PL236891B1

PL236891B1 - Płynna forma podawania furazydyny oraz sposób jej otrzymywania

Info

Publication number: PL236891B1
Application number: PL421967A
Authority: PL
Inventors: Hanna WAHL; Hanna Wahl; Marek DĄBROWA; Marek Dąbrowa; Anna OSTROWSKA; Anna Ostrowska; Małgorzata DASZKIEWICZ; Małgorzata Daszkiewicz; Małgorzata PARTEKA; Małgorzata Parteka; Arkadiusz MADEJCZYK; Arkadiusz Madejczyk
Original assignee: Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2017-06-21
Filing date: 2017-06-21
Publication date: 2021-02-22
Also published as: RU2770041C2; RU2020101969A; PL421967A1; UA126867C2; WO2018236236A1; EP3641729A1; EP3641729A4; RU2020101969A3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest płynna forma podawania furazydyny zwanej także furaginą oraz sposób jej otrzymywania. Wynalazek ma zastosowanie w medycynie.

Znane są stałe postacie dawkowania zawierające furazydynę w formie tabletki zawierające jako substancje pomocnicze laktozę, skrobię ziemniaczaną, sacharozę, kwas stearynowy i polisorbat (Teva, US Pharmacia) lub skrobię ziemniaczaną, sacharozę, dwutlenek krzemu koloidalny, kwas stearynowy (Adamed) lub laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna krzemowana o składzie: celuloza mikrokrystaliczna 98% i krzemionka koloidalna bezwodna 2%, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sodowa typu A (Adamed). Żadne ze wskazanych tabletek nie nadają się do precyzyjnego odmierzania dawek w szczególności dawki pediatrycznej. Część z nich nie nadaje się dla osób nietolerujących laktozy. Z patentu rosyjskiego RU2221575 znane jest podawanie małym dzieciom antybiotyków oraz furaginy w tabletkach wraz z wodą mineralną. Metoda ta nadal wymaga dawkowania trudno podzielnych stałych tabletek u małych dzieci. Z polskiego zgłoszenia patentowego P.419047 znana jest kompozycja zawierająca furazydynę oraz jej sposób otrzymywania. Kompozycja nie maskuje w sposób wystarczający niekorzystnego smaku substancji czynnej przy czym sama jej forma jest niestabilna i niejednorodna. Opisany w książce Farmacja Stosowana Wydawnictwo Lekarskie PZWL, W-wa 1996-2003 ogólny sposób otrzymywania formy leku w postaci zawiesiny nie nadaje się do produkcji przemysłowej zawiesiny z furazydyną. Mieszanie substancji aktywnej, w tym konkretnym przypadku furazydyny, ze sproszkowanymi substancjami trudno rozpuszczalnymi na pastę i dalsze jej rozcieńczanie tak jak jest to opisane w Farmacji Stosowanej powoduje w tym przypadku powstanie wysoce nie homogennej mieszaniny, której dalsze rozcieńczanie nie zapewnia właściwej jednorodności API w związku z czym tak przygotowany produkt nie może zostać dopuszczony do przemysłowego zastosowania. Do braku jednorodności dawki dochodzą tu problemy ze zmniejszoną zawartością API w produkcie końcowym powstałe na skutek strat furazydyny spowodowanych oblepianiem mieszadeł i brzegów zbiorników mieszaniną substancji czynnej i zagęstników. Znany jest z publikacji Farm Pol 2015, 71(4):203-207 preparat ORA - Blend, który nie jest przeznaczony do przemysłowego przygotowania produktu z furaginą, który będzie spełniać kryteria dopuszczenia do obrotu. Dodatkowo zawiesina przygotowana na bazie ORA-Blend wykazuje tylko 10-cio dniową stabilność.

Istnieje więc nadal problem zapewnienia płynnej formy podawania furazydyny nadającej się również do precyzyjnego dawkowania u młodych pacjentów, z wysoką stabilnością substancji czynnej, bez konieczności stosowania substancji buforujących i łatwą w przyswajaniu bez przykrych wrażeń smakowych przy przełykaniu i odpowiednią dla osób nietolerujących laktozy oraz jej sposobu otrzymywania. Nieoczekiwanie wspomniane problemy rozwiązał prezentowany wynalazek.

Pierwszym przedmiotem wynalazku jest płynna forma podawania furazydyny zawierająca furazydynę w ilości od 0,10 g / 100 g do 5,04 g / 100 g, substancję słodzącą wybraną z grupy disacharydów, substancję stabilizującą zawiesinę zwilżającą wybraną z grupy zawierającej alkohole wielowodorotlenowe lub ich mieszanin, substancje konserwujące wybrane z grupy zawierającej estry kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin, substancje stabilizujące zawiesinę regulujących lepkość wybrane z grupy zawierającą polisacharydy naturalne zawierającej gumy ksantan i/lub z grupy pochodnych celulozy, substancję maskującą gorzki smak oraz wodę oczyszczoną jako rozpuszczalnik charakteryzująca się tym, że zawiera substancję stabilizującą zawiesinę oraz powierzchniowo czynną wybraną z grupy zawierającą etery wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi zawierające makrogologlicerolu rycynooleinian lub z grupy estrów poliokyetlenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych korzystnie są nimi polisorbaty. W korzystnym wykonaniu wynalazku substancją słodzącą jest sacharoza. Równie korzystnie substancją stabilizującą zawiesinę zwilżającą jest glicerol, glikol propylenowy albo sorbitol. W następnej korzystnej realizacji wynalazku substancje konserwującą jest metyl parahydroksybenzoesanu, najkorzystniej są nimi metyl parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan lub kwasy i ich sole, najdogodniej kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu. W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku substancją stabilizujące zawiesinę reg ulujących lepkość jest hydroksypropylocelulozy albo hypromyloza. W następnej korzystnej realizacji wynalazku substancją maskującą gorzki smak jest aromat pomarańczowy naturalny. Najkorzystniej realizacja wg wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera furazydynę, sacharozę, glicerol, metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan, makrogologlicerolu rycynooleinian, hydroksypropylocelulozę, gumę ksantan, aromat pomarańczowy naturalny oraz wodę oczyszczoną.

PL 236 891 B1

Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób przygotowywania płynnej formy podawania furazydyny charakteryzujący się tym, że obejmuje:

a) przygotowanie roztworu zawierającego substancje stabilizujące zawiesinę, regulujące lepkość wybraną z grupy polisacharydów naturalnych i/lub z grupy pochodnych celulozy;

b) przygotowanie roztworu zawierającego rozpuszczone w podgrzanej wodzie oczyszczonej substancję słodzącą oraz substancje konserwujące wybraną z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin lub kwasy i ich sole, korzystnie następnie na schłodzeniu przygotowanego roztworu;

c) przygotowanie roztworu poprzez wymieszanie substancji zwilżającej z grupy alkoholi wielowodorotlenowych lub ich mieszanin, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych wybraną z grupy zawierającą etery wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi zawierającą makrogologlicerolu rycynooleinian lub z grupy estrów, poliokyetlenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych, korzystnie są nimi polisorbaty, substancji maskujących gorzki sm ak, korzystnie aromatu pomarańczowego naturalnego i furazydyny z wodą oczyszczoną i następnie przygotowanie zawiesiny poprzez połączenie roztworu z etapu a), przefiltrowanego roztworu z etapu b) i roztworu z etapu c), korzystniej zawiesina powstaje poprzez zmieszanie roztworu z etapu a) i roztworu zmieszanych substancji z etapu b) i c) najkorzystniej zawiesina powstaje poprzez zmieszanie substancji z etapów a), b) i c) . Równie korzystnie sposób wg wynalazku charakteryzuje się tym, że substancją stabilizującą zawiesinę regulującą lepkość jest guma ksantan, hydroksypropyloceluloza lub hypromyloza. Równie korzystnie sposób wg wynalazku charakteryzuje się tym, że substancją słodzącą jest sacharoza a substancją konserwującą estry kwasu parahydroksybenzoesowego, korzystnie metylu parahydroksybenzoesanu i propylu parahydroksybenzoesanu lub kwasy i ich sole, najkorzystniej kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu. Najkorzystniej sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że substancja zwilżająca jest wybrana z grupy alkoholi wielowodorotlenowych glicerolu, glikolu propylenowego, sorbitolu, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych z grupy eterów wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi, korzystnie makrogologlicerolu rycynooleinianu lub z grupy estrów polioksyetylenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych, korzystnie polisorbatów.

Dzięki prezentowanemu wynalazkowi możliwe jest uzyskanie płynnej formy podawania furazydyny, która charakteryzuje się wysoką stabilnością, nadaje się do precyzyjnego odmierzania dawki, nie powoduje nieprzyjemnych doznań smakowych i może być przyjmowana przez osoby nietolerujące laktozy a w trakcie jej wytwarzanie nie ma potrzeby stosowania substancji buforujących niekorzystnie wpływających na stabilność substancji czynnej.

P r z y k ł a d 1 Sposób otrzymania zawiesiny wg wynalazku.

Produkt będący przedmiotem wynalazku, którego korzystną realizację przedstawiono w tabeli 1, przygotowano według następującej technologii wytwarzania obejmującą:

- przygotowanie roztworu I zawierającego substancje stabilizujące zawiesinę regulujące lepkość: z grupy polisacharydów naturalnych np. gumy ksantan i/lub z grupy pochodnych celulozy np. hydroksypropylocelulozy, hypromelozy)

- przygotowanie roztworu II zawierającego rozpuszczone w podgrzanej wodzie oczyszczonej: sacharozę oraz substancje konserwujące, wybraną z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin np. metylu parahydroksybenzoesanu) i propylu parahydroksybenzoesanu)lub kwasy i ich sole np. kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu i schłodzeniu roztworu

- przygotowanie roztworu III poprzez wymieszanie substancji zwilżającej z grupy alkoholi wielowodorotlenowych lub ich mieszanin np. glicerolu, glikolu propylenowego, sorbitolu, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych z grupy eterów wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi, np. makrogologlicerolu rycynooleinianu lub z grupy estrów poliokyetlenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych lub z grupy estrów sorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych np. polisorbaty, aromatu pomarańczowego naturalnego i furazydyny z wodą oczyszczoną

- przygotowanie zawiesiny poprzez połączenie roztworu I, przefiltrowanego roztworu II i roztworu III lub

PL 236 891 Β1 przygotowanie roztworu II zawierającego rozpuszczone w podgrzanej wodzie oczyszczonej: sacharozę oraz substancje konserwujące: z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin np. metylu parahydroksybenzoesanu) i propylu parahydroksybenzoesanu)lub kwasy i ich sole np. kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu, wymieszaniu substancji zwilżającej z grupy alkoholi wielowodorotlenowych lub ich mieszanin np. glicerolu, glikolu propylenowego, sorbitolu, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych z grupy eterów wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi, np. makrogologlicerolu rycynooleinianu lub z grupy estrów polioksyetylenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych lub z grupy estrów sorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych np. polisorbaty, aromatu pomarańczowego naturalnego i furazydyny przygotowanie zawiesiny poprzez połączenie roztworu I, przefiltrowanego roztworu II lub

- rozpuszczeniu w podgrzanej wodzie oczyszczonej: sacharozę oraz substancje konserwujące: z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin np. metylu parahydroksybenzoesanu) i propylu parahydroksybenzoesanu) lub kwasy i ich sole np. kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu, wymieszaniu substancji zwilżającej z grupy alkoholi wielowodorotlenowych lub ich mieszanin np. glicerolu, glikolu propylenowego, sorbitolu, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych z grupy eterów wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi, np. makrogologlicerolu rycynooleinianu lub z grupy estrów polioksyetylenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych lub z grupy estrów sorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych np. polisorbaty, aromatu pomarańczowego naturalnego i furazydyny oraz roztworzeniu (substancje stabilizujące zawiesinę regulujące lepkość: z grupy polisacharydów naturalnych np. gumy ksantan i/lub z grupy pochodnych celulozy np. hydroksypropylocelulozy, hypromelozy).

Wymogi dotyczące rozdrobnienia furazydyny były następujące: 10^-150 μm.

Tabela 1 - Skład produktu będącego przedmiotem wynalazku:

Materiał wyjściowy	Ilość [g]
Roztwór I
Guma ksantan	0, 34
Hydroksypropyloceluloza	0, 20
Woda oczyszczona	q.s
Roztwór II
Sacharoza	40,0
Metylu parahydroksybenzoesan	0, 18
Propylu parahydroksybenzoesan	0, 02
Woda oczyszczona	Ad 100
Roztwór III
Glicerol	5, 0
Makrogologlicerolu rycynooleinian	0, 10
Furazydyna	0, 84
Aromat pomarańczowy naturalny	0, 55
Woda oczyszczona	g.s

lub

PL 236 891 Β1

Materiał wyjściowy	Ilość [g]
Roztwór I
Guma ksantan	0,34
Hypromeloza	0,20
Woda oczyszczona	q. s
Roztwór II
Sacharoza	40,0
Sorbinian potasu	0,20
Sorbitol	5, 0
Polisorbat 80	0, 10
Furażydyna	0, 84
Aromat pomarańczowy naturalny	0, 55
Woda oczyszczona	Ad 100

lub

Materiał wyjściowy	Ilość [g]
Guma ksantan	0, 34
Hydroksypropyloceluloza	0,20
Sacharoza	40, 0
Benzoesan sodu	0,20
Glikol propylenowy	5, 0
Makrogologlicerolu rycynoołeinian	0, 10
Furazydyna	0, 84
Aromat pomarańczowy naturalny	0, 55
Woda oczyszczona	Ad 100

Uzyskano stabilną (Przykład 2) płynną formę podania furazydyny nadającą się do precyzyjnego dawkowania leku również młodym pacjentom, łatwą do przyswajania bez przykrych wrażeń smakowych przy przełykaniu (Przykład 3) odpowiednią dla osób nietolerujących laktozy, której unikalna kompozycja wszystkich składników (substancji czynnej i substancji pomocniczych) zapewnia optymalne pH dla stabilności substancji czynnej: furazydyny bez zastosowania substancji korygujących pH / układów buforowych pH (Przykład 4).

Przykład 2 Stabilność fizyczna płynnej postaci dawkowania w zależności od zastosowanych substancji pomocniczych w trakcie badań stabilności.

Ujawniony skład wynalazku zapewnia najlepszą stabilność płynnej postaci dawkowania podczas badań stabilności co jest wynikiem optymalnego rozproszenie substancji czynnej, właściwego rozdrobnienia cząstek substancji czynnej oraz właściwej lepkości fazy rozpraszającej zmniejszającej tendencje do sedymentacji substancji czynnej.

Przygotowano mieszaniny substancji czynnej z pomocniczymi o składach prezentowanych w tabeli 2.

PL 236 891 Β1

Tabela 2 - Dobór substancji pomocniczych

Lp.	Materiał wyjściowy	Ilość fgl
Pa 1	Pa 2	Pa 3	Pa 4	Pa 5
1.	Γ urazy dyna	0,84	0,84	0,84	0,84	0,84
2.	Sacharoza	40,0	40,0	40,0	45,0	40,0
3.	Glicerol	-	5,0	5,0	5,0	5,0
4.	Makrogologlicerolu rycynooleinian	-	-	0,10	0,10	0,10
5.	Guma ksantan	-	-	0,25	0,25	0,34
6.	Hydroksypropyloceluloza	-	-	-	0,17	0,20
7.	Hypromeloza	-	-	0,17	-	-
8.	Woda oczyszczona	ad 100	ad 100	ad. 100	ad. 100	ad. 100
Lepkość fcP]	10	14	36	76	99

Nieoczekiwanie okazało się, że dopiero zastosowania aż czterech substancji stabilizujących zawiesinę: Hydroksypropyloceluloza, Guma ksantan, Makrogologlicerolu rycynooleinian, Glicerol w odpowiednio, dobranych eksperymentalnie, stężeniach zapewniło właściwą stabilność opracowywanej zawiesinie (Pa 5). Ponadto tylko w tym przypadku otrzymano zadowalającą lepkość płynnej postaci leku i odpowiedni czas redyspersji substancji czynnej.

Przykład 3 Zapewnienie akceptowalnego smaku płynnej postaci dawkowania zawierającej furazydynę.

Ujawniony skład wynalazku zapewnia akceptowalny smak płynnej formy leku. Biorąc pod uwagę fakt, że lek ten będzie przeznaczony głównie dla dzieci i osób starszych podstawowym założeniem w tej części badań eksperymentalnych było wprowadzenie możliwie najmniejszej ilości sztucznych substancji korygujących smak. Na wcześniejszych etapach opracowania formulacji zastosowano sacharozę, która pełni przede wszystkim funkcję regulatora gęstości oraz regulatora walorów smakowych przez co nie daje wystarczającego maskowania gorzkiego smaku substancji czynnej w stopniu pozwalającym na zastosowanie formulacji (Pa 5) jako końcowej formy leku. Przeprowadzono badania z wariantowym zastosowaniem różnych aromatów. Przykładowe formulacje z tego etapu badania prezentuje tabela nr 3.

Tabela 3 - Maskowanie gorzkiego smaku, próby technologiczne

Lp.	Materiał wyjściowy	Ilość [g]
Pa 6	Pa 7	Pa 8
1.	Furazydyna	0,84	0,84	0,84
2.	Sacharoza	40,0	40,0	40,0
3.	Glicerol	5,0	5,0	5,0
4.	Makrogologlicerolu rycynooleinian	0,10	0,10	0,10
5.	Guma ksantan	0,34	0,34	0,34
6.	Hydroksypropyloceluloza	0,20	0,20	0,20
7.	1 malinowy	0,55	-	-
Aromat: i truskawkowy	-	0,55	-
I pomarańczowy	-	-	0,55
8.	Woda oczyszczona	ad. 100	ad. 100	ad 100

PL 236 891 Β1

Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie tylko naturalnego aromatu pomarańczowego w połączeniu z obecną już w formulacji sacharozą zamaskowało gorzki smak substancji czynnej bez konieczności stosowania dodatkowych słodzików i innych substancji korygujących smak. Podkreślenia wymaga fakt, że inne aromaty nie spełniły tego zadania, ponadto dodanie do formulacji naturalnego aromatu pomarańczowego nie wpłynęło negatywnie na stabilność zawiesiny, która była przedmiotem wcześniejszej serii eksperymentów.

Przykład 4 Zapewnienie właściwego środowiska dla stabilności substancji czynnej w płynnej postaci dawkowania.

Dotychczasowe ujawnione formulacje w jakich jest dostępna na rynku furazydyna nie zawierają płynnych substancji pomocniczych. Jak wiadomo środowisko wodne wpływa niekorzystnie na stabilność substancji leczniczych i wymagane jest stworzenie odpowiednich warunków głównie pH dla chemicznej stabilności substancji czynnej. Prace rozwojowe na tym etapie rozpoczęto od sprawdzenia w jakim zakresie pH furazydyna jest stabilna chemicznie w środowisku wodnym. Aby tego dokonać połączono furazydyne z roztworami wodnymi o różnym pH badając powstałe zanieczyszczenia świadczące o rozkładzie substancji czynnej (Tab. 4)

Tabela 4 - Stabilność furazydyny w środowisku wodnym w zależności od pH

PH	Zanieczyszczenie ACRO [%]	Każde inne zanieczyszczenie [%]	Suma zanieczyszczeń [%]
pH = 1,0	0,01	0,03	0,07
pH = 2,0	0,02	0,03	0,07
pH = 3,0	0,02	0,03	0,10
pH = 4,0	0,02	0,15	0,23
pH = 5,0	0,02	0,12	0,20

Okazało się, że furazydyna w połączeniu z wodą wykazuje najlepszą stabilność w zakresie pH 1-2, które jest zbyt niskie dla końcowej formy leku. Z przedstawionych powyżej danych wynika, że płynna forma leku, której głównym rozpuszczalnikiem jest woda powinna mieć końcowe pH w granicach 1-2 co uniemożliwia doustną aplikacje takiej postaci dawkowania ze względu na ryzyko nieodwracalnych zmian w górnych narządach pokarmowych podczas aplikacji. Postanowiono jednak sprawdzić czy możliwe jest dobranie takiego składu substancji pomocniczych, aby zapewnić stabilność furazydyny przy innym, bardziej neutralnym pH, co pozwoliłoby zastosować taką formę leku w praktyce terapeutycznej.

W celu potwierdzenia powyższych obserwacji wykonano produkt o różnym pH badając powstałe zanieczyszczenia świadczące o rozkładzie substancji czynnej w końcowym produkcie. W tabeli 5 przedstawiono wyniki dla opracowanego produktu:

Tabela 5 - Wpływ pH produktu na stabilność substancji czynnej

pH	Zanieczyszczenie ACRO [%]	Każde inne zanieczyszczenie [%]	Suma zanieczyszczeń [%]
pH = 2,0	0, 02	0, 06	0, 10
pH = 3,4	0, 01	0, 06	0, 08
pH = 4,0	0, 01	0, 06	0, 08
pH = 5,0	<0, 01	0, 04	0, 04
pH = 5,6	0, 01	0, 06	0, 08
pH = 6,0	<0, 01	0, 04	0, 04
pH = 6,5	0, 01	0,06	0, 08

PL 236 891 Β1

W wyniku przeprowadzonych badań nie zaobserwowano wzrostu zanieczyszczeń w badanym zakresie pH (2,0-6,5) produktu.

Następnie sprawdzono stabilność furazydyny w produkcie ze standardowo stosowanymi w tego typu formach leku substancji korygujących pH / układów buforujących. W tym celu przygotowano szereg prób technologicznych wybrane prezentuje tab. 6.

Tabela 6 - Stabilność furazydyny w płynnej postaci leku w zależności od zastosowanej substancji korygującej pH / układu buforowego

Materiał wyjściowy	Pa 9	Pa 10
Furazydyna	0,84	0,84
Sacharoza	40,0	40,0
Glicerol	5,0	5,0
Metylu parahydroksybenzoesan	0,18	0,18
Propylu parahydroksyb enzoesan	0,02	0,02
Makrogologlicerolu rycynooleinian	0,10	0,10
Hydroksypropyloceluloza	0,34	0,34
Guma ksantan	0,20	0,20
Kwas cytrynowy	0,5	-
Cytrynian sodu	1,73	-
Wodorofosforan sodu	-	4,37
Dwuwodorofosforan sodu	-	0,5
Aromat pomarańczowy naturalny	0,55	0,55
Woda oczyszczona	ad 100	ad 100
P	start	5,08	5,12
60°C 5 dni	5,04	5,05
ACRO	start	0,007	0,005
60°C 5 dni	0,09	<LOD
Zan. 1	start	0,238	0,046
60°C 5 dni	0,141	0,330
Zan. 2	start	<LOQ	<LOQ
60°C 5 dni	0,037	<LOQ
Zan. 3	start	<LOQ	<LOQ
60°C 5 dni	<LOQ	0,136
Zan. 4	start	<LOQ	<LOQ
60°C 5 dni	<LOQ	0,112
SUMA	start	0,245	0,051
60°C 5 dni	0,273	0,577

PL 236 891 Β1

Przygotowane formulacje były testowane pod kątem powstania zanieczyszczeń świadczących o rozkładzie substancji czynnej. Testy były przeprowadzone zaraz po sporządzeniu próby oraz po przechowywaniu prób w warunkach stresowych (60°C 5 dni).

Wyniki badań wykazują, że wprowadzenie substancji korygujących pH / substancji buforujących do składu płynnej postaci leku zawierającej furazydynę generują wzrost zanieczyszczeń. Nieoczekiwanie okazało się, że w próbach opracowanych na potrzeby badania skuteczności środków konserwujących, w których nie stosowano jeszcze substancji korygujących pH / układów buforujących (nie zastosowano ponieważ równolegle toczyły się prace nad wybraniem optymalnych regulatorów pH tab. 7 poziomy zanieczyszczeń w trakcie badań stresowych był w większości przypadków poniżej poziomy detekcji (LOQ), co świadczyło o stabilności furazydyny w pH w granicach 4-6,5 pomimo braku substancji stabilizujących pH.

Tabela 7 - Dobór substancji konserwującej

Materia! wyjściowy	Pa 22
Furazydyna	0,84
Sacharoza	40,0
Glicerol	5,0
Metylu parahydroksybcnzoesan	0,18
Propylu parahydroksybcnzoesan	0,02
Makrogologlicerolu rycynooleinian	0,10
Hydroksypropyloceluloza	0,34
Guma ksantan	0,20
Aromat pomarańczowy naturalny	0,55
Woda oczyszczona	ad 100
PH	start	6,25
60°C 5 dni	5,40
ACRO	start	<LOD
60°C 5 dni	0,067
Zan. 1	start	<LOQ
60°C 5 dni	<LOQ
Zan. 2	start	<LOQ
60°C 5 dni	0,135
Zan. 3	start	<LOQ
60°C 5 dni	<LOQ
Zan. 4	start	<LOQ
60°C 5 dni	<LOQ
SUMA	start	<LOQ
60°C 5 dni	0,202

PL 236 891 Β1

Ponadto podczas badań stabilności przeprowadzonych na końcowej formie leku okazało się, że mimo braku substancji korygujących pH / układów buforowych, substancja czynna wykazuje stabilność chemiczną a pH produktu nie wykracza poza przyjęte granice odchyleń dla końcowej formy leku 4-6,5. Wyniki testów stabilnościach końcowej płynnej formy leku prezentuje tab. 8.

Tabela 8 - Badania stabilność płynnej doustnej formy leku o składzie ujawnionym w wynalazku

Punkt czasowy	pH	Zanieczyszczenie ACRO [%]	Każde inne zanieczyszczenie [%]	Suma zanieczyszczeń [%]
Start	5,78	<LOQ	<LOQ	<LOQ
1 miesiąc	5,59	<LOQ	<LOQ	<LOQ
3 miesiące	5,33	<LOQ	<LOQ	<LOQ
6 miesięcy	4,96	<LOQ	<LOQ	<LOQ
9 miesięcy	4,68	<LOQ	<LOQ	<LOQ
12 miesięcy	4,60	0,02	0,07	0,15
18 miesięcy	4,19	<LOQ	<LOQ	<LOQ
24 miesiące	4,27	<LOQ	<LOQ	<LOQ
36 miesięcy	4,28	<LOQ	<LOQ	<LOQ

Nieoczekiwanie okazało się, że w tym przypadku zastosowana, dobrana eksperymentalnie końcowa formulacja substancji pomocniczych zapewniła stabilność substancji czynnej mimo braku substancji korygujących pH / układów buforowych oraz co jest równie nieoczekiwane uzyskana została stabilność chemiczna furazydyny w innym bardziej neutralnym zakresie pH co umożliwiło stworzenie tej płynnej postaci dawkowania w przeciwieństwie do wniosków płynących z badań preformulacyjnych, w których sprawdzano stabilność furazydyny w połączeniu z wodą w różnych pH.

Przykład 4a Wyznaczenie ilości substancji czynnej w płynnej formie leku zawierającej furazydynę.

Zgodnie z opisem przygotowania płynnej postaci dawkowania zawierającej furazydynę ujawnionym w istocie opisu, przegotowano formulacje różniące się zawartością substancji czynnej, pozostałe składniki były zastosowane w ilościach opisanych w istocie wynalazku. Skrajne ilości substancji czynnej, które dają zadowalające wyniki pod kątem stabilności substancji czynnej prezentuje tab. 9.

PL 236 891 Β1

Tabela 9 - Skrajne ilości furazydyny w prezentowanej płynnej postaci dawkowania

Lp.	Materiał wyjściowy	Hość [g]
Próba 31	Próba 32	Próba 33
1.	Furazydyna	0,10	0,84	5,04
2.	Sacharoza	40,0	40,0	40,0
3.	Glicerol	5,0	5,0	5,0
4.	Makrogologlicerolu rycynooleinian	0,10	0,10	0,10
5.	Guma ksantan	0,34	0,34	0,34
6.	Hydroksypropyloceluloza	0,20	0,20	0,20
7.	Aromat pomarańczowy naturalny	0,55	0,55	0,55
8.	Metylu parahydroksybenzoesan	0,18	0,18	0,18
9.	Propylu parahydroksybenzoesan	0.02	0.02	0.02
10.	Woda oczyszczona	ad. 100	ad. 100	ad. 100
Postać	Jasnożótta Zawiesina	Żółta zawiesina	Bardzo żółta zawiesina
Czas, po którym powstał osad furazydynę, podczas wirowania (3500 obr/min)	Po 30 minutach nie zaobserwowano powstającego osadu który nie podlegał redyspersji

Kryterium akceptacji dla tej części badań eksperymentalnych było zachowanie stabilności fizycznej i chemiczne substancji czynnej oraz dodatkowo odporność na wirowanie, którego skutkiem miało być powstanie zwartego osadu substancji czynnej, który nie podlegał redyspersji.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Płynna forma podawania furazydyny zawierająca furazydynę w ilości od 0,10 mg /100 g do 5,04 g / 100 g, substancję słodzącą wybraną z grupy disacharydów, substancję zwilżającą stabilizującą zawiesinę wybraną z grupy zawierającej alkohole wielowodorotlenowe lub ich mieszanin, substancje konserwujące wybrane z grupy zawierającej estry kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin, substancje stabilizujące zawiesinę regulujących lepkość wybrane z grupy zawierającą polisacharydy naturalne zawierającej gumy ksantan i/lub z grupy pochodnych celulozy, substancję maskującą gorzki smak oraz wodę oczyszczoną jako rozpuszczalnik znamienna tym, że zawiera substancję stabilizującą zawiesinę oraz powierzchniowo czynną wybraną z grupy zawierającą etery wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi zawierające makrogologlicerolu rycynooleinian lub z grupy estrów poliokyetlenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych korzystnie są nimi polisorbaty.
2. Forma wg zastrz. 1 znamienna tym, że substancją słodzącą jest sacharoza.
3. Forma wg zastrz. 1 albo 2 znamienna tym, że substancją stabilizującą zawiesinę zwilżającą jest glicerol, glikol propylenowy albo sorbitol.

PL 236 891 B1
4. Forma wg jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 3 znamienna tym, że substancje konserwującą jest metyl parahydroksybenzoesanu, najkorzystniej są nimi metyl parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan lub kwasy i ich sole, najdogodniej kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu.
5. Forma wg jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 4 znamienna tym, że substancją stabilizujące zawiesinę regulujących lepkość jest hydroksypropylocelulozy albo hypromyloza.
6. Forma wg jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 5 znamienna tym, że substancją maskującą gorzki smak jest aromat pomarańczowy naturalny.
7. Forma wg jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 6 znamienna tym, że zawiera furazydynę, sacharozę, glicerol, metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan, makrogologlicerolu rycynooleinian, hydroksypropylocelulozę, gumę ksantan, aromat pomarańczowy naturalny oraz wodę oczyszczoną.
8. Sposób przygotowywania płynnej formy podawania furazydyny znamienny tym, że obejmuje: a) przygotowanie roztworu zawierającego substancje stabilizujące zawiesinę, regulujące lepkość wybraną z grupy polisacharydów naturalnych i/lub z grupy pochodnych celulozy;

b) przygotowanie roztworu zawierającego rozpuszczone w podgrzanej wodzie oczyszczonej substancję słodzącą oraz substancje konserwujące wybraną z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin lub kwasy i ich sole, korzystnie następnie na schłodzeniu przygotowanego roztworu;

c) przygotowanie roztworu poprzez wymieszanie substancji zwilżającej z grupy alkoholi wielowodorotlenowych lub ich mieszanin, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych wybraną z grupy zawierającą etery wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi zawierającą makrogologlicerolu rycynooleinian lub z grupy estrów polioksyetlenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych, korzystnie są nimi polisorbaty, substancji maskujących gorzki smak, korzystnie aromatu pomarańczowego naturalnego i furazydyny z wodą oczyszczoną i następnie przygotowanie zawiesiny poprzez połączenie roztworu z etapu a), przefiltrowanego roztworu z etapu b) i roztworu z etapu c), korzystniej zawiesina powstaje poprzez zmieszanie roztworu z etapu a) i roztworu zmieszanych substancji z etapu b) i c) najkorzystniej zawiesina powstaje poprzez zmieszanie substancji z etapów a), b) i c).
9. Sposób wg zastrz. 8 znamienny tym, że substancją stabilizującą zawiesinę regulującą lepkość jest guma ksantan, hydroksypropyloceluloza lub hypromyloza.
10. Sposób wg zastrz. 8 albo 9 znamienny tym, że substancją słodzącą jest sacharoza a substancją konserwującą estry kwasu parahydroksybenzoesowego, korzystnie metylu parahydroksybenzoesanu i propylu parahydroksybenzoesanu lub kwasy i ich sole, najkorzystniej kwas sorbowy i sorbinian potasu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu.
11. Sposób według jakiegokolwiek zastrz. od 8 do 10 znamienny tym, że substancja zwilżająca jest wybrana z grupy alkoholi wielowodorotlenowych glicerolu, glikolu propylenowego, sorbitolu, substancji stabilizujących zawiesinę, powierzchniowo czynnych z grupy eterów wyższych alkoholi tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi, korzystnie makrogologlicerolu rycynooleinianu lub z grupy estrów polioksyetylenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych, korzystnie polisorbatów.