘膜下层，并伴有结肠炎的一些常见症状。随着病情由轻到重的发展，患者可能出现腹部绞痛、腹泻、体重减轻、疲劳、食欲不振，可能导致营养缺乏、严重的直肠出血、发烧和贫血。
自20世纪下半叶以来，IBD的发病率在北美和欧洲一直很高。据文献报道，1-2百万美国人患有炎症性肠病，其中约有一半人患有溃疡性结肠炎。近年来，由于全球工业化的兴起和东西方饮食习惯的改变，该病的发病率在亚洲也迅速上升。
全球UC发病率的上升给公共卫生保健带来了巨大负担。溃疡性结肠炎的常规治疗包括抗炎药、免疫抑制剂、抗生素、单克隆抗体和粪便微生物群移植。然而，由于UC是多种因素的结果，而这些因素尚未被充分研究，这些治疗方法的有效性仍然有限，并受到副作用或并发症的困扰。最近，人们对使用天然抗炎药物作为UC的替代疗法越来越感兴趣，如多酚类如厚朴酚、和厚朴酚、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素，有机酸类如迷迭香酸、熊果酸、没食子酸等。
相关文献显示，厚朴酚可以缓解葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎的炎症和粘膜损伤。然而，厚朴酚的溶解性差、胃肠道稳定性差、代谢快、全身消除快，导致其口服生物利用度有限，影响了UC的疗效。因此，通过结肠靶向给药系统将厚朴酚有效地输送到结肠炎部位已成为一种可能的解决方案。其中，纳米靶向给药系统因其体积小、载药量大，作为UC治疗的一种潜在的药物递送形式，已经获得了相当的关注。由于纳米颗粒(<200纳米)增加了结肠的渗透性，纳米颗粒可以通过增强渗透性效应更深入地渗透到UC患者的肠道粘液层，促进结肠给药。
关于厚朴酚的结肠定位纳米给药系统治疗结肠炎的研究很少，据文献有将厚朴酚加载到硫酸软骨素包被的核壳沸石基纳米颗粒中进行缓释和结肠巨噬细胞靶向的报道。然而，这种给药系统将纳米颗粒封装在微粒子中以保持在胃中的稳定性，其药物加载率低至2.04％，24h累计释放率只有61.65％(Wang,X.；Gu,H.；Zhang,H.；Xian,J.；Li,J.；Fu,C.；Zhang,C.；Zhang,J.,Oral Core-Shell Nanoparticles Embedded in HydrogelMicrospheres for the Efficient Site-Specific Delivery of Magnolol andEnhanced Antiulcerative Colitis Therapy.ACS Appl Mater Interfaces 2021,13(29),33948-33961.)。装载能力和装载效率是纳米药物的两个重要参数。装载能力是指药物与纳米药物的质量比，而药物装载效率是指药物在制备过程中的可用性。药物输送能力与药物代谢、副作用、额外负担和纳米药物在体内的治疗效果密切相关。药物装载能力低意味着要在目标部位施用所需剂量的药物，必须使用更多的载体材料，有可能导致全身中毒，并给病人带来降解、代谢和排泄这些载体的额外负担。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途，用于溃疡性结肠炎的结肠靶向疗法，提高活性成分在结肠中的生物利用度和局部释放特性。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒，具有核壳结构，其中，聚电解质多层为壳，天然活性物质与玉米蛋白复合物为核，聚电解质多层从内至外依次为聚多巴胺层、壳聚糖层和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯层。
作为优选，所述天然活性物质与玉米蛋白复合物是将天然活性物质封装在玉米蛋白颗粒中形成。
作为优选，所述天然活性物质选自厚朴酚、和厚朴酚、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、迷迭香酸、熊果酸、没食子酸中的一种。
一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将天然活性物质与玉米蛋白共同溶解于体积分数为60-90％的乙醇溶液中制得混合溶液；通过反溶剂沉淀法，将混合溶液快速加入pH＝7.5-9、浓度5-20mmol/mL的Tris-盐酸缓冲液中，同时快速搅拌；接着加入盐酸多巴胺，在空气中继续搅拌聚合18-30小时，离心，取沉淀，得到聚多巴胺包裹的负载天然活性物质的玉米蛋白纳米颗粒；快速搅拌的转速为400-700转/分钟；
(2)将步骤(1)得到的纳米颗粒加入pH＝4.5-5.5的壳聚糖水溶液(2-5mg/mL1000-2000mL)中搅拌25-40分钟，离心，取沉淀，得到进一步包裹壳聚糖的纳米颗粒；
(3)将步骤(2)得到的纳米颗粒加入pH＝6-6.5的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中搅拌15-30分钟，离心，取沉淀，得到进一步包裹醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒即成品。
作为优选，步骤(1)中，各物质的用量为：天然活性物质0.01-0.2g，玉米蛋白1g，乙醇溶液50-250mL，Tris-盐酸缓冲液900-1500mL，盐酸多巴胺0.4-1g。
作为优选，步骤(2)中，壳聚糖水溶液的浓度为2-5mg/mL，用量为1000-2000mL。
作为优选，步骤(3)中，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的浓度为2-5mg/mL，用量为1000-2000mL。
一种用于天然活性物质结肠给药的药物递送系统，先将天然活性物质与玉米蛋白纳米颗粒装载在一起，然后依次用聚多巴胺、壳聚糖和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯进行包衣，形成聚电解质多层核壳纳米颗粒，保护天然活性物质通过胃部和小肠部分，在结肠部位定向释放。
作为优选，所述天然活性物质选自厚朴酚、和厚朴酚、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、迷迭香酸、熊果酸、没食子酸中的一种。
天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒作为治疗溃疡性结肠炎药物原料的用途。
本发明利用天然活性物质如厚朴酚的疏水特性，使用反溶剂沉淀法制备了负载天然活性物质的玉米蛋白纳米颗粒，同时利用多巴胺的自聚合特性在颗粒表面形成聚多巴胺包裹层，然后根据不同材料所带电荷差异，利用静电吸附在聚多巴胺包裹的负载天然活性物质的玉米蛋白纳米颗粒依次包裹壳聚糖和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。
当玉米蛋白乙醇溶液被添加到水相中，由于玉米蛋白在水中溶解性差，可以在搅拌辅助下析出形成纳米颗粒。由于天然活性物质如厚朴酚是高度疏水的，通过利用天然活性物质如厚朴酚和玉米蛋白共有的疏水作用，当天然活性物质如厚朴酚和玉米蛋白的混合溶液被添加到水介质中时，天然活性物质如厚朴酚将会被封装在玉米蛋白颗粒中。然而，由于玉米蛋白颗粒在水介质中聚集的特性，不利于进一步应用于药物输送系统，因此在这一步中同时进行了聚多巴胺的包覆，包被后颗粒的稳定性得到了改善，避免了聚集现象。
玉米蛋白是玉米的主要储存蛋白之一，作为一种安全、无毒、可生物降解的聚合物和公认的安全生物材料，玉米蛋白已被美国食品和药物管理局批准用于口服。由于玉米蛋白中存在组氨酸His、精氨酸Arg、丙氨酸Ala、缬氨酸Val、甲硫氨酸Met和亮氨酸Leu等氨基酸残基，具有很强的抗氧化活性，因此玉米蛋白也显示出抗氧化活性，本发明采用玉米蛋白作为载体，可增强药物递送纳米颗粒的抗氧化性能，进而延长稳定性和保质期。
聚多巴胺包裹的纳米颗粒在水溶液中显示出表面电位为负，意味着其表面携带负电荷，通过加入携带正电荷的壳聚糖溶液中搅拌可以利用静电力作用在颗粒表面继续包裹一层壳聚糖。应用同样的方法将得到的纳米颗粒加入携带负电荷的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶液中搅拌可以利用静电力作用在颗粒表面再包裹一层醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。由于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯在胃部和小肠部位的pH条件下不能溶解，而在结肠部位的pH条件下能够溶解，本发明制备的纳米颗粒可以将天然活性物质定向地递送到结肠部位释放。
壳聚糖是一种由甲壳素脱乙酰化得到的氨基多糖，在自然界中的丰度仅次于纤维素。它无毒、具有生物相容性、抗菌和可生物降解。由于壳聚糖中存在伯胺官能团，它表现出生物特性，如粘附、控制药物输送、转染、原位凝胶、渗透增强、结肠靶向和流出泵抑制。由于壳聚糖的糖苷连接与其他酶解多糖相似，它很难被上消化道的消化酶消化，可以被结肠中的微生物酶水解。在本发明中，壳聚糖可增强颗粒在结肠部位粘附效果，加强定位释放性能。
本发明的有益效果是：
与现有的天然活性成分结肠定向递送技术相比，本发明能够实现更高的载药量以及累计释放率，同时由于聚多巴胺的多孔结构具有一定药物缓释作用，能够减轻治疗副作用、提高疗效。
由于常规治疗方法的有效性有限，并受到副作用或并发症的困扰。本发明能提高天然抗炎药物作为溃疡性结肠炎的替代疗法应用价值且纳米制剂的制备方法工艺简单、无污染、材料安全，有利于推广应用。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的透射电子显微镜(TEM)图；
图2为本发明实施例2所制备的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的透射电子显微镜(TEM)图；
图3为本发明实施例3所制备的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的透射电子显微镜(TEM)图；
图4为本发明实施例4所制备的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的透射电子显微镜(TEM)图；
图5为本发明实施例5所制备的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的透射电子显微镜(TEM)图；
图6为本发明实施例7所制备的含和厚朴酚的纳米颗粒的释放曲线图；
图7为本发明实施例8所得到的给药厚朴酚的纳米颗粒对结肠炎小鼠的结肠重量影响图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
总实施方案：
一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒，具有核壳结构，其中，聚电解质多层为壳，天然活性物质与玉米蛋白复合物为核，聚电解质多层从内至外依次为聚多巴胺层、壳聚糖层和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯层。所述天然活性物质与玉米蛋白复合物是将天然活性物质封装在玉米蛋白颗粒中形成。所述天然活性物质选自厚朴酚、和厚朴酚、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、迷迭香酸、熊果酸、没食子酸中的一种。
一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将天然活性物质与玉米蛋白共同溶解于体积分数为60-90％的乙醇溶液中制得混合溶液；通过反溶剂沉淀法，将混合溶液快速加入pH＝7.5-9、浓度5-20mmol/mL的Tris-盐酸缓冲液中，同时快速搅拌；接着加入盐酸多巴胺，在空气中继续搅拌聚合18-30小时，离心，取沉淀，得到聚多巴胺包裹的负载天然活性物质的玉米蛋白纳米颗粒；各物质的用量为：天然活性物质0.01-0.2g，玉米蛋白1g，乙醇溶液50-250mL，Tris-盐酸缓冲液900-1500mL，盐酸多巴胺0.4-1g。
(2)将步骤(1)得到的纳米颗粒加入pH＝4.5-5.5的壳聚糖水溶液(2-5mg/mL1000-2000mL)中搅拌25-40分钟，离心，取沉淀，得到进一步包裹壳聚糖的纳米颗粒；壳聚糖水溶液的浓度为2-5mg/mL，用量为1000-2000mL。
(3)将步骤(2)得到的纳米颗粒加入pH＝6-6.5的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中搅拌15-30分钟，离心，取沉淀，得到进一步包裹醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒即成品。醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的浓度为2-5mg/mL，用量为1000-2000mL。
一种用于天然活性物质结肠给药的药物递送系统，先将天然活性物质与玉米蛋白纳米颗粒装载在一起，然后依次用聚多巴胺、壳聚糖和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯进行包衣，形成聚电解质多层核壳纳米颗粒，保护天然活性物质通过胃部和小肠部分，在结肠部位定向释放。
实施例1：
天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法如下：
(1)壳聚糖水溶液的配置：将2g壳聚糖溶于1000mL含有1.0％(V/V)醋酸的水溶液，搅拌溶解，配成壳聚糖浓度为2mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为4.5，得到壳聚糖溶液；
(2)醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的配置：将2g醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶于1000mL超纯水，经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为6，搅拌溶解，配成浓度为2mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液；
(3)厚朴酚玉米蛋白溶液的配制：将0.2g厚朴酚、1g玉米蛋白共同溶解于50mL80％(v/v)乙醇水溶液中，搅拌溶解，配成厚朴酚浓度为4mg/mL、玉米蛋白浓度为20mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到厚朴酚玉米蛋白混合溶液；
(4)三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液的配置：将1.21g三羟甲基氨基甲烷溶解于1000mL超纯水，搅拌溶解，配成三羟甲基氨基甲烷浓度为10mmol/L的溶液，滴加浓盐酸调节pH至8，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液；
(5)厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的制备：
a:将50mL步骤(3)所得厚朴酚玉米蛋白混合溶液缓慢加入1000mL步骤(4)所得三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液，同时600转/分钟快速搅拌，然后加入0.5g盐酸多巴胺。在20摄氏度下连续搅拌20小时。反应结束后，所得乳液在18000xg下离心20分钟，所得沉淀为包覆聚多巴胺的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒；
b:将步骤(a)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(1)所得壳聚糖水溶液中100转/分钟搅拌35分钟，所得乳液18000xg离心20分钟，沉淀为包覆壳聚糖的纳米颗粒；
c:将步骤(b)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(2)所得醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中100转/分钟搅拌35分钟，所得乳液18000xg离心25分钟，沉淀为包覆醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒。将沉淀倒入培养皿中，在-20℃预冻12h，然后在-50℃真空冷冻干燥48h，即得厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒(图1)。
本实施例所制备的纳米颗粒平均粒径约为227nm，载药量为85.8mg/g，包封率为13.08％。
实施例2：
天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法如下：
(1)壳聚糖水溶液的配置：将1.5g壳聚糖溶于含有1000mL 1.0％(V/V)醋酸的水溶液，搅拌溶解，配成壳聚糖浓度为1.5mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为5，得到壳聚糖溶液；
(2)醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的配置：将2g醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶于1000mL超纯水，经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为6.5，搅拌溶解，配成浓度为2mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液；
(3)厚朴酚玉米蛋白溶液的配制：将0.1g厚朴酚、1g玉米蛋白共同溶解于50mL85％(v/v)乙醇水溶液中，搅拌溶解，配成厚朴酚浓度为2mg/mL、玉米蛋白浓度为20mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到厚朴酚玉米蛋白混合溶液；
(4)三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液的配置：将1.21g三羟甲基氨基甲烷溶解于1000mL超纯水，搅拌溶解，配成三羟甲基氨基甲烷浓度为10mmol/L的溶液，滴加浓盐酸调节pH至8，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液；
(5)厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的制备：
a:将50mL步骤(3)所得厚朴酚玉米蛋白混合溶液缓慢加入1200mL步骤(4)所得三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液，同时500转/分钟快速搅拌，然后加入0.5g盐酸多巴胺。在20摄氏度下连续搅拌30小时。反应结束后，所得乳液在20000xg下离心15分钟，所得沉淀为包覆聚多巴胺的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒；
b:将步骤(a)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(1)所得壳聚糖水溶液中100转/分钟搅拌30分钟，所得乳液20000xg下离心15分钟，沉淀为包覆壳聚糖的纳米颗粒；
c:将步骤(b)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(2)所得醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中100转/分钟搅拌25分钟，所得乳液20000xg下离心15分钟，沉淀为包覆醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒。将沉淀倒入培养皿中，在-20℃预冻12h，然后在-50℃真空冷冻干燥48h，即得厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒(图2)。
本实施例所制备的纳米颗粒平均粒径约为188nm，载药量为26.9mg/g，包封率为7.79％。
实施例3：
天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法如下：
(1)壳聚糖水溶液的配置：将2.5g壳聚糖溶于含有1000mL 1.0％(V/V)醋酸的水溶液，搅拌溶解，配成壳聚糖浓度为2.5mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为5.5，得到壳聚糖溶液；
(2)醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的配置：将2g醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶于1000mL超纯水，经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为6.5，搅拌溶解，配成浓度为2mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液；
(3)厚朴酚玉米蛋白溶液的配制：将0.04g厚朴酚、1g玉米蛋白共同溶解于50mL80％(v/v)乙醇水溶液中，搅拌溶解，配成厚朴酚浓度为0.8mg/mL、玉米蛋白浓度为20mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到厚朴酚玉米蛋白混合溶液；
(4)三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液的配置：将1.21g三羟甲基氨基甲烷溶解于1000mL超纯水，搅拌溶解，配成三羟甲基氨基甲烷浓度为10mmol/L的溶液，滴加浓盐酸调节pH至8.5，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液。
(5)厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的制备：
a:将50mL步骤(3)所得厚朴酚玉米蛋白混合溶液缓慢加入950mL步骤(4)所得三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液，同时650转/分钟快速搅拌，然后加入0.5g盐酸多巴胺。在25摄氏度下连续搅拌30小时。反应结束后，所得乳液在22000xg下离心15分钟，所得沉淀为包覆聚多巴胺的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒；
b:将步骤(a)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(1)所得壳聚糖水溶液中100转/分钟搅拌20分钟，所得乳液22000xg下离心15分钟，沉淀为包覆壳聚糖的纳米颗粒；
c:将步骤(b)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(2)所得醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中100转/分钟搅拌15分钟，所得乳液22000xg下离心15分钟，沉淀为包覆醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒。将沉淀倒入培养皿中，在-20℃预冻12h，然后在-50℃真空冷冻干燥48h，即得厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒(图3)。
本实施例所制备的纳米颗粒平均粒径约为261nm，载药量为7.6mg/g，包封率为5.22％。
实施例4：
天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法如下：
(1)壳聚糖水溶液的配置：将5g壳聚糖溶于含有1000mL 1.0％(V/V)醋酸的水溶液，搅拌溶解，配成壳聚糖浓度为5mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为5，得到壳聚糖溶液；
(2)醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的配置：将5g醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶于1000mL超纯水，经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为6.5，搅拌溶解，配成浓度为5mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液；
(3)厚朴酚玉米蛋白溶液的配制：将0.02g厚朴酚、1g玉米蛋白共同溶解于50mL80％(v/v)乙醇水溶液中，搅拌溶解，配成厚朴酚浓度为0.4mg/mL、玉米蛋白浓度为20mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到厚朴酚玉米蛋白混合溶液；
(4)三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液的配置：将1.21g三羟甲基氨基甲烷溶解于1000mL超纯水，搅拌溶解，配成三羟甲基氨基甲烷浓度为10mmol/L的溶液，滴加浓盐酸调节pH至8.5，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液；
(5)厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的制备：
a:将50mL步骤(3)所得厚朴酚玉米蛋白混合溶液缓慢加入950mL步骤(4)所得三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液，同时700转/分钟快速搅拌，然后加入0.5g盐酸多巴胺。在25摄氏度下连续搅拌24小时。反应结束后，所得乳液在20000xg下离心25分钟，所得沉淀为包覆聚多巴胺的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒；
b:将步骤(a)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(1)所得壳聚糖水溶液中100转/分钟搅拌25分钟，所得乳液20000xg下离心25分钟，沉淀为包覆壳聚糖的纳米颗粒；
c:将步骤(b)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(2)所得醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中100转/分钟搅拌15分钟，所得乳液20000xg下离心25分钟，沉淀为包覆醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒。将沉淀倒入培养皿中，在-20℃预冻12h，然后在-50℃真空冷冻干燥48h，即得厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒(图4)。
本实施例所制备的纳米颗粒平均粒径约为245nm，载药量为3.6mg/g，包封率为5.01％。
实施例5：
天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法如下：
(1)壳聚糖水溶液的配置：将4g壳聚糖溶于含有1000mL 1.0％(V/V)醋酸的水溶液，搅拌溶解，配成壳聚糖浓度为4mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为5.5，得到壳聚糖溶液；
(2)醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的配置：将4g醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶于1000mL超纯水，经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为6.5，搅拌溶解，配成浓度为4mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液；
(3)厚朴酚玉米蛋白溶液的配制：将0.01g厚朴酚、1g玉米蛋白共同溶解于50mL80％(v/v)乙醇水溶液中，搅拌溶解，配成厚朴酚浓度为0.2mg/mL、玉米蛋白浓度为20mg/mL的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到厚朴酚玉米蛋白混合溶液；
(4)三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液的配置：将1.21g三羟甲基氨基甲烷溶解于1000mL超纯水，搅拌溶解，配成三羟甲基氨基甲烷浓度为10mmol/L的溶液，滴加浓盐酸调节pH至9，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液；
(5)厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的制备：
a:将50mL步骤(3)所得厚朴酚玉米蛋白混合溶液缓慢加入950mL步骤(4)所得三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液，同时400转/分钟快速搅拌，然后加入0.5g盐酸多巴胺。在25摄氏度下连续搅拌28小时。反应结束后，所得乳液在20000xg下离心25分钟，所得沉淀为包覆聚多巴胺的厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒；
b:将步骤(a)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(1)所得壳聚糖水溶液中100转/分钟搅拌25分钟，所得乳液20000xg下离心25分钟，沉淀为包覆壳聚糖的纳米颗粒；
c:将步骤(b)所得纳米颗粒加入1000mL步骤(2)所得醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中100转/分钟搅拌15分钟，所得乳液20000xg下离心25分钟，沉淀为包覆醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒。将沉淀倒入培养皿中，在-20℃预冻12h，然后在-50℃真空冷冻干燥48h，即得厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒(图5)。
本实施例所制备的纳米颗粒平均粒径约为262nm，载药量为2.4mg/g，包封率为5.57％。
试验1：
厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒在体外模拟胃液稳定性实验方法如下：
模拟胃液配置：取浓盐酸(比重1.175)95毫升，放在1000毫升容量瓶中，加水至刻度，摇匀，配成盐酸浓度为0.1mol/L的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为1.2，得到模拟胃液。
纳米颗粒体外模拟胃液稳定性实验：取10mg实施例3中制得含厚朴酚的纳米颗粒加入20ml步骤(1)中配置的模拟胃液，200rpm搅拌2小时。然后将溶液20000xg离心20分钟，取沉淀超纯水洗涤三遍后悬浮于20ml超纯水中，通过动态光散射(DLS)和Zeta电位测试得到纳米颗粒在体外模拟胃液中的尺寸和稳定性。
本实施例所得到的纳米颗粒平均粒径约为274nm，zeta电位约为-25mV。根据表征数据可以看出含厚朴酚的纳米颗粒在体外模拟胃液稳定性较好。
试验2：
厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒释放曲线实验如下：
模拟胃液配置：取浓盐酸(比重1.175)95毫升，放在1000毫升容量瓶中，加水至刻度，摇匀，配成盐酸浓度为0.1mol/L的溶液，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经浓度为1mol/L的NaOH溶液调节pH值为1.2，得到模拟胃液。
厚朴酚的纳米颗粒释放曲线实验：
a：取10mg实施例1中制得含厚朴酚的纳米颗粒加入200ml步骤(1)中配置的模拟胃液，200rpm搅拌2小时，每隔一段时间取出1mL释放介质，补充1mL释放介质。取出的释放介质20000xg离心20分钟，取上清液测其在294nm的紫外吸收值，对比标准曲线，计算释放量，作胃液释放曲线。
b:2小时后向步骤a释放溶液加入1.5g三羟甲基氨基甲烷，1.1g醋酸钠调节pH至4.5，200rpm搅拌2小时，每隔一段时间取出1mL释放介质，补充1mL释放介质。取出的释放介质20000xg离心20分钟，取上清液测其在294nm的紫外吸收值，对比标准曲线，计算释放量，作小肠液释放曲线。
c:4小时后向步骤b释放溶液加入1.5g三羟甲基氨基甲烷，1.1g醋酸钠调节pH至7.2，200rpm搅拌2小时，每隔一段时间取出1mL释放介质，补充1mL释放介质。取出的释放介质20000xg离心20分钟，取上清液测其在294nm的紫外吸收值，对比标准曲线，计算释放量，作结肠液释放曲线。
附图6为本实施例所得到的释放曲线。由图可知，所制备的载药纳米颗粒在0-2小时模拟胃液条件下释放了约14％药物，在2-4小时模拟小肠环境下释放了约1％药物。在4-24小时模拟结肠环境下加速释放了约20％药物，共释放了35％的载药。显示出对结肠递送药物的特性。
试验3：
厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒对小鼠结肠炎疗效如下：
溃疡性结肠炎模型：选取8周龄体重相近、生长状况良好的雄性C57BL/6小鼠40只，记录初始体重后随机分成4个组，每组10只。干净饮水饲喂3天(预饲期)后，除对照组给予干净饮水，其余各组均采用3％DSS溶液自由饮用7天诱导溃疡性结肠炎模型。
给药：造模第一天开始厚朴酚治疗组饮水中溶解3mg厚朴酚，纳米颗粒治疗组中溶解等效实施例1制备纳米颗粒，连续给药7天。
采集数据：7天后小鼠体表75％乙醇浸泡消毒，记录结肠重量，收集结肠样品进行分析。
附图7为本实施例所得到的通过结肠重量评价厚朴酚的纳米颗粒对小鼠结肠炎疗效。由图可知，空白组小鼠结肠重量约为0.161g，溃疡性结肠炎小鼠结肠重量约为0.134g，给药厚朴酚的小鼠结肠重量约为0.143g，给药厚朴酚纳米颗粒的小鼠结肠重量约为0.156g。厚朴酚纳米颗粒能显著治疗小鼠结肠炎，显示出比未载药的厚朴酚更好的疗效。
试验4：
厚朴酚-玉米蛋白纳米颗粒的动态光散射(DLS)和Zeta电位测试，采用英国Malvern仪器公司的Zetasizer Nano仪器，用来说明纳米颗粒在溶液中的尺寸、多分散性和稳定性。
表1是实施例1、2、4、3、5所制备的载药纳米微球DLS和Zeta电位表征。
根据表征数据可以看出所制备的载药纳米颗粒分散较好，粒径均一，状态稳定(通常Zeta电位越高，体系越稳定)。
表1
样品 分散系数 Zeta电位(mV) 尺寸(nm)
实施例1 0.225 -34.5 227.4
实施例2 0.269 -37.3 188.5
实施例3 0.464 -29.2 261.2
实施例4 0.240 -29.3 245.1
实施例5 0.348 -31.0 262.9
。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒，其特征在于，具有核壳结构，其中，聚电解质多层为壳，天然活性物质与玉米蛋白复合物为核，聚电解质多层从内至外依次为聚多巴胺层、壳聚糖层和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯层。
2.根据权利要求1所述的天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒，其特征在于，所述天然活性物质与玉米蛋白复合物是将天然活性物质封装在玉米蛋白颗粒中形成。
3.根据权利要求1所述的天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒，其特征在于，所述天然活性物质选自厚朴酚、和厚朴酚、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、迷迭香酸、熊果酸、没食子酸中的一种。
4.一种天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将天然活性物质与玉米蛋白共同溶解于体积分数为60-90％的乙醇溶液中制得混合溶液；通过反溶剂沉淀法，将混合溶液快速加入pH＝7.5-9、浓度5-20mmol/mL的Tris-盐酸缓冲液中，同时快速搅拌；接着加入盐酸多巴胺，在空气中继续搅拌聚合18-30小时，离心，取沉淀，得到聚多巴胺包裹的负载天然活性物质的玉米蛋白纳米颗粒；
(2)将步骤(1)得到的纳米颗粒加入pH＝4.5-5.5的壳聚糖水溶液(2-5mg/mL 1000-2000mL)中搅拌25-40分钟，离心，取沉淀，得到进一步包裹壳聚糖的纳米颗粒；
(3)将步骤(2)得到的纳米颗粒加入pH＝6-6.5的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液中搅拌15-30分钟，离心，取沉淀，得到进一步包裹醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的纳米颗粒即成品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，各物质的用量为：天然活性物质0.01-0.2g，玉米蛋白1g，乙醇溶液50-250mL，Tris-盐酸缓冲液900-1500mL，盐酸多巴胺0.4-1g。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，壳聚糖水溶液的浓度为2-5mg/mL，用量为1000-2000mL。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水溶液的浓度为2-5mg/mL，用量为1000-2000mL。
8.一种用于天然活性物质结肠给药的药物递送系统，其特征在于，先将天然活性物质与玉米蛋白纳米颗粒装载在一起，然后依次用聚多巴胺、壳聚糖和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯进行包衣，形成聚电解质多层核壳纳米颗粒，保护天然活性物质通过胃部和小肠部分，在结肠部位定向释放。
9.根据权利要求8所述的药物递送系统，其特征在于，所述天然活性物质选自厚朴酚、和厚朴酚、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、迷迭香酸、熊果酸、没食子酸中的一种。
10.如权利要求1所述的天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒作为治疗溃疡性结肠炎药物原料的用途。
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