JP2004534792A - ニトロフラントイン及びウワウルシを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
ニトロフラントイン及びウワウルシを含む組成物及びキットは、感染性疾患、特に尿路感染、膀胱炎、及び腎孟腎炎の治療に有効である。
Description
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、米国特許法（３５ＵＳＣ）第１１９条（ｅ）項の下に、２００１年６月１１日出願の仮出願第６０／２９７，２７４号に基づいて、優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、感染性疾患を治療するのに有用なキット及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
尿路感染（ＵＴＩ）は、毎年、何百万もの人々に影響を及ぼす深刻な健康上の問題である。ＵＴＩ感染は、米国だけでもおよそ１０００万回の来院の原因であり、呼吸器感染だけがそれよりも頻繁に起こっている。ＵＴＩの治療に関して多くの治療法が教示されている。
【０００４】
特にニトロフラントインは周知の抗菌性化合物であり、抗菌性医薬組成物中で活性成分として広く使用されている。ニトロフラントインは、ＵＴＩの治療のために何年も問題なく使用されてきた。その想定される作用様式は、いくつかの細菌性酵素システムを妨害することに基づいている。しかし微生物のうち抗生物質に耐性のある菌株の発生が問題となり続けており、それによって多くの抗生物質の有効性が低下している。
【０００５】
ハーブ治療法もＵＴＩの治療に使用されてきた。特に、クマコケモモとしても知られるArctostaphylos uva-ursiは、泌尿器消毒剤として使用されてきた。事実、茶及び葉の抽出物は、何世紀も尿路消毒剤として使用されてきた。ウワウルシの葉は、ヒドロキノン誘導体、主にアルブチン及びメチルアルブチンを含有する。消費される際に、アルブチンは胃液で加水分解されてヒドロキノンになる。アルカリ尿においてヒドロキノンは穏やかな収斂剤であり、有効な抗菌剤である。アルブチン自体がウワウルシの消毒活性に寄与し得ることが示唆されていた。この活性にもかかわらず、実際には何らかの顕著な効果を生じるためには多量のウワウルシを消費しなければならず、また尿はアルカリ性でなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述の理由により、ＵＴＩを治療するのにより有効なやり方を見出すことが引き続き必要とされている。さらに、ニトロフラントインのような既存の抗菌性化合物の、ＵＴＩを生じる微生物、特に耐性のある菌株に対する効力を向上させるためのより有効なやり方を見出すことが引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、安全且つ有効な量のニトロフラントイン及びウワウルシを含む組成物を提供する。本発明は、（ａ）単位用量形態のニトロフラントイン、（ｂ）単位用量形態のウワウルシ、及び（ｃ）構成成分（ａ）及び（ｂ）を含有する包装を含むキットをさらに提供する。本発明の組成物又は単位用量形態のキットを、それを必要とする被検体に投与すると、例えばＵＴＩ、急性膀胱炎、及び腎孟腎炎のような感染性疾患の予防及び治療に有効である。本発明はまた、上部消化管疾患の治療にも有効である。
【０００８】
引用される全ての文献は、その関連部分において本明細書に引用して援用するが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
Ｉ．（組成物及びキット）
本発明によれば、ニトロフラントインを含有する抗菌性組成物及びキットは、ウワウルシによって補完される場合に抗菌活性の効力をより高めることができる。
さらに、本発明に基づくニトロフラントイン及びウワウルシを含む組成物及びキットは、ニトロフラントインのＭＩＣ（最少阻害濃度）及びＦＩＣ（分画阻害濃度）さえも低下させることによって相乗作用を示し得る。
本発明の組成物は、（ａ）安全且つ有効な量のニトロフラントイン、（ｂ）安全且つ有効な量のウワウルシ、及び（ｃ）任意選択的に製薬上許容可能な担体を含む。
【００１０】
本発明のキットは、（ａ）単位用量形態のニトロフラントイン、（ｂ）単位用量形態のウワウルシ、及び（ｃ）構成成分（ａ）及び（ｂ）を含有する包装を含む。１つの様式では、本発明のキットはニトロフラントイン及びウワウルシを単一の単位用量形態で含有する。別の様式では、ニトロフラントイン及びウワウルシは別個の単位用量形態である。いずれにしても、数日間又は数週間にわたって予防又は治療するために複数回用量であることもできる。さらに別の様式ではキットに説明書が含まれている。
【００１１】
本明細書で使用するとき、「ニトロフラントイン」には、化合物Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリジン）−１−アミノヒダントインと同様に、それらの製薬上許容可能な塩、水和物、及び錯体が含まれる。（「６６９６．ニトロフラントイン」、メルクインデックス、１２版、（１９９６年、１１３４頁）を参照のこと）。ニトロフラントイン「錯体」は、ニトロフラントインと他の化学的構成要素との化学錯体のことをいい、結果として、これはニトロフラントインの抗菌活性の少なくとも実質的な部分を保持する実在物を生じる。このような錯体の例としては、ニトロフラントイン−フタロイルグリシン及びニトロフラントイン−フタロイルアミノカプロン酸が挙げられる。ニトロフラントインを調製する方法は、ヘイズ（Hayes）らに対して１９５２年９月９日に発行された米国特許第２，６１０１８１号に開示されている。マクロ結晶性（macrocrystalline）ニトロフラントインを調製する方法は、ブロッグマン（Brogmann）らに対して１９６８年９月１０日に発行された米国特許第３，４０１，２２１号に開示されている。また米国特許第２，８９８，３３５号；同第２，９２７，１１０号；同第３，００７，８４６号；及び同第３，４４６，８０２号（それぞれミッチェル（Michels））；ガーバー・アンド・オキーフ（Gever & O'Keefe）；ガーバー・アンド・ビンセント（Gever & Vincent）；及びミッチェル（Michels）に対して１９５９年８月４日；１９６０年５月１日；１９６１年１１月７日；及び１９６９年５月２７日に発行）を参照のこと。
【００１２】
「ウワウルシ」は、Arctostaphylos uva-ursi及びそのツツジ科の関連種の葉、茎、液果、根、花などのような植物の一部を含む植物、又はこれらの抽出物であり、前記ツツジ科にはヴァシニウム（Vaccinium）、アルクトスタフィロス（Arctostaphylos）、ガウルテリア（Gaultheria）、及びゲイルサシア（Gaylussacia）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい種には、Arctostaphylos adenotricha、Arctostaphylos coactylis、及びArctostaphylos uva-ursi、最も好ましくはArctostaphylos uva-ursiが挙げられる。ツツジ植物の混合物及び／又は抽出物も使用してよい。アルクトスタイロス・ウワウルシの別の名前としては、ベアーグレープ、キニキニック、ミールベリー（mealberry）、マウンテンボックス（mountain box）、マウンテンクランベリー（mountain cranberry）、レッドベリーリーフ、サガクホミ（sagackhomi）、サンドベリー、ホグベリー、マンザニタ（manzanita）、及びクマコケモモが挙げられる。
【００１３】
急性膀胱炎の周知のホメオパチー治療にはウワウルシが使用されてきた。インビトロ微生物学試験によって、ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせ（以下では「組み合わせ」と称する）が、特定の尿路病原体の成長を阻害するのに必要な最小阻害濃度（ＭＩＣ）を顕著に低下させることが今般見出された（「ＩＶデータ」を参照のこと）。具体的には組み合わせをシュードモナス、プロテウス（Porteus）、セラチア（Serratia）、及びクレブシェラに対して試験する場合、ニトロフラントインについてのＭＩＣの値が顕著に低下した。歴史的にこれら全ての病原体は、ニトロフラントインに対してある程度又は極めて耐性があることが既知である。さらにウワウルシのＭＩＣが同時に低下することから明らかなように、セラチアに対しては相乗作用的な活性が見られる。全体としてこれらの結果は、組み合わせが、ニトロフラントイン又はウワウルシのいずれか単独では十分に根絶できない病原体によって生じる急性膀胱炎のような感染性疾患の治療に有益であり得ることを示唆している。
【００１４】
上記で議論したように、組み合わせは感染性疾患の治療及び予防に有効である。そのため組み合わせを、医薬組成物に処方すること、又はキットとして包装することができる。レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）（ペンシルバニア州イーストンのマック出版社（Mack Publishing Company））最新版に開示されているもの等の、標準的な医薬品製剤技術を使用する。
【００１５】
ニトロフラントイン及びウワウルシの「安全且つ有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、又はヒト、さらにより好ましくはヒト被験者において、感染性疾患を治療するのに有効であって、過度の有害な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）がない、本発明の方式で使用したときに妥当な利益／危険比に釣り合う、同時に摂取される量である。本明細書で使用するとき、用語「同時に」は、ウワウルシ及びニトロフラントインを互いに２４時間以内に、好ましくは一緒に投与することを意味する。具体的な「安全且つ有効な量」は、治療される特定の感染性疾患、患者の身体的条件、治療期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用する具体的な剤形、採用する担体、剤形の溶解度、及び特定の用量計画などの要因によって明らかに変化する。
【００１６】
安全且つ有効な量の組み合わせに加えて、本発明の組成物は、任意選択的に製薬上許容可能な担体を含有する。本明細書中で使用するとき、「製薬上許容可能な担体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、又はヒト、さらにより好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体充填剤希釈液又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」という用語は、この組成物の構成成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に減少させる相互作用がないような方式で、ニトロフラントイン及びウワウルシと互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容可能な担体はもちろん、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、及びヒト、さらにより好ましくは治療されるヒトへの投与に好適であるように、十分に純度が高く、また十分に低毒性でなければならない。
【００１７】
製薬上許容可能な担体又はそれらの構成成分として供給できる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；とうもろこしデンプン及びポテトデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ツイーン（Tweens）（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；芳香剤；錠化剤；安定化剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；及びリン酸緩衝液である。
【００１８】
組み合わせと共に使用される製薬上許容可能な担体の選択は、基本的には組成物が投与されるやり方によって決定される。
主題組成物を注射する場合、製薬上許容可能な好ましい担体は、血液適合性のあるコロイド懸濁剤を含み、そのｐＨが好ましくは約７．４に調整されている無菌の生理的食塩水である。
【００１９】
特に、全身投与のための製薬上許容可能な担体には、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のために好ましい担体には、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。好ましくは、製薬上許容可能な担体は、非経口投与に対する組成物では全組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
【００２０】
本発明の組成物及びキットは、単位剤形で提供されることが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、又はヒト、さらにより好ましくはヒト被験体へ、優良医療基準による１回用量として同時に投与するのに好適な量の組み合わせのことである。これらの単位剤形は、好ましくは約１ｍｇ（ミリグラム）〜約１０，００００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの組み合わせを含有する。ニトロフラントイン及びウワウルシが別個の単位用量形態である本発明のキットの実施形態では、２つの別個の単位用量形態は、上記と同一の範囲の組み合わせを漸増的に含有する。
【００２１】
本発明の組成物は、例えば経口、直腸内、局所、経鼻、眼内、又は非経口投与に好適なさまざまな形態のいずれでもよい。所望する特定の投与経路に依存して、当該技術分野において周知のさまざまな製薬上許容可能な担体を使用してもよい。これらには、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。組み合わせの抗菌活性に実質的に干渉しない、任意選択的な医薬品活性物質を含んでもよい。組み合わせと併せて用いる担体の量は、組み合わせの単位用量あたりの投与のために実用的な物質の量を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術及び組成物については、以下の参考文献に記載されている：現代薬学（Modern Pharmaceutics）、第９章及び第１０章（バンカー（Banker）及びローズ（Rhodes）著、１９７９年）；リーベルマン（Lieberman）ら、医薬品剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１年）；並びにアンセル（Ansel）、医薬品剤形概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第２版（１９７６年）。
【００２２】
錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末のような固体形態を含む、様々な経口用剤形を使用することができる。このような経口用剤形は、安全且つ有効な量の組み合わせを含み、通常少なくとも約５重量％、好ましくは約１０重量％〜約９５重量％、より好ましくは約２５重量％〜約５０重量％の組み合わせを含む。ウワウルシとニトロフラントインとの典型的な比の範囲は、約１：２〜約１：１００、好ましくは約１：５〜約１：４０である。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含有する、圧縮型、錠剤粉薬、腸溶型、糖衣型、フィルムコート型、又は複合圧縮型にすることができる。本発明に適用可能な、特に単位形態のウワウルシに適用可能な錠剤化技術の１つの形態は、ヤンソン医薬品（Janssen Pharmaceutica Inc.）によって開発された液／液抽出物であり、商品名クイックソルブ（Quicksolv）（登録商標）として識別される。この技術は、ゴール（Gole）らに対して１９９３年６月１日に発行された米国特許第５，２１５，７５６号に完全に記載されている。液体経口用剤形には、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構築した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構築した発泡性調製物が挙げられる。
【００２３】
経口投与用の単位剤形の製造に好適な製薬上許容可能な担体は、当該技術分野で周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マニトール、ラクトース、及びセルロースのような不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン、及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクのような潤滑剤のような従来の製薬上適合可能な補助剤を含む。粉末混合物の流動特性を向上させるために、二酸化ケイ素のような滑剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバのような甘味剤及び着香剤は、咀嚼錠のための有用な補助剤である。カプセルは、典型的には、先に開示した１つ以上の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、価格、及び保存上の安定性のような二次的な考察に依存しており、本発明の目的にとって重要ではなく、当業者によって容易に行われ得る。
【００２４】
また経口用組成物には、液体の溶液、エマルション、及び懸濁液なども含まれる。そのような組成物の調製に好適な製薬上許容可能な担体は、当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシール剤、エマルション、及び懸濁液用の担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトール、及び水が含まれる。懸濁液に関して、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Avicel）（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また経口用液体組成物は、上記で開示した甘味剤、着香剤、及び着色剤のような１種以上の構成成分を含有してもよい。
【００２５】
またこのような組成物は、主題化合物が所望の局所適用部の近傍の消化管内で放出されるように、又は所望の作用を延長するため様々な時間で放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨ若しくは時間依存性コーティングでコーティングされてもよい。このような剤形には、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）（登録商標）コーティング、ワックス類、及びセラックのうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
あるいは、本発明の組成物は、単位用量形態の組み合わせをフリーズドライ（freeze-dried）又は凍結乾燥（lyophilized）錠剤に組み込むことによって達成されてもよい。フリーズドライ又は凍結乾燥は、水性媒体による急速浸透によって組成物の崩壊を促進し、製品の時宜にかなった送給を助ける。フリーズドライの好適な方法は、当該技術分野において周知であり、普通に用いられる。フリーズドライの好適な従来の方法のいずれかを利用してもよい。凍結及び乾燥の好ましい方法は、組成物を素早く凍結させ、次いで最終水分含量が約２％〜約５％になるように組成物を乾燥させることである。フリーズドライ及び製造の好適な方法は、米国特許第４，６４２，９０３号（１９８７年２月１７日、デイビス（Davis））、米国特許第４，９４６，６８４号（１９９０年８月７日、ブランク（Blank）ら）、米国特許第４，３０５，５０２号及び米国特許第４，３７１，５１６号（グレゴリ（Gregory）らにそれぞれ１９８１年１２月１５日及び１９８３年２月１日に発行）、並びに米国特許第５，１８８，８２５号（１９９３年２月２３日、イレス（Iles）ら）に教示されている。
【００２７】
同様に単位用量形態の組み合わせを真空乾燥してもよい。真空乾燥は、組成物の崩壊温度を超える温度にて組成物を少なくとも部分的に乾燥することを含む。一方、フリーズドライは、組成物の崩壊温度以下の温度にて組成物を乾燥することを含む。真空乾燥の任意の好適な方法を使用してもよい。好適な真空乾燥方法は、ペブリー（Pebley）らに１９９４年３月２９日に発行された米国特許第５，２９８，２６１号に記載されている。
【００２８】
組み合わせの全身送給を達成するのに有用な他の組成物には、局所用（例えば、経皮的な「貼付剤」）、舌下用、口内用、坐剤用、及び鼻腔用剤形が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマニトールのような可溶性充填物質、並びに、アカシア、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤のうち１種以上を含む。先に開示した、滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、及び着香剤もまた含んでもよい。
【００２９】
本発明の組成物のｐＨは、製薬上許容可能な酸又は塩基の添加によって調整してもよい。好適な酸としては、例えば塩酸、並びにクエン酸、酒石酸、及びコハク酸のようなカルボン酸が挙げられる。好適な塩基としては、例えばカルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムの酸化物及び水酸化物、アルカリ性四級（quanternary）化合物、アルカリ性アミノ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物は、約５〜約８でｐＨ調整されるか、及び／又は緩衝されるのが好ましい。
【００３０】
本発明の組成物は、任意選択的に追加的な抗細菌剤を含んでもよい。非限定的な例としては、スルファ薬剤（スルホンアミド）、アモキシシリン、セファロスポリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（trimethoprim-sulfamethoxazole）、及びドキシサイクリンが挙げられる。
【００３１】
本発明の組成物は、任意選択的に他の薬剤活性物質を含んでもよい。例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、並びにイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、カルポフェン（carpofen）、チプロフェン酸（tiprofenic acid）、シクロプロフェン（cicloprofen）、ケトプロフェン、ケトロラク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、フェノプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ベンジドミン（benzydomine）、ナブメトンの光学的に活性な異性体又はラセミ化合物、これらの製薬上許容可能な塩、及びこれらの塩のような鎮痛剤も含まれてもよい。例えば、アトロピン、クリジニウム、及びジサイクロミンを含む抗コリン剤；水酸化アルミニウム、次サリチル酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、シメチコン、炭酸カルシウム、及びマガルドレート（magaldrate）を含む制酸剤：シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジンを含むＨ2−レセプター拮抗物質；ドクセート、フェノールフタレイン、及びカサントロール（casanthrol）を含む緩下剤；スクラルファート及びスクラルファート水分含有ゲルを含む消化管保護薬（gastroprotectants）；メトクロプラミド及びシサプラミドを含む消化管運動改善薬；オメプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤、並びにジフェノキシレート、カオリン、ペクチン、アタパルジャイト、及びロペラミドを含む下痢止め剤のような別の胃腸剤も含まれてもよい。
【００３２】
本発明の組成物は、任意選択的に追加的な植物抽出物を含んでもよい。このような植物又は抽出物としては、エキナシア、アリウム、ブッチャ（bucha）、ジュニパー、ヤクヨウニンジン、アリシン、クロレラ、アルギン、ツツジ科の植物、アスパラガス、カバノキ、シバムギ・カモジグサ、アキノキリンソウ、トクサ、ジャワティ、ラビッジ、パセリ、スパイニー・レストハローなどが挙げられる。
本発明の組成物は、任意選択的にブロメライン、ビタミンＡ、及びビタミンＣのような栄養補助食品を含んでもよい。
【００３３】
上記で述べたように、１つの様式において本発明のキットの単位用量形態のニトロフラントイン及びウワウルシは、別個の単位用量形態である。別個の単位用量形態のニトロフラントインの非限定的な例としては、カザー（Cazer）らに１９９４年７月２６日に発行された米国特許第５，３３２，８３２号によるニトロフラントイン結晶；シャイ（Shahi）らに１９９３年１月１２日に発行された米国特許第５，１７８，８８０号によるニトロフラントインの液体懸濁液；ダンセルー・アンド・ケイン（Dansereau & Kane）に１９９１年７月１６日に発行された米国特許第５，０３２，４０６号に示される二重作用錠剤；パテル（Patel）らに１９８８年９月２０日に発行された米国特許第４，７７２，４７３号によるニトロフラントイン剤形；及びフーバー（Huber）に１９７８年１０月２４日に発行された米国特許第４，１２２，１５７号によるニトロフラントイン持続放出性錠剤が挙げられる。好ましい単位用量形態のニトロフラントインは、米国特許第４，７７２，４７３号に例示されるマクロビッド（Macrobid）（登録商標）である。
【００３４】
別個の単位用量形態のウワウルシの非限定的な例としては、葉（好ましくは）、茎、若枝、液果、根、及び花部を含む植物全体（これらは粒状化、寸断化、さもなければ浸軟して、都合のよい使用のために小さくすることができる）、並びにこれらの抽出物と同様に、抽出物、粉末、カプセル、ゲルキャップ、錠剤、液体、懸濁液、及びチンキ剤形態を含む、市販されている単位用量形態が挙げられる。抽出物としては、水性及び有機溶媒抽出物の両方、例えばエタノールを挙げることができ、必要に応じて、この抽出物を乾燥し、得られた乾燥抽出物を本明細書に使用することもできる。例えばウワウルシ葉及びウワウルシ抽出物は、ガイア・ハーブ社（Gaia Herbs,Inc.）（ノースカロライナ州ブレバード（Brevard））、及びネイチャーズ・アンサー（Nature's Answer）（登録商標）（ユタ州スプリングビル（Springville））；グリーン・キングダム・ハーブ（Green Kingdon Herbs）（ミシガン州ベイシティ（Bay City））から入手可能である。また、少なくとも一部にウワウルシを含有する市販の製品も包含される。例えば、ジェラード・ハウス・ハーバル・パウダー（Gerard House Herbal powder）Ｎｏ．８（登録商標）、ポッターズ・カスバー・ハーブ（Potter's Kas-bah Herb）（登録商標）；ポッターズ・シアルゴ・ハーブ（Potter's Sciargo Herb）（登録商標）、及びウェルウーマン・ハーブ（Wellwoman Herbs）（登録商標）のような多くの茶がウワウルシを含有する。さらに腰痛及びリウマチ痛用などの治療法用に販売されているウワウルシ含有カプセル及び錠剤も包含される。一例は、ペンタファーム（Pentapharm Ltd）（スイス、バーゼル）によるメルファーデ（Melfade）（登録商標）である。
【００３５】
ＩＩ．（投与方法）
本発明の組成物及び単位用量形態のキットは、感染性疾患の治療を必要とする被検体においてその感染性疾患を治療するために投与され得る。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、微生物感染体が存在することを特徴とするあらゆる疾患のことである。本発明の好ましい方法は、細菌感染、特に泌尿生殖器感染及び消化管感染の治療である。感染性疾患に含まれるものは、全般的なＵＴＩ、急性膀胱炎、及び腎孟腎炎である。細菌感染に含まれるものは、緑膿菌、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）、大腸レンサ球菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス（Porteus mirabilis）、大腸菌及び／又は腐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染症である。
【００３６】
当業者は、感染性疾患を容易に識別する。例えば、ＵＴＩの診断技術としては、腎臓触診、尿検査、尿培養（無菌操作）、尿培養（カテーテル検体）、血液培養、排泄性腎孟造影走査（intravenous pyelogram scan）、コンピュータ断層造影走査、膀胱尿道造影、腎臓超音波、腎臓走査、及び腎臓生検が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
感染症疾患の症状は、当業者によって容易に識別可能である。例えば、ＵＴＩの症状としては、骨盤下方部への圧迫、排尿時痛（排尿障害）、頻尿、尿意切迫、夜間頻尿、混濁尿、尿中の血液（血尿）、及び腐敗臭、又は強い尿臭が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「治療」は、本明細書では、少なくとも、本発明の化合物又はキットの投与によって、哺乳類被験体、好ましくはヒトで、感染性疾患を軽減することを意味する。したがって、用語「治療」には、特に、哺乳類が感染性疾患にかかりやすい状態にあるが、まだ疾病と診断されていないときの、哺乳類における感染性疾患の発生の予防、感染性疾患の阻害、及び／又は感染性疾患の軽減又は改善が含まれる。本発明の方法が感染性疾患の予防を対象とする間は、用語「予防」が、感染性疾患を完全に阻止する必要がないことが理解されよう。（ウェブスターの第九大学生用辞典（Webster's Ninth Collegiate Dictionary）を参照されたい。）むしろ、本明細書で使用するとき、「予防」という用語は、感染性疾患の症状が現れる前に本発明の化合物及びキットを投与できるように、感染性疾患にかかりやすい人口を識別する、当業者の能力についていう。感染性疾患、特にＵＴＩの恐れがある人口には、尿の停滞を生じる膀胱若しくは尿道閉鎖、尿路への器具の挿入（例えば、カテーテル留置又は膀胱鏡検査）、妊娠、糖尿病、及び鎮痛薬性腎症、又は逆流性腎障害の既往歴の下にあるものが含まれる。老人層では、運動障害、及び／又は良性前立腺肥大、前立腺炎、及び尿道狭窄の症状に関連する膀胱内の残尿によってＵＴＩが進行するおそれが高い。
そのため患者の人口は識別可能であり、疾患が進行する前に本発明の組成物又は単位用量形態のキットを投与できる。それによってかかる個人の感染性疾患の進行を「予防する」。
【００３９】
本発明の組成物及びキットはまた、予防治療又は急性期治療に有用である。本発明の組成物及び用量形態のキットは、医学又は薬理学の分野における当業者が所望する任意のやり方によって投与される。好ましい投与法が、治療する感染症疾患及び選択した剤形に依存することは、当業者にはすぐに明らかになる。全身投与の好ましい方法には経口投与が含まれる。
【００４０】
本発明の好ましい方法にはまた、カンピロバクター・ピロリによって媒介される上部消化管疾患の治療及び予防のための方法が含まれる。例えば、本発明の組成物及び単位用量形態のキットは、カンピロバクター・ピロリに媒介される潰瘍の予防及び治療に使用され得る。このような方法及びその他のものは、一般に欧州特許第２１９９１２号（クラフト（Kraft）ら、１９８７年８月２９日公開）に記載されている。
【００４１】
本発明の組成物及び単位用量のキットを全身投与できる。全身投与には、本発明の組成物又は単位用量形態のキットを身体の組織内に導入する任意の方法、例えば、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。本発明の組成物及び単位用量形態のキットを経口投与するのが好ましい。
【００４２】
治療の期間と同様に、投与されるべき本発明の特定用量の組成物又は単位用量形態のキットは相互に依存する。投薬及び治療計画はまた、投与方法、存在する感染体、感染部位で有効濃度に達し維持する組み合わせの能力、他の感染（もしあれば）の性質及び程度、被験体の個人的属性（体重など）、治療計画の順守、治療の副作用の有無及び重篤度などの要因にも左右される。
【００４３】
組成物又は単位用量形態のキットの全身投与に関して、典型的には、成人（およそ７０キログラムの体重）に関して、１日あたり約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇの組成物又は単位用量形態のキットを投与する。
治療計画は、約１日〜約５６日間、好ましくは約３日〜約１０日間で、１日あたり約１回〜約５回までに及ぶのが好ましい。
【００４４】
これらの投薬範囲は単なる例にすぎず、日々の投与は上に列挙した要因に応じて調節できることが理解される。
【００４５】
ＩＩＩ．（データ）
Ａ．序論
抗菌性組み合わせは、広域スペクトル治療を提供するために使用される場合がある。病原体は従来用量の単一試薬による阻害及び／又は殺傷に耐性があるが、別の試薬と組み合わせた同じ試薬には感受性であるために、抗菌剤の組み合わせが選択されてもよい。ニトロフラントインは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、特に一般的なＵＴＩ病原体に対して広域スペクトル活性を有する。特にニトロフラントインは、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、腐性ブドウ球菌、及び大腸レンサ球菌のようなグラム陽性球菌に対して活性である。９０％を超える大腸菌及び多くの大腸菌群が感受性である。しかし、エンテロバクター及びクレブシェラ単離株の１／３だけが感受性である。シュードモナス及び大部分のプロテウス種は耐性がある。
【００４６】
本調査では、ニトロフラントイン及びウワウルシ（特にArctostaphylos uva-ursi）抽出物に関する組み合わせ治療を評価し、かかる組み合わせアプローチの有効性を測定した。この調査はまた、ニトロフラントインとウワウルシとの間に相乗作用があるかどうかも評価した。「相乗作用」は、２つの薬剤間の肯定的な相互作用であり、調査される薬剤の組み合わせの効果が、その薬剤を個別に使用する場合のそれら各々の効果に基づいて予想される結果よりも優れていることである。相乗作用は、共に使用される２つの薬剤の効果が、個別に使用される各薬剤の効果を合わせたものに等しいとして定義される「相加」と区別されるべきである。「拮抗」は、共に使用される２つの薬剤の効果が、個別に使用される各薬剤の効果を合わせたものよりも劣ることである。
【００４７】
次から選択されるグラム陽性及びグラム陰性病原体に対する抗菌剤組み合わせをインビトロで評価するのにチェッカーボード（又はチェスボード）法を使用する：大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセセンス、腐性ブドウ球菌、緑膿菌、及び大腸レンサ球菌。ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせが、試験されたほぼ全ての単離株に応じてニトロフラントインのＭＩＣを低下させることができることを見出した。さらにニトロフラントイン及びウワウルシの組み合わせが、試験された７種のうち４種、特に、大腸菌、セラチア・マルセセンス、プロテウス・ミラビリス、及び緑膿菌に対して相乗作用的である。
【００４８】
理論に拘束されないが、ニトロフラントイン及びウワウルシとの相乗は、実際はニトロフラントインと、アルブチン、メチル−アルブチン、及び／又はヒドロキノンのいずれかとのものであると考えられる。このことは、例えばシャー（Shah）、Ｓ＆Ｄグリーンウッド（S.& D.Greenwood）、「キノロン基の抗菌剤とニトロフラントインとの相互作用（Interactions between antibacterial agents of the quinolone group and nitrofurantoin）」、抗菌化学療法誌（Journal of Antimicrobial Chemotherapy）、第２１巻、４１〜４８頁（１９９８年）に報告されているように、ニトロフラントインと他の抗生物質との間に拮抗作用が報告されていることからも意外なことである。
【００４９】
Ｂ．材料及び方法
チェッカーボード（チェスボード）法を利用して、使用されたニトロフラントイン一水和物（０．５〜２５６μｇ／ｍＬ）及びウワウルシ（特にArctostaphylos uva-ursi）抽出物（４０％（ｖ／ｖ）エタノール中、０．１２５〜８μｇ／ｍＬ）の濃度は、各薬剤の予備試験ＭＩＣ以下の４〜５倍希釈、乃至各薬剤の予備試験ＭＩＣ超過の２倍希釈の範囲であった。
【００５０】
チェッカーボード試験の前に、ニトロフラントイン及びウワウルシの双方のＭＩＣを各単離株について測定した；ミクロブロス希釈液について承認された標準化された米国臨床検査標準化委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（以下、「ＮＣＣＬＳ」）法を用いた。好気性成長する細菌についての希釈抗菌剤感受性試験の方法（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically）；承認された標準（第５版）（２０００年）。これらの標準は次のとおりある。
【００５１】
【表１】
ニトロフラントインを陽イオン調整されたミューラーヒントンブロス（以下「ＣＡＭＨＢ」）に添加して、溶解させた。段階倍加希釈をＣＡＭＨＢにて行い、０．５μｇ／ｍＬ〜２５６μｇ／ｍＬの範囲の濃度にした。
【００５２】
ウワウルシ抽出物を水に段階的に希釈した。各試験濃度のために最終希釈をＣＡＭＨＢにて行い１：２０〜１：２０４８に希釈した。
【００５３】
ニトロフラントイン及びウワウルシ抽出物の双方について予備試験ＭＩＣに基づいて各単離株用に相乗パネルを作成した。試験に従い、ＦＩＣ指数を各単離株パネルについて計算し、相乗、相加、又は拮抗が生じているかどうかを測定した。
【００５４】
（ＦＩＣ計算）：
【００５５】
【数１】
式中、（Ａ）はウェル中の薬剤Ａの濃度、つまりその列における一番低い阻害濃度であり、（ＭＩＣA）は、薬剤Ａ単独に対する微生物のＭＩＣであり、（Ｂ）及び（ＭＩＣB）は薬剤Ｂについて同様に定義される。
【００５６】
相乗に関してＦＩＣ指数は０．５である。相加に関してＦＩＣ指数は１である。拮抗に関してＦＩＣ指数は２である。
【００５７】
大腸菌、ＡＴＣＣ２５９２２のＮＣＣＬＳ参照株を、４〜１６μｇ／ｍＬのＭＩＣ範囲で品質維持のために使用した。残りの試験微生物についてはニトロフラントイン用のＮＣＣＬＳ参照株はない。
【００５８】
Ｃ．結果
ａ．緑膿菌
予備試験ＭＩＣは全て、ニトロフラントインに関して５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：８０〜１：１６０希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは０．２５から５１２μｇ／ｍＬを超える範囲であった。１０単離株のうち１株は相乗を示し、４株は相加を示し、５株はウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせの効果を示さなかった。
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
‡「ＮＥ」＝効果なし
【００６１】
ｂ．セラチア・マルセセンス
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインについて６４〜５１２μｇ／ｍＬの範囲であり、ウワウルシ抽出物に関して１：４０〜１：８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは４〜６４μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち４株は相乗を示し、１株は相加を示し、５株は相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗のＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも少なくとも８倍高い活性であった。ただ１単離株だけが、ウワウルシの存在下で４倍未満の活性増加を示した。
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
【００６４】
ｃ．大腸レンサ球菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して８〜６４μｇ／ｍＬの範囲であり、ウワウルシに関して１：１６０〜１：５１２０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは４〜１６μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち１株は相加を示し、９株は変化を示さなかった。
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
‡「ＮＥ」＝効果なし
【００６７】
ｄ．肺炎桿菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して４〜５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：４０〜１：８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは２〜２５６μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち５株は相加を示し、１株は効果がなく、４株は相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗に関するＦＩＣ計算に拘わらず、１０試験単離株のうち９株について、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも少なくとも２倍高い活性であった。
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
‡「ＮＥ」＝効果なし
【００７０】
ｅ．プロテウス・ミラビリス
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して１６〜５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：４０〜１：３２０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは２〜１２８μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち４株は相乗を示した。残りの６単離株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗のＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも活性の高い２〜７倍希釈であった。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
【００７３】
ｆ．大腸菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して３２〜５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：４０〜１：８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは４〜１２８μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち６株は相乗を示した。残りの４単離株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗に関するＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも大きい１〜６倍希釈であり、６単離株に関してはニトロフラントイン単独よりも活性の高い、少なくとも４倍希釈であった。
【００７４】
【表１２】
【００７５】
【表１３】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
【００７６】
ｇ．腐性ブドウ球菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して８〜３２μｇ／ｍＬの範囲であり、ウワウルシに関して１：１６０〜１：１２８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは５〜８μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち３株は相乗を示した。残りの７単離株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗のＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも大きい１〜４倍希釈であった。
【００７７】
【表１４】
【００７８】
【表１５】
＊相乗が観測されなかったとき、組み合わせのＭＩＣは、０．５に最も近いＦＩＣ値を示すニトロフラントインＭＩＣに基づいて選択した。ＦＩＣ値が同一であった場合、組み合わせのＭＩＣは、一番低いニトロフラントインＭＩＣに基づいた。
【００７９】
Ｄ．結果の要約
ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせが、試験されたほぼ全ての単離株に対してニトロフラントインのＭＩＣを低下させることができた。相乗を分画阻害濃度（ＦＩＣ）値０．５として定義する場合、ニトロフラントイン及びウワウルシは、試験された７種のうち４種の株に対して相乗作用があった。
【００８０】
【表１６】
相乗を示さなかった大腸菌の４株は、０．５６〜０．７６の範囲（相乗と相加との間）のＦＩＣ値を有していた。
セラチア・マルセセンスの全株に対するニトロフラントインの活性は、ウワウルシの存在下で向上した。４株はＦＩＣ＝０．５を有し、６株は０．６３〜１の範囲のＦＩＣを有していた。
【００８１】
ニトロフラントイン及びウワウルシは、プロテウス・ミラビリスの４株に対して相乗作用的であった。さらに１株についてニトロフラントインのＭＩＣは、１２８μｇ／ｍｌから２μｇ／ｍｌに低下した。これはＭＩＣにおいて６倍加希釈の低下であったけれども、ＦＩＣは相乗と相加との間の０．５２であった。
【００８２】
ウワウルシと組み合わせるニトロフラントインは、緑膿菌の１株に対して相乗作用的であった（ウワウルシの１／８０希釈液の存在下での５１２μｇ／ｍｌ超過から、０．２５μｇ／ｍｌへのＭＩＣの低下）。４株はＦＩＣが１であり、相加を示した。ウワウルシは残りの５株の抗菌活性に影響しなかった。
【００８３】
薬剤の組み合わせのいずれも、試験された肺炎桿菌単離物に対しては相乗作用的ではなかったが、４株のＦＩＣ値は０．７５であった。ウワウルシは１株に対するニトロフラントインの活性には影響しなかったが、残りの５株に対しては相加を示した。
【００８４】
腐性ブドウ球菌の場合、株のいずれもＦＩＣ＝０．５を示さなかった。しかし、全ての微生物についてニトロフラントインのＭＩＣはウワウルシの存在下で低下した。例えば、１株に対するＭＩＣは、ウワウルシの１／２，５６０希釈液の存在下で８μｇ／ｍｌから０．５μｇ／ｍｌに低下した（ＦＩＣ＝０．５６）。
【００８５】
大腸レンサ球菌は、ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせに全く感受性でない微生物であった。株のいずれもＦＩＣの値に基づいた相乗を示さなかった。２株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値（０．７５）を示し、１株は相加を示した。ウワウルシは、試験された残りの７株に対するニトロフラントインの活性に影響しなかった。
【００８６】
要するにウワウルシは、多種多様の試験株に対する抗菌活性を高めた。いくつかの例では、薬剤の組み合わせはＦＩＣが０．５の相乗作用的であった。ニトロフラントインの活性が、ウワウルシの存在下で０．５超過から１までの範囲のＦＩＣ値（相乗と相加との間）を有して高められるという例も多く存在した。相乗の程度は、微生物に左右され、大腸菌は最も感受性が高く、大腸レンサ球菌は最も感受性低かった。
【００８７】
ＶＩＩ．（実施例−組成物及び使用方法）
本明細書に記載したすべての参考文献を、参考のため本明細書に示す。
本明細書における全ての百分率、比率、及び割合は、特に指定しない限り重量による。
本発明の組成物及びキットは、感染性疾患の予防及び治療に有用である。次の組成物及びキットの例は、本発明を限定しない。実施例が治療する状態及び患者に基づいて変化し得ることは、当業者には理解されよう。
【実施例】
【００８８】
（実施例Ｉ）
従来の混合及び錠剤化技術を用いて、次の構成成分を組み合わせることによって、本発明の錠剤形態を製造する。
【００８９】
【表１７】
ウワウルシ凍結乾燥抽出物及びニトロフラントイン一水和物を、エタノール中の５％エチルセルロースで粒状化する。次いで粒状物を、１２メッシュスクリーンを通して４９℃（１２０°Ｆ）で乾燥する。乾燥した粒状物にステアリン酸を添加する。粒状化混合物を２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた粒状物にデンプン及びタルクを添加し、均一になるまで混合する。得られた粒状混合物を、次いで従来の錠剤化プロセスを用いて圧縮する。得られた錠剤は２５０ｍｇである。
【００９０】
尿路感染を患うヒト被験者に、この錠剤の約１，０００ｍｇを１日あたり２回で１０日間、典型的な治療計画で投与する。
【００９１】
（実施例ＩＩ）
本発明に基づく組成物を次のものを含むように製造する。
【００９２】
【表１８】
＊米国特許第５，１７８，８８０号の実施例１に記載される方法により製造。
‡Arctostaphylos uva-ursiを含む。
【００９３】
メチルパラベン、プロピルパラベン、及び香料を一部の水に溶解させ、続いてケイ酸アルミニウムマグネシウムを溶解させ、「バルク混合物」を形成することによって組成物を製造する。次いでバルク混合物をおよそ１時間攪拌する。次いでキサンタンガムをバルク混合物に添加し、およそ２０分間攪拌する。ニトロフラントイン粒子及びウワウルシ流体抽出物を続いて添加し、最終組成物をおよそ１時間攪拌する。
【００９４】
急性膀胱炎を患うヒト被験者に、この懸濁液の約２０ｍｌを、１日あたり４回で１０日間、典型的な治療計画で投与する。
【００９５】
（実施例ＩＩＩ）
本発明に基づく組成物を実施例ＩＩにより製造するが、Arctostaphylos uva-ursiを単独で含むウワウルシに代えて、Arctostaphylos adenotricha、Arctostaphylos coactylis、及びArctostaphylos uva-ursiの１：１：１の混合物を含む等量のウワウルシを用いる。
【００９６】
（実施例ＩＶ）
本発明に基づく感染性疾患の治療用キットは、次のような単一型容器に包装される。
キット
マクロダンティン（Macrodantin）（登録商標）錠剤２００ｍｇ
クマコケモモ葉錠剤７００ｍｇ
使用説明書
消化管感染を患うヒト被験者に、キットの使用説明書により一錠剤のマクロダンティン（登録商標）及びクマコケモモ葉のそれぞれを１日あたり３回、７日間投与する。それによって感染が根絶される。
【００９７】
本発明の特定の実施形態を説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の様々な他の変形及び変更が可能であることは、当業者には理解されるであろう。本発明の範囲内である改変は全て、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、米国特許法（３５ＵＳＣ）第１１９条（ｅ）項の下に、２００１年６月１１日出願の仮出願第６０／２９７，２７４号に基づいて、優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、感染性疾患を治療するのに有用なキット及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
尿路感染（ＵＴＩ）は、毎年、何百万もの人々に影響を及ぼす深刻な健康上の問題である。ＵＴＩ感染は、米国だけでもおよそ１０００万回の来院の原因であり、呼吸器感染だけがそれよりも頻繁に起こっている。ＵＴＩの治療に関して多くの治療法が教示されている。
【０００４】
特にニトロフラントインは周知の抗菌性化合物であり、抗菌性医薬組成物中で活性成分として広く使用されている。ニトロフラントインは、ＵＴＩの治療のために何年も問題なく使用されてきた。その想定される作用様式は、いくつかの細菌性酵素システムを妨害することに基づいている。しかし微生物のうち抗生物質に耐性のある菌株の発生が問題となり続けており、それによって多くの抗生物質の有効性が低下している。
【０００５】
ハーブ治療法もＵＴＩの治療に使用されてきた。特に、クマコケモモとしても知られるArctostaphylos uva-ursiは、泌尿器消毒剤として使用されてきた。事実、茶及び葉の抽出物は、何世紀も尿路消毒剤として使用されてきた。ウワウルシの葉は、ヒドロキノン誘導体、主にアルブチン及びメチルアルブチンを含有する。消費される際に、アルブチンは胃液で加水分解されてヒドロキノンになる。アルカリ尿においてヒドロキノンは穏やかな収斂剤であり、有効な抗菌剤である。アルブチン自体がウワウルシの消毒活性に寄与し得ることが示唆されていた。この活性にもかかわらず、実際には何らかの顕著な効果を生じるためには多量のウワウルシを消費しなければならず、また尿はアルカリ性でなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述の理由により、ＵＴＩを治療するのにより有効なやり方を見出すことが引き続き必要とされている。さらに、ニトロフラントインのような既存の抗菌性化合物の、ＵＴＩを生じる微生物、特に耐性のある菌株に対する効力を向上させるためのより有効なやり方を見出すことが引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、安全且つ有効な量のニトロフラントイン及びウワウルシを含む組成物を提供する。本発明は、（ａ）単位用量形態のニトロフラントイン、（ｂ）単位用量形態のウワウルシ、及び（ｃ）構成成分（ａ）及び（ｂ）を含有する包装を含むキットをさらに提供する。本発明の組成物又は単位用量形態のキットを、それを必要とする被検体に投与すると、例えばＵＴＩ、急性膀胱炎、及び腎孟腎炎のような感染性疾患の予防及び治療に有効である。本発明はまた、上部消化管疾患の治療にも有効である。
【０００８】
引用される全ての文献は、その関連部分において本明細書に引用して援用するが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
Ｉ．（組成物及びキット）
本発明によれば、ニトロフラントインを含有する抗菌性組成物及びキットは、ウワウルシによって補完される場合に抗菌活性の効力をより高めることができる。
さらに、本発明に基づくニトロフラントイン及びウワウルシを含む組成物及びキットは、ニトロフラントインのＭＩＣ（最少阻害濃度）及びＦＩＣ（分画阻害濃度）さえも低下させることによって相乗作用を示し得る。
本発明の組成物は、（ａ）安全且つ有効な量のニトロフラントイン、（ｂ）安全且つ有効な量のウワウルシ、及び（ｃ）任意選択的に製薬上許容可能な担体を含む。
【００１０】
本発明のキットは、（ａ）単位用量形態のニトロフラントイン、（ｂ）単位用量形態のウワウルシ、及び（ｃ）構成成分（ａ）及び（ｂ）を含有する包装を含む。１つの様式では、本発明のキットはニトロフラントイン及びウワウルシを単一の単位用量形態で含有する。別の様式では、ニトロフラントイン及びウワウルシは別個の単位用量形態である。いずれにしても、数日間又は数週間にわたって予防又は治療するために複数回用量であることもできる。さらに別の様式ではキットに説明書が含まれている。
【００１１】
本明細書で使用するとき、「ニトロフラントイン」には、化合物Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフリリジン）−１−アミノヒダントインと同様に、それらの製薬上許容可能な塩、水和物、及び錯体が含まれる。（「６６９６．ニトロフラントイン」、メルクインデックス、１２版、（１９９６年、１１３４頁）を参照のこと）。ニトロフラントイン「錯体」は、ニトロフラントインと他の化学的構成要素との化学錯体のことをいい、結果として、これはニトロフラントインの抗菌活性の少なくとも実質的な部分を保持する実在物を生じる。このような錯体の例としては、ニトロフラントイン−フタロイルグリシン及びニトロフラントイン−フタロイルアミノカプロン酸が挙げられる。ニトロフラントインを調製する方法は、ヘイズ（Hayes）らに対して１９５２年９月９日に発行された米国特許第２，６１０１８１号に開示されている。マクロ結晶性（macrocrystalline）ニトロフラントインを調製する方法は、ブロッグマン（Brogmann）らに対して１９６８年９月１０日に発行された米国特許第３，４０１，２２１号に開示されている。また米国特許第２，８９８，３３５号；同第２，９２７，１１０号；同第３，００７，８４６号；及び同第３，４４６，８０２号（それぞれミッチェル（Michels））；ガーバー・アンド・オキーフ（Gever & O'Keefe）；ガーバー・アンド・ビンセント（Gever & Vincent）；及びミッチェル（Michels）に対して１９５９年８月４日；１９６０年５月１日；１９６１年１１月７日；及び１９６９年５月２７日に発行）を参照のこと。
【００１２】
「ウワウルシ」は、Arctostaphylos uva-ursi及びそのツツジ科の関連種の葉、茎、液果、根、花などのような植物の一部を含む植物、又はこれらの抽出物であり、前記ツツジ科にはヴァシニウム（Vaccinium）、アルクトスタフィロス（Arctostaphylos）、ガウルテリア（Gaultheria）、及びゲイルサシア（Gaylussacia）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい種には、Arctostaphylos adenotricha、Arctostaphylos coactylis、及びArctostaphylos uva-ursi、最も好ましくはArctostaphylos uva-ursiが挙げられる。ツツジ植物の混合物及び／又は抽出物も使用してよい。アルクトスタイロス・ウワウルシの別の名前としては、ベアーグレープ、キニキニック、ミールベリー（mealberry）、マウンテンボックス（mountain box）、マウンテンクランベリー（mountain cranberry）、レッドベリーリーフ、サガクホミ（sagackhomi）、サンドベリー、ホグベリー、マンザニタ（manzanita）、及びクマコケモモが挙げられる。
【００１３】
急性膀胱炎の周知のホメオパチー治療にはウワウルシが使用されてきた。インビトロ微生物学試験によって、ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせ（以下では「組み合わせ」と称する）が、特定の尿路病原体の成長を阻害するのに必要な最小阻害濃度（ＭＩＣ）を顕著に低下させることが今般見出された（「ＩＶデータ」を参照のこと）。具体的には組み合わせをシュードモナス、プロテウス（Porteus）、セラチア（Serratia）、及びクレブシェラに対して試験する場合、ニトロフラントインについてのＭＩＣの値が顕著に低下した。歴史的にこれら全ての病原体は、ニトロフラントインに対してある程度又は極めて耐性があることが既知である。さらにウワウルシのＭＩＣが同時に低下することから明らかなように、セラチアに対しては相乗作用的な活性が見られる。全体としてこれらの結果は、組み合わせが、ニトロフラントイン又はウワウルシのいずれか単独では十分に根絶できない病原体によって生じる急性膀胱炎のような感染性疾患の治療に有益であり得ることを示唆している。
【００１４】
上記で議論したように、組み合わせは感染性疾患の治療及び予防に有効である。そのため組み合わせを、医薬組成物に処方すること、又はキットとして包装することができる。レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）（ペンシルバニア州イーストンのマック出版社（Mack Publishing Company））最新版に開示されているもの等の、標準的な医薬品製剤技術を使用する。
【００１５】
ニトロフラントイン及びウワウルシの「安全且つ有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、又はヒト、さらにより好ましくはヒト被験者において、感染性疾患を治療するのに有効であって、過度の有害な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）がない、本発明の方式で使用したときに妥当な利益／危険比に釣り合う、同時に摂取される量である。本明細書で使用するとき、用語「同時に」は、ウワウルシ及びニトロフラントインを互いに２４時間以内に、好ましくは一緒に投与することを意味する。具体的な「安全且つ有効な量」は、治療される特定の感染性疾患、患者の身体的条件、治療期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用する具体的な剤形、採用する担体、剤形の溶解度、及び特定の用量計画などの要因によって明らかに変化する。
【００１６】
安全且つ有効な量の組み合わせに加えて、本発明の組成物は、任意選択的に製薬上許容可能な担体を含有する。本明細書中で使用するとき、「製薬上許容可能な担体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、又はヒト、さらにより好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体充填剤希釈液又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」という用語は、この組成物の構成成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に減少させる相互作用がないような方式で、ニトロフラントイン及びウワウルシと互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容可能な担体はもちろん、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、及びヒト、さらにより好ましくは治療されるヒトへの投与に好適であるように、十分に純度が高く、また十分に低毒性でなければならない。
【００１７】
製薬上許容可能な担体又はそれらの構成成分として供給できる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；とうもろこしデンプン及びポテトデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ツイーン（Tweens）（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；芳香剤；錠化剤；安定化剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；及びリン酸緩衝液である。
【００１８】
組み合わせと共に使用される製薬上許容可能な担体の選択は、基本的には組成物が投与されるやり方によって決定される。
主題組成物を注射する場合、製薬上許容可能な好ましい担体は、血液適合性のあるコロイド懸濁剤を含み、そのｐＨが好ましくは約７．４に調整されている無菌の生理的食塩水である。
【００１９】
特に、全身投与のための製薬上許容可能な担体には、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のために好ましい担体には、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。好ましくは、製薬上許容可能な担体は、非経口投与に対する組成物では全組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
【００２０】
本発明の組成物及びキットは、単位剤形で提供されることが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはイヌ、ネコ、又はヒト、さらにより好ましくはヒト被験体へ、優良医療基準による１回用量として同時に投与するのに好適な量の組み合わせのことである。これらの単位剤形は、好ましくは約１ｍｇ（ミリグラム）〜約１０，００００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの組み合わせを含有する。ニトロフラントイン及びウワウルシが別個の単位用量形態である本発明のキットの実施形態では、２つの別個の単位用量形態は、上記と同一の範囲の組み合わせを漸増的に含有する。
【００２１】
本発明の組成物は、例えば経口、直腸内、局所、経鼻、眼内、又は非経口投与に好適なさまざまな形態のいずれでもよい。所望する特定の投与経路に依存して、当該技術分野において周知のさまざまな製薬上許容可能な担体を使用してもよい。これらには、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。組み合わせの抗菌活性に実質的に干渉しない、任意選択的な医薬品活性物質を含んでもよい。組み合わせと併せて用いる担体の量は、組み合わせの単位用量あたりの投与のために実用的な物質の量を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術及び組成物については、以下の参考文献に記載されている：現代薬学（Modern Pharmaceutics）、第９章及び第１０章（バンカー（Banker）及びローズ（Rhodes）著、１９７９年）；リーベルマン（Lieberman）ら、医薬品剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１年）；並びにアンセル（Ansel）、医薬品剤形概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第２版（１９７６年）。
【００２２】
錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末のような固体形態を含む、様々な経口用剤形を使用することができる。このような経口用剤形は、安全且つ有効な量の組み合わせを含み、通常少なくとも約５重量％、好ましくは約１０重量％〜約９５重量％、より好ましくは約２５重量％〜約５０重量％の組み合わせを含む。ウワウルシとニトロフラントインとの典型的な比の範囲は、約１：２〜約１：１００、好ましくは約１：５〜約１：４０である。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含有する、圧縮型、錠剤粉薬、腸溶型、糖衣型、フィルムコート型、又は複合圧縮型にすることができる。本発明に適用可能な、特に単位形態のウワウルシに適用可能な錠剤化技術の１つの形態は、ヤンソン医薬品（Janssen Pharmaceutica Inc.）によって開発された液／液抽出物であり、商品名クイックソルブ（Quicksolv）（登録商標）として識別される。この技術は、ゴール（Gole）らに対して１９９３年６月１日に発行された米国特許第５，２１５，７５６号に完全に記載されている。液体経口用剤形には、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構築した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構築した発泡性調製物が挙げられる。
【００２３】
経口投与用の単位剤形の製造に好適な製薬上許容可能な担体は、当該技術分野で周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マニトール、ラクトース、及びセルロースのような不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン、及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクのような潤滑剤のような従来の製薬上適合可能な補助剤を含む。粉末混合物の流動特性を向上させるために、二酸化ケイ素のような滑剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバのような甘味剤及び着香剤は、咀嚼錠のための有用な補助剤である。カプセルは、典型的には、先に開示した１つ以上の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、価格、及び保存上の安定性のような二次的な考察に依存しており、本発明の目的にとって重要ではなく、当業者によって容易に行われ得る。
【００２４】
また経口用組成物には、液体の溶液、エマルション、及び懸濁液なども含まれる。そのような組成物の調製に好適な製薬上許容可能な担体は、当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシール剤、エマルション、及び懸濁液用の担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトール、及び水が含まれる。懸濁液に関して、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Avicel）（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また経口用液体組成物は、上記で開示した甘味剤、着香剤、及び着色剤のような１種以上の構成成分を含有してもよい。
【００２５】
またこのような組成物は、主題化合物が所望の局所適用部の近傍の消化管内で放出されるように、又は所望の作用を延長するため様々な時間で放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨ若しくは時間依存性コーティングでコーティングされてもよい。このような剤形には、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）（登録商標）コーティング、ワックス類、及びセラックのうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
あるいは、本発明の組成物は、単位用量形態の組み合わせをフリーズドライ（freeze-dried）又は凍結乾燥（lyophilized）錠剤に組み込むことによって達成されてもよい。フリーズドライ又は凍結乾燥は、水性媒体による急速浸透によって組成物の崩壊を促進し、製品の時宜にかなった送給を助ける。フリーズドライの好適な方法は、当該技術分野において周知であり、普通に用いられる。フリーズドライの好適な従来の方法のいずれかを利用してもよい。凍結及び乾燥の好ましい方法は、組成物を素早く凍結させ、次いで最終水分含量が約２％〜約５％になるように組成物を乾燥させることである。フリーズドライ及び製造の好適な方法は、米国特許第４，６４２，９０３号（１９８７年２月１７日、デイビス（Davis））、米国特許第４，９４６，６８４号（１９９０年８月７日、ブランク（Blank）ら）、米国特許第４，３０５，５０２号及び米国特許第４，３７１，５１６号（グレゴリ（Gregory）らにそれぞれ１９８１年１２月１５日及び１９８３年２月１日に発行）、並びに米国特許第５，１８８，８２５号（１９９３年２月２３日、イレス（Iles）ら）に教示されている。
【００２７】
同様に単位用量形態の組み合わせを真空乾燥してもよい。真空乾燥は、組成物の崩壊温度を超える温度にて組成物を少なくとも部分的に乾燥することを含む。一方、フリーズドライは、組成物の崩壊温度以下の温度にて組成物を乾燥することを含む。真空乾燥の任意の好適な方法を使用してもよい。好適な真空乾燥方法は、ペブリー（Pebley）らに１９９４年３月２９日に発行された米国特許第５，２９８，２６１号に記載されている。
【００２８】
組み合わせの全身送給を達成するのに有用な他の組成物には、局所用（例えば、経皮的な「貼付剤」）、舌下用、口内用、坐剤用、及び鼻腔用剤形が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマニトールのような可溶性充填物質、並びに、アカシア、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤のうち１種以上を含む。先に開示した、滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、及び着香剤もまた含んでもよい。
【００２９】
本発明の組成物のｐＨは、製薬上許容可能な酸又は塩基の添加によって調整してもよい。好適な酸としては、例えば塩酸、並びにクエン酸、酒石酸、及びコハク酸のようなカルボン酸が挙げられる。好適な塩基としては、例えばカルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムの酸化物及び水酸化物、アルカリ性四級（quanternary）化合物、アルカリ性アミノ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物は、約５〜約８でｐＨ調整されるか、及び／又は緩衝されるのが好ましい。
【００３０】
本発明の組成物は、任意選択的に追加的な抗細菌剤を含んでもよい。非限定的な例としては、スルファ薬剤（スルホンアミド）、アモキシシリン、セファロスポリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（trimethoprim-sulfamethoxazole）、及びドキシサイクリンが挙げられる。
【００３１】
本発明の組成物は、任意選択的に他の薬剤活性物質を含んでもよい。例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、並びにイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、カルポフェン（carpofen）、チプロフェン酸（tiprofenic acid）、シクロプロフェン（cicloprofen）、ケトプロフェン、ケトロラク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、フェノプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ベンジドミン（benzydomine）、ナブメトンの光学的に活性な異性体又はラセミ化合物、これらの製薬上許容可能な塩、及びこれらの塩のような鎮痛剤も含まれてもよい。例えば、アトロピン、クリジニウム、及びジサイクロミンを含む抗コリン剤；水酸化アルミニウム、次サリチル酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、シメチコン、炭酸カルシウム、及びマガルドレート（magaldrate）を含む制酸剤：シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジンを含むＨ2−レセプター拮抗物質；ドクセート、フェノールフタレイン、及びカサントロール（casanthrol）を含む緩下剤；スクラルファート及びスクラルファート水分含有ゲルを含む消化管保護薬（gastroprotectants）；メトクロプラミド及びシサプラミドを含む消化管運動改善薬；オメプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤、並びにジフェノキシレート、カオリン、ペクチン、アタパルジャイト、及びロペラミドを含む下痢止め剤のような別の胃腸剤も含まれてもよい。
【００３２】
本発明の組成物は、任意選択的に追加的な植物抽出物を含んでもよい。このような植物又は抽出物としては、エキナシア、アリウム、ブッチャ（bucha）、ジュニパー、ヤクヨウニンジン、アリシン、クロレラ、アルギン、ツツジ科の植物、アスパラガス、カバノキ、シバムギ・カモジグサ、アキノキリンソウ、トクサ、ジャワティ、ラビッジ、パセリ、スパイニー・レストハローなどが挙げられる。
本発明の組成物は、任意選択的にブロメライン、ビタミンＡ、及びビタミンＣのような栄養補助食品を含んでもよい。
【００３３】
上記で述べたように、１つの様式において本発明のキットの単位用量形態のニトロフラントイン及びウワウルシは、別個の単位用量形態である。別個の単位用量形態のニトロフラントインの非限定的な例としては、カザー（Cazer）らに１９９４年７月２６日に発行された米国特許第５，３３２，８３２号によるニトロフラントイン結晶；シャイ（Shahi）らに１９９３年１月１２日に発行された米国特許第５，１７８，８８０号によるニトロフラントインの液体懸濁液；ダンセルー・アンド・ケイン（Dansereau & Kane）に１９９１年７月１６日に発行された米国特許第５，０３２，４０６号に示される二重作用錠剤；パテル（Patel）らに１９８８年９月２０日に発行された米国特許第４，７７２，４７３号によるニトロフラントイン剤形；及びフーバー（Huber）に１９７８年１０月２４日に発行された米国特許第４，１２２，１５７号によるニトロフラントイン持続放出性錠剤が挙げられる。好ましい単位用量形態のニトロフラントインは、米国特許第４，７７２，４７３号に例示されるマクロビッド（Macrobid）（登録商標）である。
【００３４】
別個の単位用量形態のウワウルシの非限定的な例としては、葉（好ましくは）、茎、若枝、液果、根、及び花部を含む植物全体（これらは粒状化、寸断化、さもなければ浸軟して、都合のよい使用のために小さくすることができる）、並びにこれらの抽出物と同様に、抽出物、粉末、カプセル、ゲルキャップ、錠剤、液体、懸濁液、及びチンキ剤形態を含む、市販されている単位用量形態が挙げられる。抽出物としては、水性及び有機溶媒抽出物の両方、例えばエタノールを挙げることができ、必要に応じて、この抽出物を乾燥し、得られた乾燥抽出物を本明細書に使用することもできる。例えばウワウルシ葉及びウワウルシ抽出物は、ガイア・ハーブ社（Gaia Herbs,Inc.）（ノースカロライナ州ブレバード（Brevard））、及びネイチャーズ・アンサー（Nature's Answer）（登録商標）（ユタ州スプリングビル（Springville））；グリーン・キングダム・ハーブ（Green Kingdon Herbs）（ミシガン州ベイシティ（Bay City））から入手可能である。また、少なくとも一部にウワウルシを含有する市販の製品も包含される。例えば、ジェラード・ハウス・ハーバル・パウダー（Gerard House Herbal powder）Ｎｏ．８（登録商標）、ポッターズ・カスバー・ハーブ（Potter's Kas-bah Herb）（登録商標）；ポッターズ・シアルゴ・ハーブ（Potter's Sciargo Herb）（登録商標）、及びウェルウーマン・ハーブ（Wellwoman Herbs）（登録商標）のような多くの茶がウワウルシを含有する。さらに腰痛及びリウマチ痛用などの治療法用に販売されているウワウルシ含有カプセル及び錠剤も包含される。一例は、ペンタファーム（Pentapharm Ltd）（スイス、バーゼル）によるメルファーデ（Melfade）（登録商標）である。
【００３５】
ＩＩ．（投与方法）
本発明の組成物及び単位用量形態のキットは、感染性疾患の治療を必要とする被検体においてその感染性疾患を治療するために投与され得る。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、微生物感染体が存在することを特徴とするあらゆる疾患のことである。本発明の好ましい方法は、細菌感染、特に泌尿生殖器感染及び消化管感染の治療である。感染性疾患に含まれるものは、全般的なＵＴＩ、急性膀胱炎、及び腎孟腎炎である。細菌感染に含まれるものは、緑膿菌、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）、大腸レンサ球菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス（Porteus mirabilis）、大腸菌及び／又は腐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染症である。
【００３６】
当業者は、感染性疾患を容易に識別する。例えば、ＵＴＩの診断技術としては、腎臓触診、尿検査、尿培養（無菌操作）、尿培養（カテーテル検体）、血液培養、排泄性腎孟造影走査（intravenous pyelogram scan）、コンピュータ断層造影走査、膀胱尿道造影、腎臓超音波、腎臓走査、及び腎臓生検が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
感染症疾患の症状は、当業者によって容易に識別可能である。例えば、ＵＴＩの症状としては、骨盤下方部への圧迫、排尿時痛（排尿障害）、頻尿、尿意切迫、夜間頻尿、混濁尿、尿中の血液（血尿）、及び腐敗臭、又は強い尿臭が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「治療」は、本明細書では、少なくとも、本発明の化合物又はキットの投与によって、哺乳類被験体、好ましくはヒトで、感染性疾患を軽減することを意味する。したがって、用語「治療」には、特に、哺乳類が感染性疾患にかかりやすい状態にあるが、まだ疾病と診断されていないときの、哺乳類における感染性疾患の発生の予防、感染性疾患の阻害、及び／又は感染性疾患の軽減又は改善が含まれる。本発明の方法が感染性疾患の予防を対象とする間は、用語「予防」が、感染性疾患を完全に阻止する必要がないことが理解されよう。（ウェブスターの第九大学生用辞典（Webster's Ninth Collegiate Dictionary）を参照されたい。）むしろ、本明細書で使用するとき、「予防」という用語は、感染性疾患の症状が現れる前に本発明の化合物及びキットを投与できるように、感染性疾患にかかりやすい人口を識別する、当業者の能力についていう。感染性疾患、特にＵＴＩの恐れがある人口には、尿の停滞を生じる膀胱若しくは尿道閉鎖、尿路への器具の挿入（例えば、カテーテル留置又は膀胱鏡検査）、妊娠、糖尿病、及び鎮痛薬性腎症、又は逆流性腎障害の既往歴の下にあるものが含まれる。老人層では、運動障害、及び／又は良性前立腺肥大、前立腺炎、及び尿道狭窄の症状に関連する膀胱内の残尿によってＵＴＩが進行するおそれが高い。
そのため患者の人口は識別可能であり、疾患が進行する前に本発明の組成物又は単位用量形態のキットを投与できる。それによってかかる個人の感染性疾患の進行を「予防する」。
【００３９】
本発明の組成物及びキットはまた、予防治療又は急性期治療に有用である。本発明の組成物及び用量形態のキットは、医学又は薬理学の分野における当業者が所望する任意のやり方によって投与される。好ましい投与法が、治療する感染症疾患及び選択した剤形に依存することは、当業者にはすぐに明らかになる。全身投与の好ましい方法には経口投与が含まれる。
【００４０】
本発明の好ましい方法にはまた、カンピロバクター・ピロリによって媒介される上部消化管疾患の治療及び予防のための方法が含まれる。例えば、本発明の組成物及び単位用量形態のキットは、カンピロバクター・ピロリに媒介される潰瘍の予防及び治療に使用され得る。このような方法及びその他のものは、一般に欧州特許第２１９９１２号（クラフト（Kraft）ら、１９８７年８月２９日公開）に記載されている。
【００４１】
本発明の組成物及び単位用量のキットを全身投与できる。全身投与には、本発明の組成物又は単位用量形態のキットを身体の組織内に導入する任意の方法、例えば、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。本発明の組成物及び単位用量形態のキットを経口投与するのが好ましい。
【００４２】
治療の期間と同様に、投与されるべき本発明の特定用量の組成物又は単位用量形態のキットは相互に依存する。投薬及び治療計画はまた、投与方法、存在する感染体、感染部位で有効濃度に達し維持する組み合わせの能力、他の感染（もしあれば）の性質及び程度、被験体の個人的属性（体重など）、治療計画の順守、治療の副作用の有無及び重篤度などの要因にも左右される。
【００４３】
組成物又は単位用量形態のキットの全身投与に関して、典型的には、成人（およそ７０キログラムの体重）に関して、１日あたり約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇの組成物又は単位用量形態のキットを投与する。
治療計画は、約１日〜約５６日間、好ましくは約３日〜約１０日間で、１日あたり約１回〜約５回までに及ぶのが好ましい。
【００４４】
これらの投薬範囲は単なる例にすぎず、日々の投与は上に列挙した要因に応じて調節できることが理解される。
【００４５】
ＩＩＩ．（データ）
Ａ．序論
抗菌性組み合わせは、広域スペクトル治療を提供するために使用される場合がある。病原体は従来用量の単一試薬による阻害及び／又は殺傷に耐性があるが、別の試薬と組み合わせた同じ試薬には感受性であるために、抗菌剤の組み合わせが選択されてもよい。ニトロフラントインは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、特に一般的なＵＴＩ病原体に対して広域スペクトル活性を有する。特にニトロフラントインは、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、腐性ブドウ球菌、及び大腸レンサ球菌のようなグラム陽性球菌に対して活性である。９０％を超える大腸菌及び多くの大腸菌群が感受性である。しかし、エンテロバクター及びクレブシェラ単離株の１／３だけが感受性である。シュードモナス及び大部分のプロテウス種は耐性がある。
【００４６】
本調査では、ニトロフラントイン及びウワウルシ（特にArctostaphylos uva-ursi）抽出物に関する組み合わせ治療を評価し、かかる組み合わせアプローチの有効性を測定した。この調査はまた、ニトロフラントインとウワウルシとの間に相乗作用があるかどうかも評価した。「相乗作用」は、２つの薬剤間の肯定的な相互作用であり、調査される薬剤の組み合わせの効果が、その薬剤を個別に使用する場合のそれら各々の効果に基づいて予想される結果よりも優れていることである。相乗作用は、共に使用される２つの薬剤の効果が、個別に使用される各薬剤の効果を合わせたものに等しいとして定義される「相加」と区別されるべきである。「拮抗」は、共に使用される２つの薬剤の効果が、個別に使用される各薬剤の効果を合わせたものよりも劣ることである。
【００４７】
次から選択されるグラム陽性及びグラム陰性病原体に対する抗菌剤組み合わせをインビトロで評価するのにチェッカーボード（又はチェスボード）法を使用する：大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセセンス、腐性ブドウ球菌、緑膿菌、及び大腸レンサ球菌。ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせが、試験されたほぼ全ての単離株に応じてニトロフラントインのＭＩＣを低下させることができることを見出した。さらにニトロフラントイン及びウワウルシの組み合わせが、試験された７種のうち４種、特に、大腸菌、セラチア・マルセセンス、プロテウス・ミラビリス、及び緑膿菌に対して相乗作用的である。
【００４８】
理論に拘束されないが、ニトロフラントイン及びウワウルシとの相乗は、実際はニトロフラントインと、アルブチン、メチル−アルブチン、及び／又はヒドロキノンのいずれかとのものであると考えられる。このことは、例えばシャー（Shah）、Ｓ＆Ｄグリーンウッド（S.& D.Greenwood）、「キノロン基の抗菌剤とニトロフラントインとの相互作用（Interactions between antibacterial agents of the quinolone group and nitrofurantoin）」、抗菌化学療法誌（Journal of Antimicrobial Chemotherapy）、第２１巻、４１〜４８頁（１９９８年）に報告されているように、ニトロフラントインと他の抗生物質との間に拮抗作用が報告されていることからも意外なことである。
【００４９】
Ｂ．材料及び方法
チェッカーボード（チェスボード）法を利用して、使用されたニトロフラントイン一水和物（０．５〜２５６μｇ／ｍＬ）及びウワウルシ（特にArctostaphylos uva-ursi）抽出物（４０％（ｖ／ｖ）エタノール中、０．１２５〜８μｇ／ｍＬ）の濃度は、各薬剤の予備試験ＭＩＣ以下の４〜５倍希釈、乃至各薬剤の予備試験ＭＩＣ超過の２倍希釈の範囲であった。
【００５０】
チェッカーボード試験の前に、ニトロフラントイン及びウワウルシの双方のＭＩＣを各単離株について測定した；ミクロブロス希釈液について承認された標準化された米国臨床検査標準化委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（以下、「ＮＣＣＬＳ」）法を用いた。好気性成長する細菌についての希釈抗菌剤感受性試験の方法（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically）；承認された標準（第５版）（２０００年）。これらの標準は次のとおりある。
【００５１】
【表１】
【００５２】
ウワウルシ抽出物を水に段階的に希釈した。各試験濃度のために最終希釈をＣＡＭＨＢにて行い１：２０〜１：２０４８に希釈した。
【００５３】
ニトロフラントイン及びウワウルシ抽出物の双方について予備試験ＭＩＣに基づいて各単離株用に相乗パネルを作成した。試験に従い、ＦＩＣ指数を各単離株パネルについて計算し、相乗、相加、又は拮抗が生じているかどうかを測定した。
【００５４】
（ＦＩＣ計算）：
【００５５】
【数１】
【００５６】
相乗に関してＦＩＣ指数は０．５である。相加に関してＦＩＣ指数は１である。拮抗に関してＦＩＣ指数は２である。
【００５７】
大腸菌、ＡＴＣＣ２５９２２のＮＣＣＬＳ参照株を、４〜１６μｇ／ｍＬのＭＩＣ範囲で品質維持のために使用した。残りの試験微生物についてはニトロフラントイン用のＮＣＣＬＳ参照株はない。
【００５８】
Ｃ．結果
ａ．緑膿菌
予備試験ＭＩＣは全て、ニトロフラントインに関して５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：８０〜１：１６０希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは０．２５から５１２μｇ／ｍＬを超える範囲であった。１０単離株のうち１株は相乗を示し、４株は相加を示し、５株はウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせの効果を示さなかった。
【００５９】
【表２】
【表３】
‡「ＮＥ」＝効果なし
【００６１】
ｂ．セラチア・マルセセンス
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインについて６４〜５１２μｇ／ｍＬの範囲であり、ウワウルシ抽出物に関して１：４０〜１：８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは４〜６４μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち４株は相乗を示し、１株は相加を示し、５株は相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗のＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも少なくとも８倍高い活性であった。ただ１単離株だけが、ウワウルシの存在下で４倍未満の活性増加を示した。
【００６２】
【表４】
【表５】
【００６４】
ｃ．大腸レンサ球菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して８〜６４μｇ／ｍＬの範囲であり、ウワウルシに関して１：１６０〜１：５１２０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは４〜１６μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち１株は相加を示し、９株は変化を示さなかった。
【００６５】
【表６】
【表７】
‡「ＮＥ」＝効果なし
【００６７】
ｄ．肺炎桿菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して４〜５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：４０〜１：８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは２〜２５６μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち５株は相加を示し、１株は効果がなく、４株は相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗に関するＦＩＣ計算に拘わらず、１０試験単離株のうち９株について、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも少なくとも２倍高い活性であった。
【００６８】
【表８】
【表９】
‡「ＮＥ」＝効果なし
【００７０】
ｅ．プロテウス・ミラビリス
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して１６〜５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：４０〜１：３２０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは２〜１２８μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち４株は相乗を示した。残りの６単離株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗のＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも活性の高い２〜７倍希釈であった。
【００７１】
【表１０】
【表１１】
【００７３】
ｆ．大腸菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して３２〜５１２μｇ／ｍＬを超え、ウワウルシに関して１：４０〜１：８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは４〜１２８μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち６株は相乗を示した。残りの４単離株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗に関するＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも大きい１〜６倍希釈であり、６単離株に関してはニトロフラントイン単独よりも活性の高い、少なくとも４倍希釈であった。
【００７４】
【表１２】
【表１３】
【００７６】
ｇ．腐性ブドウ球菌
予備試験ＭＩＣは、ニトロフラントインに関して８〜３２μｇ／ｍＬの範囲であり、ウワウルシに関して１：１６０〜１：１２８０の希釈の範囲であった。ウワウルシの存在下、ニトロフラントインＭＩＣは５〜８μｇ／ｍＬの範囲であった。ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせに関して、１０単離株のうち３株は相乗を示した。残りの７単離株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値を有していた。相乗のＦＩＣ計算に拘わらず、ウワウルシとニトロフラントインとの組み合わせは、ニトロフラントイン単独よりも大きい１〜４倍希釈であった。
【００７７】
【表１４】
【表１５】
【００７９】
Ｄ．結果の要約
ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせが、試験されたほぼ全ての単離株に対してニトロフラントインのＭＩＣを低下させることができた。相乗を分画阻害濃度（ＦＩＣ）値０．５として定義する場合、ニトロフラントイン及びウワウルシは、試験された７種のうち４種の株に対して相乗作用があった。
【００８０】
【表１６】
セラチア・マルセセンスの全株に対するニトロフラントインの活性は、ウワウルシの存在下で向上した。４株はＦＩＣ＝０．５を有し、６株は０．６３〜１の範囲のＦＩＣを有していた。
【００８１】
ニトロフラントイン及びウワウルシは、プロテウス・ミラビリスの４株に対して相乗作用的であった。さらに１株についてニトロフラントインのＭＩＣは、１２８μｇ／ｍｌから２μｇ／ｍｌに低下した。これはＭＩＣにおいて６倍加希釈の低下であったけれども、ＦＩＣは相乗と相加との間の０．５２であった。
【００８２】
ウワウルシと組み合わせるニトロフラントインは、緑膿菌の１株に対して相乗作用的であった（ウワウルシの１／８０希釈液の存在下での５１２μｇ／ｍｌ超過から、０．２５μｇ／ｍｌへのＭＩＣの低下）。４株はＦＩＣが１であり、相加を示した。ウワウルシは残りの５株の抗菌活性に影響しなかった。
【００８３】
薬剤の組み合わせのいずれも、試験された肺炎桿菌単離物に対しては相乗作用的ではなかったが、４株のＦＩＣ値は０．７５であった。ウワウルシは１株に対するニトロフラントインの活性には影響しなかったが、残りの５株に対しては相加を示した。
【００８４】
腐性ブドウ球菌の場合、株のいずれもＦＩＣ＝０．５を示さなかった。しかし、全ての微生物についてニトロフラントインのＭＩＣはウワウルシの存在下で低下した。例えば、１株に対するＭＩＣは、ウワウルシの１／２，５６０希釈液の存在下で８μｇ／ｍｌから０．５μｇ／ｍｌに低下した（ＦＩＣ＝０．５６）。
【００８５】
大腸レンサ球菌は、ニトロフラントインとウワウルシとの組み合わせに全く感受性でない微生物であった。株のいずれもＦＩＣの値に基づいた相乗を示さなかった。２株は、相乗と相加との間のＦＩＣ値（０．７５）を示し、１株は相加を示した。ウワウルシは、試験された残りの７株に対するニトロフラントインの活性に影響しなかった。
【００８６】
要するにウワウルシは、多種多様の試験株に対する抗菌活性を高めた。いくつかの例では、薬剤の組み合わせはＦＩＣが０．５の相乗作用的であった。ニトロフラントインの活性が、ウワウルシの存在下で０．５超過から１までの範囲のＦＩＣ値（相乗と相加との間）を有して高められるという例も多く存在した。相乗の程度は、微生物に左右され、大腸菌は最も感受性が高く、大腸レンサ球菌は最も感受性低かった。
【００８７】
ＶＩＩ．（実施例−組成物及び使用方法）
本明細書に記載したすべての参考文献を、参考のため本明細書に示す。
本明細書における全ての百分率、比率、及び割合は、特に指定しない限り重量による。
本発明の組成物及びキットは、感染性疾患の予防及び治療に有用である。次の組成物及びキットの例は、本発明を限定しない。実施例が治療する状態及び患者に基づいて変化し得ることは、当業者には理解されよう。
【実施例】
【００８８】
（実施例Ｉ）
従来の混合及び錠剤化技術を用いて、次の構成成分を組み合わせることによって、本発明の錠剤形態を製造する。
【００８９】
【表１７】
【００９０】
尿路感染を患うヒト被験者に、この錠剤の約１，０００ｍｇを１日あたり２回で１０日間、典型的な治療計画で投与する。
【００９１】
（実施例ＩＩ）
本発明に基づく組成物を次のものを含むように製造する。
【００９２】
【表１８】
‡Arctostaphylos uva-ursiを含む。
【００９３】
メチルパラベン、プロピルパラベン、及び香料を一部の水に溶解させ、続いてケイ酸アルミニウムマグネシウムを溶解させ、「バルク混合物」を形成することによって組成物を製造する。次いでバルク混合物をおよそ１時間攪拌する。次いでキサンタンガムをバルク混合物に添加し、およそ２０分間攪拌する。ニトロフラントイン粒子及びウワウルシ流体抽出物を続いて添加し、最終組成物をおよそ１時間攪拌する。
【００９４】
急性膀胱炎を患うヒト被験者に、この懸濁液の約２０ｍｌを、１日あたり４回で１０日間、典型的な治療計画で投与する。
【００９５】
（実施例ＩＩＩ）
本発明に基づく組成物を実施例ＩＩにより製造するが、Arctostaphylos uva-ursiを単独で含むウワウルシに代えて、Arctostaphylos adenotricha、Arctostaphylos coactylis、及びArctostaphylos uva-ursiの１：１：１の混合物を含む等量のウワウルシを用いる。
【００９６】
（実施例ＩＶ）
本発明に基づく感染性疾患の治療用キットは、次のような単一型容器に包装される。
キット
マクロダンティン（Macrodantin）（登録商標）錠剤２００ｍｇ
クマコケモモ葉錠剤７００ｍｇ
使用説明書
消化管感染を患うヒト被験者に、キットの使用説明書により一錠剤のマクロダンティン（登録商標）及びクマコケモモ葉のそれぞれを１日あたり３回、７日間投与する。それによって感染が根絶される。
【００９７】
本発明の特定の実施形態を説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の様々な他の変形及び変更が可能であることは、当業者には理解されるであろう。本発明の範囲内である改変は全て、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
Claims (10)
- ニトロフラントイン及びウワウルシの混合物を含む組成物。
- 前記ウワウルシが、Arctostaphylos adenotricha、Arctostaphylos coactylis、およびArctostaphylos uva-ursiからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
- 前記ウワウルシがArctostaphylos uva-ursiである、請求項２に記載の組成物。
- 製薬上許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記混合物が、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのニトロフラントイン及びウワウルシを単位用量形態で含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
- 感染性疾患を治療するためのキットであって、
（ａ）単位用量形態のニトロフラントイン；
（ｂ）単位用量形態のウワウルシ；及び
（ｃ）構成成分（ａ）及び（ｂ）を含有する包装を含むキット。 - 前記ニトロフラントイン及びウワウルシが同じ単位用量形態である、請求項９に記載のキット。
- 前記ニトロフラントイン及びウワウルシが別個の単位用量形態である、請求項９に記載のキット。
- 前記感染性疾患が、尿路感染、膀胱炎、及び腎孟腎炎からなる群から選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載のキット。
- 前記感染性疾患が、Campylobacter pyloriによって媒介される上部消化管疾患である、請求項６〜８のいずれか一項に記載のキット。
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