IT201800000576A1 - Complessi di coordinazione aventi attività antimicrobica e incorporabili in composizioni di acido ialuronico - Google Patents
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Description
Descrizione di invenzione industriale
Complessi di coordinazione aventi attività antimicrobica e incorporabili in composizioni di acido ialuronico
[0001] Campo dell’invenzione
[0002] L’invenzione riguarda complessi di coordinazione aventi attività antimicrobica ed incorporabili in composizioni di acido ialuronico, nonchè composizioni di acido ialuronico incorporanti i suddetti complessi e utilizzabili come composizioni antimicrobiche, in particolare in odontostomatologia, ortopedia, chirurgia estetica e in generale per favorire la guarigione di ferite.
[0003] Stato della tecnica
[0004] L’acido ialuronico (HA) è un polisaccaride lineare appartenente alla classe dei glicosaminaglicani e composto da unità disaccaridiche ripetute, ciascuna delle quali è costituita a sua volta da acido glucuronico e N-acetilglucosamina. L’acido ialuronico è comunemente utilizzato nella forma di sale fisiologicamente e farmaceuticamente accettabile, in particolare nella forma di sale sodico (sodio ialuronato). Il sodio ialuronato ha la seguente formula di struttura:
[0005] A differenza di altri glicosaminoglicani, quali dermatansolfato o cheratansolfato, l’acido ialuronico non contiene zolfo. L’acido ialuronico è uno dei principali componenti chimici della matrice extracellulare dei tessuti, al cui interno sono immerse le cellule e i costituenti fibrosi della matrice, quali collagene ed elastina.
[0006] Una specifica proprietà dell’acido ialuronico è la sua elevata capacità di legare molecole di acqua. Nelle soluzioni acquose l’acido ialuronico assume una configurazione flessibile e spiralizzata, che è in grado di contenere e trattenere una quantità di acqua pari a circa 1000 volte il peso del polimero tal quale (Biopolymers. 1970;9:799-810). Questa proprietà consente all’acido ialuronico di contribuire ampiamente al mantenimento dell’integrità dello spazio e della matrice extracellulare, nonché a controllare l’idratazione dei tessuti.
[0007] Inoltre, l’acido ialuronico sembra giocare un ruolo cruciale nella rigenerazione tissutale, poiché recenti studi suggeriscono che l’integrità e l’equilibrio dei componenti della matrice extracellulare, che vengono degradati e ricostruiti, assicurano una normale funzione dei tessuti e contribuiscono a regolare il processo di guarigione delle ferite (Skin Pharmacol Physiol. 2004;17:207-13).
[0008] L’acido ialuronico ha ricevuto grande attenzione dalla sua scoperta (J. Biol. Chem. 1934, 107, 629−634), in quanto biopolimero versatile ed altamente funzionale (BioDrugs 2012, 26, 257−268; Carbohydr. Polym. 2013, 92, 1262− 1279.2−6). L’acido ialuronico è stato usato per differenti applicazioni cliniche, ad esempio in oftalmologia come sistema di rilascio di farmaci (Optom. Vis. Sci.2014, 91, 32−38), in ortopedia per il trattamento di osteoartriti tramite viscosupplementazione (Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.
2014, 18, 3326−3338) e in chirurgia estetica come filler facciale (Facial Plast. Surg.2014, 30, 81−83..16,17).
[0009] L’acido ialuronico svolge numerosi ruoli negli stadi iniziali dell’infiammazione, quali fornire un’impalcatura strutturale tramite l’interazione con il coagulo di fibrina, che modula l’infiltrazione infiammatoria cellulare della matrice extracellulare nel sito infiammatorio. In particolare, per l’acido ialuronico è stato suggerito un ruolo nella migrazione e aderenza di leucociti polimorfonucleati e macrofagi presso il sito infiammatorio, nonchè nella fagocitosi e uccisione dei microbi invasori (J Clin Invest.
1980; 66:298–305).
[0010] Le summenzionate proprietà consentirebbero l’uso dell’acido ialuronico per contrastare la colonizzazione e proliferazione di batteri anaerobi patogeni nella tasca gengivale e nei tessuti periodontali adiacenti e, conseguentemente, per trattare efficacemente la malattia periodontale. Quest’ultima è causata da un’infezione batterica che induce una risposta infiammatoria con progressiva distruzione dei tessuti periodontali e, alla fine, perdita del dente. Il microbiota orale è formato da un elevato numero di specie batteriche in grado di formare un biofilm. Il biofilm comprende specie batteriche sia patogene che saprofite.
[0011] Le malattie periodontali colpiscono circa metà della popolazione adulta in tutto il mondo (Lang N., Feres M., Corbet E., Ding Y., Emingil G., Faveri M,. Humagain M., Izumi Y., Kamil W., Kemal Y., Mahanonda R., Rajpal J., Sakellari D., Tan W.C., Yamazaki K. Group B. Consensus paper. Non-surgical periodontal therapy: mechanical debridement, antimicrobial agents and other modalities. J Int Acad Periodontal.2015 Jan; 17(1 Suppl):34-6.). Fumo, consumo di alcol, malattie sistemiche quali diabete e osteoporosi, malnutrizione e stress sono considerati fattori di rischio aggiuntivi. La terapia della malattia periodontale è importante per ridurre l’infiammazione locale e le batteriemie. Recentemente è stato affermato che le malattie periodontali sembrano incrementare il rischio di malattie cardiovascolari e polmonari, il parto prematuro e il basso peso alla nascita (J Int Acad Periodontol.2015 Jan;17(1 Suppl):21-30).
[0012] L’acido ialuronico è stato identificato in tutti i tessuti periodontali, essendo particolarmente cospicuo nei tessuti non mineralizzati, quali gengiva e legamento periodontale, e presente solo in scarsa quantità nei tessuti mineralizzati, quali cemento e osso alveolare. Studi recenti su procedure chirurgiche rigenerative (utilizzate per il trattamento della malattia periodontale) indicano che la riduzione della carica batterica nel sito della lesione può migliorare il risultato della terapia rigenerativa. Gli agenti o farmaci chemioterapici più comuni per le malattie periodontali sono gli agenti antimicrobici e antiinfiammatori, che possono essere somministrati localmente oppure in modo sistemico. Gli agenti antimicrobici per uso topico noti comprendono clorexidina, tetracicline e metronidazolo (J Clin Periodontol.2014 Apr;41 Suppl 15:S1-5).
[0013] L’acido ialuronico è un’aggiunta recente ai summenzionati agenti chemioterapici locali, poichè questo polisaccaride ha mostrato un certo numero di proprietà terapeutiche. Nel caso di malattie periodontali gravi, tuttavia, sarebbe vantaggioso aumentare l’efficacia terapeutica delle composizioni di acido ialuronico incorporandovi agenti antimicrobici, in particolare antisettici. Gli antisettici differiscono dagli antibiotici per il fatto di avere un’attività ad ampio spettro e possono quindi essere efficaci nei confronti di molti tipi di microorganismi, compresi batteri aerobi e anaerobi, lieviti, funghi e muffe. La resistenza batterica agli antibiotici è estesamente documentata nella letteratura medica, mentre la resistenza agli antisettici è stata studiata solo più recentemente. I risultati hanno suggerito che i batteri hanno sviluppato resistenza agli antibiotici, mentre nessun segno di resistenza è stato osservato nei confronti di antisettici noti, quali ad esempio clorexidina o complessi dell’argento.
[0014] Tuttavia, un inconveniente connesso alla natura chimica dell’acido ialuronico rende sostanzialmente difficile combinare stabilmente l’acido ialuronico con antisettici.
Infatti, la complessa struttura polimerica dell’acido ialuronico e la presenza di cariche negative (nella forma anionica del polisaccaride) provocano una precipitazione quasi immediata e una conseguente perdita di efficacia di agenti antibatterici idrosolubili e carichi positivamente quali clorexidina, octenidina, sali di benzalconio o altri sali di ammonio quaternario usati nel trattamento orale delle malattie periodontali.
[0015] Va notato che l’inconveniente sopra descritto inficia sostanzialmente anche un eventuale uso in funzione antimicrobica dell’acido ialuronico per altre applicazioni cliniche, quali ad esempio chirurgia estetica e ortopedia. In chirurgia estetica vi è infatti la necessità di filler (ad esempio filler facciali) a base di acido ialuronico che siano dotati di proprietà antimicrobiche, poiché l’uso dei filler noti può essere associato a infezioni batteriche, virali o fungine, causate dalla perdita di integrità della superficie cutanea (Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery 20 (2016) 100–106).
[0016] Similmente, in ortopedia si avverte una sostanziale necessità di composizioni contenenti acido ialuronico, utilizzabili ad esempio per la viscosupplementazione, che siano dotate di proprietà antimicrobiche. Tuttavia, come precedentemente evidenziato, l’eventuale combinazione dell’acido ialuronico con gli agenti antibatterici noti provoca la precipitazione degli agenti antibatterici, con conseguente perdita di efficacia.
[0017] Un altro inconveniente è riconducibile alla natura chimica degli antisettici che potrebbero eventualmente essere combinati con l’acido ialuronico, quale ad esempio l’argento. Infatti, i complessi di argento sono molto spesso fotochimicamente instabili e scarsamente idrosolubili.
[0018] Va notato che l’argento è un metallo particolarmente interessante dal punto di vista medico, in quanto questo metallo esibisce un’attività antimicrobica (l’argento ionico è attivo nei confronti di oltre 600 specie microbiche differenti) che è stata scientificamente confermata in passato (Prog. Med. Chem. 1994). Il meccanismo dell’azione antimicrobica degli ioni di argento (Ag<+ >o Ag(I)) è strettamente collegato alla loro interazione con i gruppi tiolici di enzimi e proteine, sebbene possano essere coinvolti altri componenti cellulari. Le proprietà virucide degli ioni di argento potrebbero essere dovute anche ad un legame con i gruppi solfidrici (Crit. Rev. Environ. Control 1989, 18:295–315.), nonché all’interazione preferenziale tra gli ioni argento e le basi del DNA (Chem. Rev. 1971, 71:439–471). Fin dagli anni 90 l’argento ha riguadagnato credibilità come agente terapeutico e in particolare come agente terapeutico alternativo agli antibiotici. Questi ultimi spesso risultano inefficaci a causa di fenomeni di resistenza batterica, fenomeni che sono invece sostanzialmente assenti per l’argento (Adv. Drug Deliv. Rev.65 (2013) 1803– 1815.). La resistenza batterica all’argento è infatti un evento molto raro e spesso transitorio (Microbiol. Rev.27 (2003) 341–353; J. Hosp. Infect.60 (2005) 1–7).
[0019] La tossicità dell’argento per le cellule batteriche è stata riconosciuta e documentata da tempo, mentre la tossicità dell’argento per gli esseri umani sembra essere piuttosto bassa. L’argento non ha un ruolo biologico noto nell’organismo umano, ma è stato rintracciato nei tessuti umani a causa della bioaccumulazione, con una concentrazione media di pochi µg / kg di tessuto umido (Regul. Toxicol. Pharmacol. 68 (2014) 1–7.), ciò indicando che il corpo umano può tollerare la presenza di argento in basse dosi senza effetti tossici, molto probabilmente tramite la formazione del sale argento cloruro, che presenta scarsa solubilità in un mezzo acquoso (Toxicol. In Vitro 27 (2013) 739–744.).
[0020] La bassa tossicità dell’argento per l’organismo umano è uno dei vantaggi maggiori sugli altri metalli rilevanti dal punto di vista medico e il potere antimicrobico dei composti ionici dell’argento potrebbe essere sfruttato nella pratica medica in modo ragionevolmente sicuro. E’ stato dimostrato che i complessi di argento possiedono proprietà anti-cancro e ciò ha dato l’avvio ad una nuova, importante ricerca di un’alternativa ai complessi a base di platino per la cura dei tumori (Cancer Lett. 248 (2007) 321–331. J. Inorg. Biochem. 102 (2008) 303–310. Chem. Rev. 109 (2009) 3859– 3884. Dalton Trans. (2009) 6894–6902, J. Med. Chem. 53 (2010) 8608–8618).
[0021] In anni recenti, svariati ceppi batterici e fungini provvisti di multi-resistenza agli agenti antimicrobici noti sono divenuti un problema per la salute pubblica a livello mondiale (World Health Organization, Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance, 2014), giustificando l’uso di più potenti composizioni antimicrobiche per uso topico contenenti metalli. In particolare, data la provata attività antimicrobica degli ioni argento, composti metallo-organici (ad esempio, complessi di coordinazione) incorporanti argento ionico potrebbero costituire una promettente classe di composti idonei alla fabbricazione di agenti e materiali antimicrobici “su misura”.
[0022] Tuttavia, malgrado la crescente valorizzazione dei complessi di coordinazione dell’argento come agenti antimicrobici efficaci, l’applicazione pratica di questi ultimi è ancora limitata, principalmente a causa delle difficoltà nella preparazione di composizioni idrosolubili incorporanti argento, che siano termicamente e fotochimicamente stabili in soluzione. Pertanto, così come è avvertita la necessità di composizioni contenenti acido ialuronico e in grado di incorporare agenti antimicrobici, in particolare antisettici, senza ridurne l’efficacia, analogamente è avvertita la necessità di composti metallo-organici contenenti argento ionico, termicamente e fotochimicamente stabili in soluzione, nonché compatibili con la forma anionica dell’acido ialuronico.
[0023] Scopi dell’invenzione
[0024] Uno scopo dell’invenzione è migliorare le composizioni contenenti acido ialuronico note.
[0025] Un altro scopo è rendere disponibili composizioni contenenti acido ialuronico e provviste di un’elevata attività antimicrobica.
[0026] Un ulteriore scopo è rendere disponibili composizioni contenenti acido ialuronico e in grado di incorporare agenti antimicrobici, in particolare antisettici, senza causarne la precipitazione e la conseguente perdita di efficacia.
[0027] Ancora un altro scopo è rendere disponibili composizioni contenenti acido ialuronico, che siano provviste di un’elevata attività antimicrobica e siano efficacemente utilizzabili in varie applicazioni terapeutiche, quali trattamento di malattie periodontali, chirurgia estetica, ortopedia e accelerazione della guarigione di ferite.
[0028] Ancora un ulteriore scopo è rendere disponibili composizioni contenenti acido ialuronico e incorporanti un agente antisettico, in particolare un agente antisettico a base di argento, che sia termicamente e fotochimicamente stabile in soluzione.
[0029] Breve descrizione dell’invenzione
[0030] Secondo l’invenzione è previsto un complesso di argento mono-coordinato, come definito nella rivendicazione 1.
[0031] Grazie all’invenzione, è possibile realizzare composizioni a base di acido ialuronico, che consentono di raggiungere gli scopi precedentemente menzionati.
[0032] Infatti, il complesso di argento mono-coordinato secondo l’invenzione è dotato di un’idonea stabilità termica e fotochimica in soluzione acquosa ed esibisce una notevole attività antimicrobica. Il complesso secondo l’invenzione può essere agevolmente incorporato in una composizione di acido ialuronico, ad esempio un gel di sodio ialuronato, contenente opzionalmente altri componenti (eccipienti), quali amminoacidi e xilitolo. A differenza degli antisettici noti, quali ad esempio la clorexidina, il complesso secondo l’invenzione non precipita quando posto a contatto con la struttura polimerica e le cariche negative dell’anione ialuronato e non perde quindi la sua attività antimicrobica. In questo modo, combinando le proprietà dell’acido ialuronico con l’attività antimicrobica stabile del complesso, si ottiene una composizione a base di acido ialuronico che può essere utilizzata efficacemente come coadiuvante per favorire la guarigione di ferite, per il trattamento di malattie periodontali, come filler antimicrobico per chirurgia estetica o per trattamenti ortopedici intra-articolari (ad esempio viscosupplementazione).
[0033] Breve descrizione dei disegni
[0034] L’invenzione potrà essere meglio compresa ed attuata con riferimento agli allegati disegni che ne illustrano una forma esemplificativa e non limitativa di attuazione, in cui:
[0035] Figura 1 è una fotografia di due piastre di Petri, mostranti aloni di inibizione di crescita batterica osservati dopo la deposizione di un campione di una soluzione acquosa contenente il complesso di argento mono-coordinato secondo l’invenzione;
[0036] Figura 2 è una fotografia di due piastre di Petri, mostranti aloni di inibizione di crescita batterica osservati dopo deposizione di un campione di un gel di controllo (piastra a sinistra) e di un campione di un gel contenente ialuronato e il complesso di argento mono-coordinato secondo l’invenzione (piastra a destra);
[0037] Figura 3 è una fotografia di altre due piastre di Petri, mostranti aloni di inibizione di crescita batterica osservati dopo deposizione di un campione di un gel di controllo (piastra a sinistra) e di un campione di un gel contenente ialuronato e il complesso di argento mono-coordinato secondo l’invenzione (piastra a destra);
[0038] Le Figure da 4a a 4f sono fotografie di sei piastre di Petri, mostranti aloni di inibizione di crescita batterica osservati dopo deposizione di campioni di un gel di controllo (Figura 4a; Figura 4d) e di campioni di gel contenenti ialuronato e il complesso di argento mono-coordinato secondo l’invenzione (Figura 4b; Figura 4c; Figura 4e; Figura 4f);
[0039] Le Figure da 5a a 5d sono fotografie di quattro piastre di Petri, mostranti aloni di inibizione di crescita batterica osservati dopo deposizione di corrispondenti campioni di gel contenenti ialuronato e il complesso di argento mono-coordinato secondo l’invenzione.
[0040] Descrizione dettagliata dell’invenzione
[0041] Durante la loro attività di ricerca, gli Inventori hanno scoperto complessi di argento (I) mono-coordinato che consentono di ottenere un effetto tecnico sorprendentemente nuovo e inaspettato. Come verificato sperimentalmente dagli Inventori, i suddetti complessi sono provvisti di idonea stabilità termica e fotochimica in soluzione acquosa e, in particolare, non precipitano in presenza di sodio ialuronato. Più esattamente, i complessi secondo l’invenzione consentono di preparare soluzioni o sospensioni stabili di sodio ialuronato in acqua. Conseguentemente, i complessi secondo l’invenzione sono incorporabili agevolmente e in modo stabile (senza formazione di precipitato) in una composizione a base di acido ialuronico, consentendo di aumentare il potere antimicrobico di quest’ultima grazie alla presenza di un antisettico (argento) di provata efficacia.
[0042] I complessi di argento (I) mono-coordinato secondo l’invenzione hanno la formula generale:
Na[Ag(L<2->)]
in cui L è un legante selezionato dal gruppo costituito da: acido 4-mercaptobenzoico (CAS: 1074-36-8), acido 3-mercaptobenzoico (CAS: 4869-59-4), acido 2-mercaptobenzoico o acido tiosalicilico (CAS: 147-93-3) e acido 4-mercaptofenilacetico (CAS: 39161-84-7). Nella suddetta formula generale, il simbolo L<2- >indica la forma deprotonata del legante L, in cui sia il protone del gruppo tiolico -SH, sia il protone del gruppo carbossilico -COOH sono dissociati, ossia gli anioni 4-mercaptobenzoato, 3-mercaptobenzoato, 2-mercaptobenzoato e 4-mercaptofenilacetato.
[0043] Le formule di struttura dei quattro leganti sono riportate di seguito:
acido 4-mercaptobenzoico
acido 3-mercaptobenzoico
acido 2-mercaptobenzoico (acido tiosalicilico)
acido 4-mercaptofenilacetico
[0044] Come osservato sperimentalmente dagli Inventori, solo le forme di attuazione dell’invenzione in cui la forma deprotonata del legante L (L<2->) è l’anione 2-mercaptobenzoato hanno prodotto soluzioni limpide in presenza di sodio ialuronato. Ciò è probabilmente dovuto ad un fenomeno di associazione molecolare (formazione di specie molecolari complesse per unione di due o più molecole della stessa natura) tra i complessi contenenti 3-mercaptobenzoato, 4-mercaptobenzoato o 4-mercaptofenilacetato. Tuttavia, come verificato sperimentalmente dagli Inventori, il fenomeno sopra descritto non influenza l’attività antimicrobica delle corrispondenti sospensioni e non impedisce quindi alle forme di attuazione dell’invenzione, in cui L<2- >è 3-mercaptobenzoato, 4-mercaptobenzoato o 4-mercaptofenilacetato, di raggiungere gli scopi dell’invenzione.
[0045] Nel contesto della presente descrizione, nonché delle rivendicazioni allegate: - il termine “argento” e il corrispondente simbolo chimico “Ag” sono utilizzati in modo interscambiabile;
- il termine “acido 2-mercaptobenzoico” e il termine “acido tiosalicilico” sono considerati sinonimi e possono essere utilizzati in modo interscambiabile;
- il termine “microorganismo” e il termine “microbo” sono considerati sinonimi e possono essere utilizzati in modo interscambiabile;
- il termine “antimicrobico” definisce la capacità di una sostanza, o miscela di sostanze, di uccidere microorganismi in genere e/o di impedirne lo sviluppo;
- il termine “antibatterico” definisce la capacità di una sostanza, o miscela di sostanze, di uccidere specificamente batteri (azione battericida) e/o di impedire specificamente lo sviluppo di batteri (azione batteriostatica).
[0046] A titolo esemplificativo, ma non limitativo, dell’invenzione sono descritte di seguito: una procedura di preparazione del complesso Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] (Esempio 1); una procedura di preparazione del complesso Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-] (Esempio 2); una procedura di preparazione di gel di argentoialuronato (Esempio 3); una procedura di preparazione di un gel di ialuronato di controllo (Esempio 4); una valutazione sperimentale dell’attività antimicrobica del complesso Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] in soluzione acquosa (Esempio 5); una valutazione sperimentale dell’attività antimicrobica del gel di argento-ialuronato (Esempio 6); una valutazione sperimentale dell’attività antimicrobica del gel di argento-ialuronato nei confronti di batteri resistenti agli antibiotici (Esempio 7); una valutazione sperimentale dell’attività antimicrobica in vivo del gel di argento-ialuronato (Esempio 8).
[0047] Esempio 1 - Preparazione del complesso Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-]
[0048] 0.14 g di acido 2-mercaptobenzoico (Aldrich, CAS: 4869-59-4; peso molecolare: 154.19) sono stati sospesi in 47.89 g di acqua distillata e sono stati aggiunti 1.82 ml di NaOH 1M (corrispondenti a due equivalenti) per solubilizzare il legante, neutralizzando i due protoni legati allo zolfo e alla funzione carbossilica. Dopo dissoluzione completa del legante, che si è verificata in un tempo compreso fra 20 e 30 min, il pH è stato misurato e regolato a 7. Sono stati aggiunti 0.15 g di AgNO3 (Aldrich, CAS: 7761-88-8; peso molecolare: 169.87), corrispondenti a un rapporto stechiometrico 1:1 con il legante. La reazione è quasi istantanea e porta alla formazione di un complesso anionico, in cui lo ione Ag<+ >è legato al componente sulfureo negativo del 2-mercaptobenzoato. Il contenuto in argento ionico della soluzione così ottenuta è dello 0.19 % in peso. La soluzione è stata concentrata in evaporatore rotante fino a precipitazione del complesso e quest’ultimo è stato separato per filtrazione ed essiccato a 60°C. Il complesso (separato ed essiccato) è stato caratterizzato tramite analisi elementare. Per l’analisi elementare di carbonio, idrogeno e zolfo è stato utilizzato un analizzatore LECO CHNS. L’argento è stato determinato con uno spettrofotometro di emissione atomica al plasma ottico Optima 3100 XL (Perkin Elmer) con torcia in assetto assiale, nebulizzatore tipo Gem Cone Low Flow, camera di nebulizzazione di tipo ciclonico ed equipaggiato con autocampionatore AS91 Tray F (Perkin Elmer). Percentuali degli elementi calcolate per AgC7H4O2S: C, 32.33%; H, 1.55%; S, 12.33; Ag 41.48. Percentuali degli elementi trovate per AgC7H4O2S: C, 31.89%; H, 1.50%; S, 12.02; Ag, 40.77. E’ stata eseguita un’analisi spettroscopica IR (tramite spettrofotometro FT-IR Bruker IFS 88S). L’analisi ha mostrato che lo stretching S-H (ossia, lo stiramento del legame S-H) a 930 cm<-1 >dell’acido 2-mercaptobenzoico era assente, il che conferma la coordinazione dell’argento allo zolfo.
[0049] Tramite la medesima procedura di sintesi sopra descritta sono state preparate soluzioni acquose dei due complessi isomerici: Na<+>[Ag-3-mercaptobenzoato-] e Na<+>[Ag-4-mercaptobenzoato-].
[0050] Esempio 2 - Preparazione del complesso Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-]
[0051] 0.12 g di acido 4-mercaptofenilacetico (Aldrich, CAS: 39161-84-7; peso molecolare: 168.21) sono stati sospesi in 48.33 g di acqua distillata e sono stati aggiunti 1.43 ml di NaOH 1M (corrispondenti a due equivalenti) per solubilizzare il legante, neutralizzando i due protoni legati allo zolfo e alla funzione carbossilica. Dopo dissoluzione completa del legante, che si è verificata in un tempo compreso fra 20 e 30 min, il pH è stato misurato e regolato a 7. Sono stati aggiunti 0.12 g di AgNO3 (Aldrich, CAS: 7761-88-8; peso molecolare: 169.87), corrispondenti a un rapporto stechiometrico 1:1 con il legante. La reazione è quasi istantanea e porta alla formazione di un complesso anionico, in cui lo ione Ag<+ >è legato al componente sulfureo negativo del 4-mercaptofenilacetato. Il contenuto in argento ionico della soluzione così ottenuta è dello 0.19 % in peso.
[0052] La soluzione è stata concentrata in evaporatore rotante fino a precipitazione del complesso e quest’ultimo è stato separato per filtrazione ed essiccato a 60°C. Il complesso (separato ed essiccato) è stato caratterizzato tramite analisi elementare, che è stata effettuata utilizzando gli stessi apparati descritti nell’Esempio 1. Percentuali degli elementi calcolate per AgC8H6O2S: C, 35.06%; H, 2.21%; S, 11.70; Ag, 39.36. Percentuali degli elementi trovate per AgC8H6O2S: C, 34.70%; H, 2.16%; S, 11.03; Ag, 39.02.
[0053] Esempio 3 - Preparazione di gel di argento-ialuronato
[0054] Di seguito viene descritta la procedura per la preparazione di una composizione a base di acido ialuronico secondo l’invenzione, ossia un gel di ialuronato contenente un complesso di argento e 2-mercaptobenzoato. Questa procedura è stata seguita anche per la preparazione di gel di ialuronato contenenti Na<+>[Ag-3-mercaptobenzoato-], Na<+>[Ag-4-mercaptobenzoato-] o Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-].
[0055] 0.3 g di acido 2-mercaptobenzoico sono stati sospesi in 265.57 g di acqua distillata e sono stati aggiunti 38.9 g di NaOH 0.1M. Dopo dissoluzione completa del legante, il pH è stato regolato a 7 e sono stati aggiunti 0.33 g di AgNO3. La soluzione così ottenuta è stata mantenuta in agitazione per 30 min e sono stati quindi aggiunti sodio ialuronato (3.0 g), L-prolina (0.3g), isoleucina (0.3 g), carnosina (0.3 g) e xilitolo (21 g). La miscela così ottenuta è stata sottoposta ad agitazione per 3 ore fino al completo rigonfiamento del componente ialuronato. E’ stato così ottenuto una gel di argento – ialuronato avente la seguente composizione (acqua esclusa) quali-/quantitativa (% in peso): Ag, 0.06%; sodio ialuronato, 0.90%; amminoacidi 0.27%.
[0056] Nella composizione a base di acido ialuronico secondo l’invenzione, come descritta nell’Esempio 3, gli amminoacidi L-prolina e isoleucina, nonché il dipeptide carnosina, sono utilizzati come agenti cicatrizzanti, mentre lo xilitolo è utilizzato come agente dolcificante non cariogeno. Pertanto, la composizione dell’Esempio 3 è utilizzabile efficacemente come gel antimicrobico per uso topico orale (v. successivo Esempio 8). Le percentuali menzionate nell’Esempio 3 possono essere variate, ad esempio riducendo l’argento ionico allo 0.01 %, aumentando il sodio ialuronato fino all’1.6% e aumentando gli amminoacidi fino allo 0.54%. Inoltre, come un tecnico del settore comprenderà, è possibile utilizzare altri amminoacidi al posto di quelli sopra citati.
[0057] Va tuttavia notato che gli unici componenti essenziali della composizione sono il complesso di argento e il sodio ialuronato, mentre amminoacidi e xilitolo sono eccipienti opzionali, ossia componenti non essenziali. Amminoacidi e xilitolo possono quindi essere eliminati dalla formulazione oppure sostituiti con altri eccipienti noti, in base alla destinazione d’uso della composizione secondo l’invenzione.
[0058] Esempio 4 - Preparazione di gel di ialuronato di controllo
[0059] Sodio ialuronato (3 g), L-prolina (0.3 g), isoleucine (0.3 g), carnosina (0.3 g) e xilitolo (21 g) sono stati aggiunti a 305.1 g di acqua distillata. La miscela così ottenuta è stata sottoposta ad agitazione per 3 ore fino al completo rigonfiamento del componente ialuronato. In questo modo è stato ottenuto un gel di ialuronato di controllo, ossia un gel contenente sodio ialuronato ma privo dei complessi di argento secondo l’invenzione.
[0060] Esempio 5 – Attività antimicrobica di Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] in soluzione acquosa
[0061] La prova sperimentale descritta di seguito con riferimento al complesso Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] è stata ripetuta su analoghe soluzioni di Na<+>[Ag-3-mercaptobenzoato-], Na<+>[Ag-4-mercaptobenzoato-] e Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-]. In tutti i casi è stata osservata un’attività antimicrobica comparabile tra le differenti soluzioni.
[0062] L’attività antimicrobica di soluzioni acquose di Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] è stata testata nei confronti dei seguenti ceppi di microorganismi (acquistati da Diagnostic International Distribution S.p.A.): Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 10536, Enterococcus hirae ATCC 10541, Candida albicans ATCC 10231. Sono state preparate due miscele dei differenti microorganismi, aventi concentrazioni espresse in unità formanti colonie (UFC) comprese tra 1.5 x 10<6 >- 5.5 x 10<6 >e 1.5 x 10<9 >- 5.5 x 10<9 >per ciascuna specie.100 µl delle due miscele sono stati seminati in due piastre di Petri contenenti terreno di coltura solido TSA (Tryptone Soya Agar). La semina è stata effettuata secondo una metodica analitica nota e normata, ossia depositando il campione liquido sulla superficie dell’agar tramite micropipetta e distribuendo il campione liquido sulla superficie dell’agar utilizzando palline di vetro sterili. Successivamente, in una zona centrale dell’agar di ciascuna delle due piastre di Petri sono stati depositati 100 µl di soluzione acquosa di Na<+>[Ag-2mercaptobenzoato-] (preparata come descritto nell’Esempio 1 e contenente lo 0.19 % in peso di ioni Ag<+>). Le due piastre di Petri sono quindi state incubate a 37° C per 24 h.
[0063] Dopo l’incubazione, le capsule sono state esaminate al fine di valutare la proliferazione microbica (formazione di colonie) e l’ampiezza dell’alone di inibizione (ossia, l’ampiezza della porzione di terreno in cui è stata inibita la proliferazione microbica) circondante la zona di agar su cui era stato depositato il campione di Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-]. Come mostrato in Figura 1, in ambedue le piastre di Petri sono state osservate due evidenti zone di inibizione circondanti le zone di deposito del complesso secondo l’invenzione. Nella piastra di destra era stata seminata la miscela microbica avente concentrazione di 1.5 x 10<9 >- 5.5 x 10<9 >UFC e nella piastra di sinistra era stata seminata la miscela microbica avente concentrazione di 1.5 x 10<6 >- 5.5 x 10<6 >UFC. Il risultato analitico ottenuto indica che le soluzioni contenenti ioni argento complessati sono in grado di inibire la crescita di 10<8 >UFC di batteri gram-positivi, batteri gram-negativi e della specie fungina Candida albicans.
[0064] Esempio 6 – Attività antimicrobica di gel di argento-ialuronato
[0065] L’attività antibatterica di una composizione a base di acido ialuronico secondo l’invenzione, ossia un gel di ialuronato contenente Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] e del corrispondente gel di ialuronato di controllo (contenente sodio ialuronato senza il complesso di argento secondo l’invenzione) sono state testate nei confronti del medesimo pool di microorganismi (batteri e funghi) descritto nell’Esempio 5.
[0066] Sono state preparate due miscele dei differenti microorganismi, aventi concentrazioni comprese tra 1.5 x 10<6 >- 5.5 x 10<6 >UFC e 1.5 x 10<9 >- 5.5 x 10<9 >UFC per ciascuna specie. Due aliquote da 100 µl di ciascuna miscela sono state seminate separatamente (utilizzando la metodica nota citata nell’Esempio 5) in due piastre di Petri contenenti terreno di coltura solido TSA (Tryptone Soya Agar), in modo da ottenere complessivamente quattro piastre di Petri, ossia 2 piastre di Petri con concentrazione microbica di 1.5 x 10<6 >- 5.5 x 10<6 >UFC e due piastre di Petri con concentrazione microbica di 1.5 x 10<9 >- 5.5 x 10<9 >UFC. Sulle due piastre di Petri con concentrazione microbica di 1.5 x 10<6 >- 5.5 x 10<6 >UFC sono stati depositati 100 µl di gel di argento-ialuronato dell’Esempio 3 (su una piastra) e 100 µl di gel di ialuronato di controllo dell’Esempio 4 (sull’altra piastra). Analogamente, sulle due piastre di Petri con concentrazione microbica di 1.5 x 10<9 >- 5.5 x 10<9 >UFC sono stati depositati 100 µl di gel di argento-ialuronato dell’Esempio 3 (su una piastra) e 100 µl di gel di ialuronato di controllo dell’Esempio 4 (sull’altra piastra). Le quattro piastre di Petri sono quindi state incubate a 37° C per 24 h.
[0067] Dopo l’incubazione, le capsule sono state esaminate al fine di valutare la proliferazione microbica e l’ampiezza dell’alone di inibizione circondante la zona di agar su cui era stato depositato il campione di gel di argento-ialuronato oppure il campione di gel di ialuronato di controllo. Come mostrato nelle Figure 2 e 3, sono state osservate evidenti zone di inibizione circondanti le zone di deposito del gel di argento-ialuronato, ossia solo nelle piastre di Petri su cui era stata depositata la composizione a base di acido ialuronico secondo l’invenzione. Sia nella Figura 2 che nella Figura 3, le piastre di Petri su cui è stato depositato il campione di gel di argento-ialuronato sono posizionate a destra. Nella Figura 2 sono mostrate le piastre di Petri con concentrazione microbica di 1.5 x 10<6 >-5.5 x 10<6 >UFC e nella Figura 3 sono mostrate le piastre di Petri con concentrazione microbica di 1.5 x 10<9 >- 5.5 x 10<9 >UFC. Il risultato analitico ottenuto indica che il gel di argento-ialuronato è in grado di inibire la crescita di 10<8 >UFC di batteri gram-positivi, batteri gram-negativi e della specie fungina Candida albicans. Al contrario, anche in presenza di concentrazioni ridotte di microorganismi non è stata osservata alcuna attività antimicrobica del gel di ialuronato di controllo.
[0068] Esempio 7 – Attività antimicrobica del gel di argento-ialuronato nei confronti di batteri resistenti agli antibiotici
[0069] E’ stata testata la capacità di un gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione, di distruggere batteri implicati nelle malattie periodontali. In particolare, è stata valutata l’attività antimicrobica di un gel di ialuronato contenente Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] nei confronti di batteri delle specie Tannerella forsythia (TF) e Porphyromonas gingivalis (PG) geneticamente modificate, acquistati da Eurofins Genomics (MWG Operon, Ebersberg, Germania). Nel plasmide delle suddette specie geneticamente modificate sono contenute sequenze-bersaglio di DNA sintetico che conferiscono resistenza agli antibiotici. I batteri sono stati coltivati in brodo lisogenico (LB) contenente kanamicina e ampicillina (50 µg /ml di brodo) a 37°C per 24 h in un agitatore-incubatore. Sei aliquote da 50 µl di sospensione microbica (tre aliquote di TF e tre aliquote di PG), aventi concentrazione di 1 x 10<10 >– 5 x 10<10 >UFC/ml, sono state seminate (utilizzando la metodica nota citata nell’Esempio 5) in sei piastre di Petri contenenti terreno di coltura solido TSA (Tryptone Soya Agar). Nella zona centrale di terreno (agar) delle tre piastre di Petri contenenti TF sono stati depositati tre corrispondenti campioni da 50 µl di: gel di argento-ialuronato contenente Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 800-900 kDa; gel di argento-ialuronato contenente Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 kDa; gel di ialuronato di controllo contenente sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 KDa. La medesima procedura è stata applicata per le tre piastre di Petri contenenti PG. Dopo aver depositato i campioni di gel, le sei piastre di Petri sono state incubate a 37° C per 24 h.
[0070] Dopo l’incubazione, le capsule sono state esaminate al fine di valutare la proliferazione microbica e l’ampiezza dell’alone di inibizione circondante le zone di agar su cui erano stati depositati i campioni di gel di argento-ialuronato oppure i campioni di gel di ialuronato di controllo. Come mostrato nelle Figure da 4a a 4f, sono state osservate sono state osservate evidenti zone di inibizione circondanti le zone di deposito dei gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione, indipendentemente dal peso molecolare del sodio ialuronato, mentre non è stata osservata alcuna attività antimicrobica (assenza di aloni di inibizione) per il gel di ialuronato di controllo. Le Figure 4a e 4d mostrano le piastre di Petri, contenenti rispettivamente TF e PG, su cui sono stati depositati i campioni di gel di ialuronato di controllo. Le Figure 4a e 4d mostrano le piastre di Petri, contrassegnate con le lettere A e D e contenenti rispettivamente TF e PG, su cui sono stati depositati i campioni di gel di ialuronato di controllo. Le Figure 4b e 4e mostrano le piastre di Petri, contrassegnate con le lettere B ed E e contenenti rispettivamente TF e PG, su cui sono stati depositati i campioni di gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione (Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 kDa). Le Figure 4c e 4f mostrano le piastre di Petri, contrassegnate con le lettere C e F e contenenti rispettivamente TF e PG, su cui sono stati depositati i campioni di gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione (Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 800-900 kDa). Il risultato analitico ottenuto dimostra la capacità del gel di sodio ialuronato secondo l’invenzione di inibire la crescita delle specie batteriche Tannerella forsythia e Porphyromonas gingivalis a concentrazioni di 10<10 >UFC/ml.
[0071] E’ stata inoltre valutata l’attività antimicrobica del gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione nei confronti di un pool microbico misto, contenente Tannerella forsythia, Porphyromonas gingivalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus hirae e Candida albicans, in concentrazioni dell’ordine di 10<10 >UFC/ml. Il suddetto pool microbico misto è stato testato con campioni di gel contenenti sodio ialuronato e i complessi di argento secondo l’invenzione (Na<+>[Ag-2mercaptobenzoato-], Na<+>[Ag-3-mercaptobenzoato-], Na<+>[Ag-4-mercaptobenzoato-] e Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-]). Ad eccezione del gel contenente Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-], che ha mostrato una minore attività antimicrobica, negli altri casi sono stati osservati aloni di inibizione ben definiti. Il risultato analitico ottenuto dimostra la capacità del gel di sodio ialuronato secondo l’invenzione di inibire la crescita di un pool microbico misto a concentrazioni di 10<10 >UFC/ml.
[0072] Le Figure da 5a a 5d mostrano quattro piastre di Petri (contrassegnate con le lettere G, H, I, L) contenenti terreno di coltura solido TSA (Tryptone Soya Agar), in ciascuna delle quali è stata seminata (utilizzando la metodica nota descritta nell’Esempio 5) un’aliquota da 50 µl di una sospensione contenente Tannerella forsythia, Porphyromonas gingivalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus hirae e Candida albicans in concentrazioni dell’ordine di 10<10 >UFC/ml. Nella zona centrale di terreno (agar) delle quattro piastre di Petri sono stati depositati quattro corrispondenti campioni da 50 µl di: gel di argento-ialuronato contenente Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 kDa (Figura 5a); gel di argento-ialuronato contenente Na<+>[Ag-3-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 kDa (Figura 5b); gel di argento-ialuronato contenente Na<+>[Ag-4-mercaptobenzoato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 kDa (Figura 5c); gel di argento-ialuronato contenente Na<+>[Ag-4-mercaptofenilacetato-] e sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 kDa (Figura 5d).
[0073] Esempio 8 – Attività antimicrobica in vivo di un gel di argento-ialuronato contenente il complesso Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-]
[0074] Sono stati selezionati in modo casuale sei volontari, ossia sei pazienti con diagnosi di malattia periodontale (periodontite) cronica. I pazienti selezionati (età compresa fra 35 e 55 anni) non avevano precedentemente ricevuto alcuna terapia periodontale chirurgica o non chirurgica. Dei suddetti pazienti nessuno era in gravidanza, aveva assunto antibiotici, aveva utilizzato collutorio anti-batterico nei sei mesi precedenti, aveva denti con coinvolgimento delle forcazioni o aveva una storia di abuso di alcol o droga. Prima di qualsiasi trattamento, al tempo (giorno) iniziale T0, ciascuno dei sei pazienti è stato sottoposto a un campionamento microbiologico sub-gengivale tramite l’uso di quattro punte di carta, che sono state inserite nelle tasche periodontali in quattro quadranti (quadrante mascellare destro, quadrante mascellare sinistro, quadrante mandibolare destro, quadrante mandibolare sinistro) e lasciate ivi per 20 secondi. Il sito di inserimento di ciascuna punta di carta è stato isolato utilizzando tamponi cilindrici di cotone. A tutti i pazienti sono state date istruzioni di pulire i denti applicando 3 volte al giorno un gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione, contenente sodio ialuronato con peso molecolare di 1500-2000 KDa e Na<+>[Ag-2-mercaptobenzoato-]. Al tempo T1, cioè 10 gg. dopo il giorno iniziale T0, i sei pazienti sono stati richiamati per effettuare un secondo campionamento microbiologico sub-gengivale nelle medesime tasche periodontali esaminate al tempo iniziale T0. Il secondo campionamento microbiologico sub-gengivale è stato effettuato con la medesima procedura utilizzata al tempo iniziale T0. Le punte di carte utilizzate per ciascun paziente al tempo T0 e al tempo T1 sono state trasferite in provette sterili e inviate a un laboratorio microbiologico, per successiva estrazione del DNA e analisi PCR (reazione a catena della polimerasi). La conta batterica tramite PCR è stata diretta principalmente verso Tannerella forsythia (TF), Treponema denticola (TD), Fusobacterium nucleatum (FN) e Campylobacter rectus (CR), che sono le specie batteriche maggiormente implicate nella periodontite. E’ stata inoltre determinata la carica batterica totale (CBT) tramite PCR.
[0075] Nell’analisi PCR, i primer e le sonde oligonucleotidiche erano basati su sequenze geniche di rRNA 16S del database del microbioma orale umano (HOMD 16S rRNA RefSeq Version 10.1), che conta 845 voci. Sono stati effettuati saggi di quantificazione assoluta tramite PCR utilizzando il 7500 Sequence Detection System (Applied Biosystems. Il profilo di amplificazione è stato iniziato con un periodo di incubazione di 10 min a 95° C per attivare la polimerasi, seguito da un’amplificazione in due fasi di 15 sec a 95°C e 60 sec a 57°C per 40 cicli. Tutte queste prove sono state effettuate includendo controlli senza sonde di amplificazione per escludere contaminazione dei reagenti. Plasmidi contenenti sequenze di DNA specifici (acquistati da Eurofins MWG Operon, Ebersberg, Germania) sono stati usati per la valutazione quantitativa. Questi controlli positivi sono stati utilizzati per tracciare curve standard (riportando in assi cartesiani ortogonali i valori di ciclo soglia contro il logaritmo del numero di copie), che sono state usate per controllare l’efficienza di amplificazione e per la quantificazione di bersagli in ciascun campione (J Biol Regul Homeost Agents, 2017, 31(1): 257-262; J Biol. Regul. Homeost. Agents, 2016, 30(2 Suppl 1): 87-97; J Biol Regul Homeost Agents, 2015, 29(3 Suppl 1): 101-10.).
[0076] Dopo il trattamento locale con il gel, ossia al tempo T1, è stato osservata una significativa riduzione nella quantità di batteri. Le quantità assolute di specie batteriche differenti rilevate tramite conta batterica in tasche periodontali di pazienti affetti da periodontite, al tempo iniziale T0 e al tempo T1 (a 10 gg. da T0), sono mostrate nella seguente Tabella 1:
[0077] Tabella 1
(T0: tempo (giorno) iniziale T1: 10 gg. dal tempo iniziale T0; PZ: paziente TF: Tannerella forsythia; TD: Treponema denticola; FN: Fusobacterium nucleatum; CR: Campylobacter rectus; CBT: carica batterica totale).
[0078] Come mostrato nella Tabella 1, la riduzione media per ciascuna specie batterica (Tannerella forsythia, Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum, Campylobacter rectus) è stata del 90% come per la carica batterica totale. Inoltre, non sono stati osservati effetti collaterali o reazioni avverse (immediati o a distanza di tempo) a seguito di applicazione locale del gel di argento-ialuronato secondo l’invenzione. I pazienti infatti non hanno riferito sensazioni di dolore, bruciore, formicolio e/o intorpidimento durante l’intero periodo di trattamento, affermando inoltre che il gel applicato era insapore e inodore.
[0079] Come un tecnico del settore comprenderà, sono possibili varianti e/o aggiunte a quanto sopra descritto. Ad esempio, sebbene gli Esempi precedentemente descritti si riferiscano a preparazioni di complessi o di gel su scala di laboratorio, il tecnico del settore è in grado di modificare opportunamente le procedure di preparazione degli Esempi in modo da rendere queste procedure idonee ad una produzione su scala industriale. In particolare, il tecnico del settore è in grado di modificare opportunamente i dosaggi delle sostanze e/o di utilizzare apparati differenti da quelli descritti negli Esempi.
[0080] Inoltre, sebbene l’Esempio 8 si riferisca specificamente all’utilizzo di una composizione (gel) di argento-ialuronato secondo l’invenzione nel trattamento di malattie periodontali, il tecnico del settore possiede le conoscenze necessarie all’uso della medesima composizione per le altre applicazioni precedentemente menzionate, ossia filler antimicrobico in chirurgia estetica, trattamenti ortopedici intra-articolari (ad esempio, viscosupplementazione), coadiuvante per favorire la guarigione di ferite, eventualmente modificando in modo opportuno la composizione secondo l’invenzione.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Complesso di argento (I) mono-coordinato, avente attività antimicrobica e formula generale: Na[Ag(L<2->)] in cui L è un legante selezionato dal gruppo costituito da: acido 4-mercaptobenzoico, acido 3-mercaptobenzoico, acido 2-mercaptobenzoico e acido 4-mercaptofenilacetico, detto complesso essendo incorporabile in modo stabile in una composizione di acido ialuronico.
- 2. Composizione di acido ialuronico contenente il complesso di argento (I) monocoordinato secondo la rivendicazione 1 per uso come medicamento avente attività antimicrobica.
- 3. Composizione di acido ialuronico contenente il complesso di argento (I) monocoordinato secondo la rivendicazione 1 per uso nel trattamento di malattie periodontali.
- 4. Composizione di acido ialuronico contenente il complesso di argento (I) monocoordinato secondo la rivendicazione 1 per uso come filler antimicrobico in chirurgia estetica.
- 5. Composizione di acido ialuronico contenente il complesso di argento (I) monocoordinato secondo la rivendicazione 1 per uso in trattamenti ortopedici intraarticolari.
- 6. Composizione di acido ialuronico contenente il complesso di argento (I) monocoordinato secondo la rivendicazione 1 per uso come coadiuvante per favorire la guarigione di ferite.
- 7. Composizione di acido ialuronico secondo una delle rivendicazioni da 2 a 6, in cui detto acido ialuronico è presente nella forma di un suo sale fisiologicamente e farmaceuticamente accettabile, detto sale essendo sodio ialuronato.
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detto sodio ialuronato ha un peso molecolare compreso fra 800 KDa e 2000 KDa.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 7, oppure 8, contenente dallo 0.90% in peso all’1.6% in peso di detto sodio ialuronato.
- 10. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 2 a 9, contenente dallo 0.01% in peso allo 0.06% in peso di argento ionico.
- 11. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 2 a 10, opzionalmente comprendente uno o più eccipienti selezionati dal gruppo costituito da: aminoacidi, dipeptidi e xilitolo.
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0727427A1 (en) * | 1993-11-05 | 1996-08-21 | Meiji Milk Products Company Limited | Antibacterial, antifungal and antiviral agent |
| US20140271881A1 (en) * | 2011-08-04 | 2014-09-18 | Jean-Claude Allart | Antiseptic composition |
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