ITMI952411A1

ITMI952411A1 - Preparato farmaceutico orale

Info

Publication number: ITMI952411A1
Application number: IT95MI002411A
Authority: IT
Inventors: Istvan Kovacs; Marta Jusztin; Erzsebet Takas; Zoltan Balazs; Ildiko Kiss; Zsolt Varga; Sandor Jancso; Csaba Heim; Ildiko Nata Korcsmaros Kanya; Erzsebet Erdohati; Marta Jarabin
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-21
Publication date: 1997-05-21
Also published as: CA2145242C; EP0712631B1; SI9500350A; CZ286686B6; DE19543271B4; SK54495A3; IT1281337B1; KR100377058B1; HU215966B; GB2295546A; GB2295546B; ES2202330T3; HK1016814A1; PT712631E; HU9403328D0; ITMI952411A0; CA2145242A1; SI9500350B; PL182716B1; EP0712631A3

Abstract

L'invenzione riguarda un preconcentrato di emulsione multipla orale comprendente un agente tensioattivo, etanolo, un solvente lipofilo e se lo si desidera un solvente anfifilo. La composizione comprendente da circa 5 a circa 30% in peso di ciclosporina, da circa 5 a circa 30% in peso di estere dell'acido tocoferilpolietilenglicole carbossilico da circa 5 a circa 20% in peso di etanolo, da circa 20 a circa 55% in peso di un solvente lipofilo, e/o da circa 10 a circa 20% in peso di co-tenside e se lo si desidera da circa 10 a circa 55% in peso di un solvente anfifilo.

Description

"PREPARATO FARMACEUTICO ORALE"

La presente invenzione riguarda un preconcentrato di emulsione multipla comprendente un agente tensioattivo, etanolo ed un solvente lipofilo e se lo si desidera un solvente amfitilo. Gii undecapentidi poli-N-me ilati ciclici, appartenenti alla famiglia delle ciclosporine, posseggono comunemente attività immunososoppressiva, antiinziammatoria, anti fungine ed antiparassitica. A partire dalla scoperta della cicìcsporir.a che è il primo rappresentante isolato di esse, un'ampia varietà ci ciclosporine che si trovano in natura sono state isolate ec identificate, e molte di esse sono state preparate per semisintesi o sintesi totale.

L'indicazione principale della icloscorina A è la ever.rione del rigetto di trapianti di organi. Ulteriore area di terapia immunosoppressiva il trattamento di serie malattie croniche autoimmunitarie (lupus erimatosus, glomerulonefrice, anemia emolitica, miastenia grave, sclerosi multipla) . Nel caso di trapianto di organi o tessuti, il trattamento dei pazienti inizia con la somministrazione endovenosa del preparato adatto, e successivamente durante la terapia si usano forme farmaceutiche orali. Per quanto riguarda questi ultimi preparati è difficile sviluppare la composizione ottimale, poiché a causa della struttura chimica e della bassa solubilità in acqua della ciclosporina, il suo assorbimento orale è relativamente scarso. Perciò durante lo sviluppo dei preparati farmaceutici orali contenenti ciclosporina, lo scopo più importante è quello di creare la composizione del prodotto che risulti in un notevole miglioramento nell'assorbimento dell'ingrediente attivo. Un certo numero di metodi sono noti dalla letteratura brevettuale ove 1'ingrediente attivo viene dissolto nella miscela di oli vegetali naturali od esteri sintetici di acidi grassi e vari tensioattivi come polietilenglicoli transesterificati, esteri saccaridi di acidi grassi, esteri di acido grasso e sorbitano, la cui solubilità viene facoltativamente aumentata aggiungendo etanolo (brevetto svizzero N°636.013).

Le forme di composizioni farmaceutiche ottenute nella maniera sopra menzionata e contenenti la ciclosporina dissolta hanno la seguente caratteristica comune: nel caso di soluzione bevibile il paziente prima di assumerla produce una emulsione estemporanea olio in acqua oppure nel caso di capsule di gelatina morbida, dopo la disintegrazione nel succo gastrico, si forma un'emulsione olio in acqua e la sua fase oleosa mantiene l'ingrediente attivo in forma dissolta. Naturalmente il fatto stesso che l'ingrediente attivo viene dissolto nella fase oleosa non è sufficiente per l'assorbimento, poiché il farmaco deve divenire dissolto anche nel succo gastrointestinale . Ciò viene assicurato dai materiali tensioattivi applicati il quale fatto viene messo in risalto nella domanda di brevetto tedesco pubblicata N°3.930.928 che rivendica un procedimento per la preparazione di un preconcentrato di microemulsione .

Questo preparato contiene una fase idrofila, e trigliceridi di acidi grassi come fase lipofila e un materiale tensioattivo.

La microemulsione in dimensione colloidale assicura una grande superficie specifica per il trasferimento nei fluidi corporei.

Il problema di base con la soluzione applicata prima di tutto in soluzioni bevibili e in capsule di gelatina molle, descritto in diversi brevetti, oltre all'assorbimento limitato è l'instabilità della fase oleosa; gli oli grassi diventano rancidi e il gusto spiacevole della medicina ostacola il suo impiego. Ulteriore svantaggio può essere la precipitazione dell'ingrediente attivo o dell'eccipiente a bassa temperatura. Questo fatto non permette la conservazione della composizione in un ambiente freddo, che sarebbe altrimenti desiderabile dal punto di vista della stabilità chimica stessa. Inoltre i materiali tensioattivi che rappresentano la parte maggiore della soluzione non sono compatibile con la pellicola di gelatina e rendono più difficile la preparazione della capsula di gelatina molle.

I problemi di stabilità collegati con gli eccipienti ed i veicoli possono essere evitati mediante il processo descritto nel brevetto ungherese N°208 491, in cui l'ingrediente attivo viene dissolto in una miscela di etanolo e propilenglicole contenente polossamero come agente tensioattivo. Applicando questa soluzione come soluzione bevibile, si .ottiene una sospensione la cui dimensione di particelle è anche quasi colloidale, e da questa sospensione il grado di assorbimento è quasi lo stesso di quello di altre composizioni commercialmente disponibili.

Dal punto di vista della formulazione sorge un altro problema vale a dire è ben noto che le soluzioni preparate con solvente idrofilo non possono essere riempite in capsule di gelatina, e di conseguenza per la preparazione dei sistemi che formano sia sospensione che emulsione si possono usare soltanto mezzi lipofili e/o amfifili.

Un ulteriore criterio per la preparazione di capsule di gelatina è che sia gli eccipienti che l'intera soluzione devono essere compatibili con il guscio non rendendolo più morbido o fragile.

Le composizioni orali secondo le descrizioni brevettuali menzionate sopra, e contenenti le ciclosporine in soluzione, formano emulsione in mezzi acquosi, in caso speciale una microemulsione durante l'applicazione terapeutica. In generale ingredienti tensioattivi non ionici od in alcuni casi anionici che sono presenti in quantità significativa nel preparato farmaceutico, rendono possibile l'assorbimento dell'ingrediente attivo in condizioni fisiologiche.

Nei disturbi relativi al sistema neuroumorale nonché epatico e considerando anche l'effetto collaterale delle ciclosporine (disturbi gastrointestinali ed epatici), l'assorbimento dell' ingrediente attivo dal tratto gastrointestinale diventa problematico a causa di oligocolia. La presenza degli acidi della bile e dei loro sali ad ogni modo è necessaria per la degradazione e la digestione dei veicoli con carattere grasso e per l 'assorbimento degli ingredienti attivi dissolti in essi. Benché i preconcentrati di emulsione e microemulasione sviluppati per i preparati orali di ciclosporina (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, produttore Sandoz Ag. Svizzera) migliorino l'assorbimento dell'ingrediente attivo anche nel caso di quantità diminuita dei sali biliari, tuttavia essi non contengono alcun componente che possa sostituirli (SCRIPT N° 1861, Oct. 5th 1993, p. 21, Aerzte Ztg. 5. 10. 1993. p. 2/4).

Lo scopo della presente invenzione è la preparazione di una composizione orale ben assorbente contenente ciclosporina la cui biodisponibilità è superiore a 40-48%, vale a dire la biodisponibilità della composizione sopra descritta.

Oltre ad assicurare la stabilità chimica della ciclosporina, lo scopo della presente invenzione è quello di sviluppare una tale composizione dalla quale ne 1'ingrediente attivo ne gli eccipienti precipitino durante la conservazione in un ambiente freddo (5-15°C, il che rende possibile prolungare la durata da banco del preparato). Tuttavia lo scopo della presente invenzione è quello di sviluppare una composizione in cui gli eccipienti sono chimicamente stabili, non diventano ossidati e rancidi, poiché essi vengono selezionati appropriatamente e l'ossidazione viene inibita mediante un opportuno eccipiente.

Durante la ricerca degli eccipienti che favoriscono la dissoluzione e l'assorbimento dell'ingrediente attivo nel fluido gastrointestinale, si è sorprendentemente trovato che l'assorbimento di esteri dell'acido tocoferilpolietilenglicole policarbossilico non richiede la presenza di acidi biliari, e inoltre l'assorbimento dei farmaci, nel caso presente la ciclosporina, solubilizzati da essi viene anche notevolmente migliorato. Negli esperimenti condotti si è favorito il prodotto della Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA) che è disponibile sotto il nome commerciale di vitamina E TPGS. La vitamena E TPGS chimicamente è d-α-tocoferil polietilenglicole 1000 succinato che viene definito stechiometricamente come tensioattivo omogeneo. In modo simile ai suoi componenti esso è farmaceuticamente accettabile, non ha effetto irritante e sensibilizzante e non è tossico (LD50> 5 g/kg nei topi bianchi).

Durante i lavori di ricerca effettuati si sono preparati preconcentrati multipli di emulsione usando vitamina E TPGS ed oli grassi vegetali e sintetici di per se noti. Queste soluzioni differiscono sostanzialmente per esempio dai liposomi descritti nella domanda di brevetto internazionale pubblicata WO 87/02219, che consistono in veicoli formati dal sale trisidrossimetilaminometano di tocoferil emisuccinato ed usati prima di' tutto per la somministrazione parenterale e topica e raramente quella orale. I liposomi vengono preparati in circostanze speciali mediante trattamento ad ultrasuoni con grande trasferimento di energia.

Lo scopo della presente invenzione è quello di preparare una soluzione di ciclosporina con solventi che può essere facilmente applicata sottoforma di soluzione bevibile e/o capsula di gelatina. Quando la soluzione in conformità della presente invenzione contenente l'ingrediente attivo viene mescolata con acqua, te, succo di frutta o latte (cacao) a seconda dei desideri dei pazienti, si forma spontaneamente un'emulsione multipla (del tipo acqua/olio/acqua) senza trasferimento di energia. Nel caso della capsula di gelatina l'emulsione viene formata nel succo gastrico dopo la disintegrazione della capsula.

Dal punto di vista della formulazione la soluzione avente la composizione ciclosporina A: vitamina E TPGS: Migliol 812: etanolo = 10:30:50:10 sembra essere particolarmente vantaggiosa. Versando 2-5 mi di questa soluzione in approssimativamente 50 mi d'acqua, si ottiene una emulsione multipla finemente dispersa con una dimensione di particelle di 50-500 nm vicino alla scala colloidale.

Questa soluzione altamente viscosa può essere riempita a circa 30°C in capsule di gelatina morbida o dura (LICAPS); inoltre queste ultime vengono preferibilmente sigillate ermeticamente.

Dalla emulsione multipla che è stata formata o che si forma durante 1'applicazione terapeutica, l'assorbimento degli ingredienti attivi come ciclosporina è favorevole. Nello stesso tempo, accanto alla dose di ciclosporina di 2,5-13 mg/kg al giorno, la dose di vitamina E che in questo caso è identica, deve anche essere tenuta in considerazione.

Recentemente in terapia si presta sempre più attenzione alla vitamina E a causa del suo favorevole effetto fisiologico. Oltre al trattamento di malattie collegate con la gravidanza nonché con il cattivo assorbimento e la distrofia muscolare, essa può essere vantaggiosamente usata come catturatore di radicali liberi per la prevenzione e la terapia di malattie cardiache e cardiovascolari, per esempio l'insufficienza cardiaca (Stamfer M.J. et al., New England J. of Med. 328 1444 (1993).

Nel caso presente la vitamina E gioca un ruolo di particolare importanza nel metabolismo dell'acido arachidonico; essa influenza la formazione di prostaglandina inibendo il rilascio di acido arachidonico e l'attività enzimatica della lipossigenasi, e in questa maniera inibisce l'aggregazione dei trombociti (Ellis, G. P., Progress in medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Questo effetto della vitamina E può diminuire l'effetto nefrotossico della ciclosporina, e da questo punto di vista è un agente più favorevole rispetto all'olio di pesce contenente gli acidi grassi omega-3 insaturi (domanda di brevetto internazionale pubblicata WO 87/06463), poiché la sua composizione è determinata e costante.

La dose giornaliera della vitamina E somministrata oralmente può raggiungere 200-300 mg. Così essa non può essere considerata affatto tossica. Malgrado ciò, specialmente a causa della somministrazione cronica necessaria per la terapia immunosoppressiva, la quantità di vitamina E, in questo caso come adiuvante ed eccipiente, deve essere diminuita.

Diminuendo il rapporto di questo tensioattivo, si riduce anche la qualità desiderata di alta disperdibilità dell'emulsione. Perciò dal punto di vista delle ragioni fisico-chimiche e farmaceutiche sembra pratico usare un sistema emulsionatore complesso .

Il fatto che gli esteri dell'acido tocoferilpolietilenglicole succinico nel sistema usato siano incompatibili con i tensiti generalmente applicati con basso valore HLB come gli esteri ed eteri di acidi grassi di polietilenglicole, ha provocato difficoltà. Tuttavia si è sorprendentemente trovato che in un solvente o miscele di solventi lipofili adatti applicando esteri di acidi grassi di sorbitano caratterizzati da bassi valori HLB, come sorbitano monolaurato, sorbitano monopalmitato, sorbitano monostearato e sorbitano monooleato (valore HLB rispettivamente di 8,6, 6,7, 4,7, 4,3) nonché esteri di acido alchilpoliglicoletere ortofosforico (il prodotto è commercialmente disponibile sotto il nome commerciale di Hostapat) si può ottenere una emulsione multipla tipo acqua/olio/acqua, in cui la dimensione delle gocce e lo spessore del doppio strato nella sua fase interna non superano 0,'2-1,0 μm, l'intera emulsione acqua/olio/acqua cade nel solvente lipofilo e nel cosolvente lipofilo amfifilo (descritto appresso) nella dimensione da 10 μm, e nel solvente amfifilo da solo nella dimensione da 30 μm.

Conseguentemente lo scopo della presente invenzione è un preconcentrato di emulsione multipla orale di ciclosporina contenente un tensioattivo, etanolo, un solvente lipofilo e se lo si desidera un solvente amfifilo in maniera tale che la preparazione comprende da circa 5 a circa 30% in peso di ciclosporina, da circa 5 a circa 30% in peso di estere dell'acido tocoferilpolietilglicole carbossilico, da circa 5 a circa 20% in peso di etanolo, e da circa 20 a circa 55% in peso di un solvente lipofilo e/o da circa 10 a circa 20% in peso di un cotenside e inoltre se lo si desidera da circa 10 a circa 55% in peso di un solvente amfifilo.

Gli oli grassi applicati sono noti sia dalla letteratura che dalle descrizioni brevettualì menzionate sopra. Nel caso presente i solventi vengono usati come veicoli e rendono possibile sviluppare lo scopo dell'invenzione, vale a dire il preconcentrato di emulsione multipla con i tensidi e cotensidi. La vitamina E TPCS presente non soltanto come agente emulsionante ed adiuvante, ma essa inibisce l'alterazione degli oli grassi sopra menzionati impedendogli di divenire rancidi. Così nel caso presente non è stato necessario aumentare il numero dei componenti della composizione con un antiossidante.

Lo svantaggio dei prodotti commercialmente disponibili è che a bassa temperatura (da 5 a 15°C) i tensioattivi solidificano e occasionalmente l'ingrediente attivo precipita dalla soluzione. Questo fatto non permette di conservare la composizione in un luogo freddo, benché i materiali precipitati possono essere nuovamente dissolti per riscaldamento, ciò diminuisce la fiducia del paziente nella medicina, perciò i preparati commercialmente disponibili devono essere conservati strettamente a temperatura ambiente. Questo fatto tuttavia riduce notevolmente la possibilità di una conservazione a lungo termine.

Così si è sviluppata una soluzione stabile, vale a dire un preconcentrato di emulsione multipla, dalla quale ne 1'ingrediente attivo ne il tensioattivo precipitano alla conservazione in un luogo fresco (da 5 a 15°C). Ciò viene ottenuto mediante la selezione adatta del rapporto di cotensivi e cosolventi.

La soluzione per la soluzione bevibile, vale a dire il preconcentrato di emulsione multipla occasionalmente può contenente 20% di etanolo per mantenere i componenti solidi o semisolidi in soluzione. Un tale contenuto di etanolo non provoca difficoltà nel caso di una soluzione bevibile, ma nel caso di una capsula riduce la stabilità del guscio e l'elevato contenuto di etanolo richiede un confezionamento speciale ermeticamente sigillato della capsula. L'elevata concentrazione di etanolo viene diminuita applicando trietilcitrato (Citroflex 2) oppure acetiltrietilcitrato (Citroflex 2A), che hanno il vantaggio speciale di compensare l'effetto rammollente del materiale di riempimento con il contenuto relativamente elevato di tenside, e inoltre sono adatti per la preparazione di capsule stabili che mantengono la forma con la durezza richiesta.

I due cosolventi sopra descritti, vale a dire etanolo e trietilcitrato hanno il vantaggio particolare che in un sistema di emulsione multipla tipo acqua/olio/acqua, essi aumentano la dissoluzione dell'ingrediente attivo nella fase acquosa, vale a dire sul posto di applicazione nel fluido gastrointestinale e come risultato il suo assorbimento.

Poiché nel sistema di emulsione multipla tipo acqua/olio/acqua la fase interna è anche acqua o soluzione acquosa, l'etanolo e occasionalmente in trietilcitrato o suo derivato si diffondono in questa fase interna dal doppio strato di solvente oleoso e amfifilo. Questa diffusione viene favorita dal fatto che l'etanolo è liberamente miscibile con l'acqua e il trietilcitrato forma una soluzione anacquosa di 6,51. Poiché la ciclosporina è molto solubile in entrambi i cosolventi, la sua dissoluzione in essi diventa più facile; nel tratto gastrointestinale dopo aver spaccato la barriera grassa, l'ingrediente attivo attraverso la diffusione da questa soluzione più concentrata si distribuisce bene sulla mucosa gastrica ed intestina e diviene assorbito.

Gli effetti delle composizioni secondo la presente invenzione sono stati determinati in prove comparative su animali.

I materiali di prova sono le capsule preparate in conformità dell'Esempio 3 e dell'Esempio 5. Come materiale di riferimento si è scelta la capsula Sandimmun commercialmente disponibile contenente 25 mg di cilosporina A (produttore Sandoz Ag, Svizzera) .

Sei conigli maschi della Nuova Zelanda sono stati usati nelle prove animali, e il loro peso era nella gamma di 2,1-2,8 kg. Gli animali ricevono cibo standard per coniglio (LATI) ed acqua di rubinetto a volontà. Gli animali vengono tenuti separatamente a 20± 2°C .

Niente cibo viene dato ai conigli dal pomeriggio del giorno prima del trattamento (digiuno lungo 12 ore).

Tre capsule di entrambi i preparati vengono somministrate agli animali e ciò corrisponde ad una dose di circa 30 mg di ciclosporina A/kg di peso corporeo. Il trattamento viene effettuato in un esame doppio cieco e vi è un intervallo di due settimane tra i trattamenti. Per le misurazioni si prelevano dalla vena auricolare dei conigli 0,5-1 cm<3 >di sangue in tubi di campionamento di sangue pronti per l'uso contenenti EDTA come anticoagulante. I campioni di sangue vengono prelevati prima del trattamento e quindi 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 24 ore dopo il trattamento. I campioni vengono mantenuti a 4°C finché non vengono analizzati. La determinazione delle concentrazioni di ciclosporina viene effettuata mediante il metodo TDX . Lo strumento ed i reagenti forniti dalla Abbott Laboratories (USA) sono adatti per la determinazione del livello dell'ingrediente attivo dal sangue intero mediante il metodo immunitario a polarizzazione fluorescente usando anticorpi monoclonali.

I valori di livello ematico' "medi ed individuali degli animali vengono mostrati nei grafici della Fig. 1 e della Fig. 2, e in cui i valori di concentrazione di ciclosporina μg/litro) vengono tracciati rispetto al tempo. Dai dati si può vedere che i valori di livello ematico della composizione secondo l'Esempio 3 sono molto più elevati di quelli della capsula Sandimmun, e inoltre nel caso della composizione precedente si raggiunge il livello ematico massimo in un tempo più breve, circa un'ora dopo la somministrazione. I valori AUC (area sotto la curva) per il periodo di 0-24 ore sono 5,953 mg.h/1 (±SE: 1,322) per il prodotto secondo la presente invenzione e 1,611 mg.h/1 (+SE: 0,280) per la capsula Sandimmun provata in parallelo, mostrando la biodisponibilità sostanzialmente migliore della composizione della presente invenzione. I valori di livello ematico della composizione preparata secondo l'Esempio 5 (Fig. 2) sono anche notevolmente superiori rispetto a quelli della capsula Sandimmun. Il valore AUC per il periodo 0-24 ore è 5,52 mg.h/1 (±SE: 0,784) contro il valore di 2,978 mg.h/1 (±SE: 0,509) per la capsula Sandimmun. Un ulteriore caratteristica importante della presente invenzione è che il valore di livello ematico diminuisce più lentamente quando si applica la composizione secondo la presente invenzione, indicando che l'effetto della composizione dura per un periodo più lungo fornendo la possibilità di mantenere un livello ematico costante durante un trattamento a lungo termine.

La prova di stabilità alla conservazione ed accelerata delle capsule preparate secondo la presente invenzione viene anche effettuata. Si determina il contenuto di ingrediente attivo mediante il metodo HPLC in conformità di Ph. Eur. 2nd. v.6.20.4.

Condizioni: colonne: LiChrosorb RP-18; 5 μιη, 200x4,6 min. Eluente: aceto nitrile: metanolo: tampone = 59:10:31. Tampone: 0,2 mi di acido fosforico 85" dissolti in 500 mi di acqua distillata. Regime di flusso 1 ml/minuto. Temperatura della colonna 70°C. Rilevamento nella gamma UV a 210 nm. I dati ottenuti vengono presentati nella seguente Tabella. I risultati della prova di stabilità della composizione secondo l'Esempio 3 e il contenuto di ingrediente attivo in percentuale in peso vengono presentati nella Tabella. (Contenuto di partenza di ingrediente attivo è 10,4% in peso) .

Sulla base dei risultati dati sopra si può presumere che le composizioni secondo la presente invenzione non richiedono particolari condizioni di conservazione. Dai valori misurati si può concludere che il contenuto di ingrediente attivo delle composizioni conservate in un luogo fresco (5-l5°C) è ancora sufficiente anche 4-5 anni dopo, e può essere usato per scopi terapeutici.

La presente invenzione viene illustrata dai seguenti esempi senza limitare l'ambito dell'invenzione.

Esempio 1

La vitamina E TPGS viene dissolta nel Migliol 812 a 35-40°C, si aggiunge l'etanolo assoluto, quindi la ciclosporina A viene dissolta in esso a 35°C. La soluzione viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata Sartorius SM 11604. La soluzione filtrata viene riempita a 30°C in capsule di gelatina molle ovali N°5 o capsule di gelatina dura N°3, e le capsule vengono sigillate. Il peso di riempimento è 250 mg, il contenuto di ingrediente attivo è 25 mg.

Esempio 2

La vitamina E TPGS viene dissolta nel Migliol 812 a 35-40°C, si aggiunge etanolo assoluto, quindi la ciclosporina A viene dissolta in esso a 35°C e la miscela viene omogeneizzata con il sorbitano monolaurato. La soluzione omogenea viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata Sartorius SM 11604 quindi riempita in flaconi adatti per dosare una soluzione bevibile e tappata accuratamente. Tutte le fasi del processo tecnologico vengono effettuate in condizioni asettiche. La soluzione con peso specifico 0,96 g/cm<3 >contiene 100 mg/ml di ciclosporina A.

Esempio 3

La soluzione viene preparata come descritto nell'Esempio 2. La soluzione viene lavorata come soluzione bevibile secondo l'Esempio 2 o riempita in capsule di gelatina molle ovale N°5. La soluzione con peso specifico di 0,95 g/cm<3 >contiene 100 mg/ml di ciclosporina A oppure nel caso della capsule di gelatina molle 0,25 ml di carica contengono 25 mg di ciclosporina A.

Esempio 4

La vitamina E TPGS e il sorbitano monostearato vengono dissolti in isopropilmiristato a 35-40°C, quindi si aggiunge etanolo al 963⁄4 in volume e la ciclosporina A viene dissolta a 35°C in esso. La soluzione omogenea viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata Sartorius SM 11604 quindi riempita in capsule di gelatina molle ovali N°6. Il peso di carica della capsula è 333 mg e contiene 50 mg di ciclosporina.

Esempio 5

La vitamina E TPGS viene dissolta nel Migliol 812 a 35-40°C, quindi viene mescolata con etanolo assoluto e citroflex 2 e quindi la ciclosporina A viene dissolta a 35°C in esso, la miscela viene omogeneizzata con sorbitano monooleato. La soluzione omogenea viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata Sartorius SM 11604. La soluzione filtrata viene riempita in capsule di gelatina molle ovali N°5. Una capsula contiene 25 mg di ciclosporina .

Esempio 6

La vitamina E TPGS e il sorbitano monopalmitato vengono mescolati con etanolo assoluto, quindi la ciclosporina G viene dissolta a 35°C in esso. La miscela viene omogeneizzata con il citroflex-2A. La soluzione ottenuta viene filtrata attraverso membrana di cellula rigenerata con una dimensione di pori di 0,80 μm, quindi viene caricata in capsule di gelatina molle N°10. Una capsula contiene 50 mg di ciclosporina G.

Esempio 7

La vitamina E TPGS viene dissolta nell'olio di sesamo a 35-40°C. La soluzione viene mescolata con etanolo assoluto, quindi la ciclosporina A viene dissolta nella miscela ed omogeneizzata con l'Hostafat KL 340 N. La soluzione omogenea viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata con una dimensione di pori di 0,80 μm e caricata in capsule di gelatina molle N°6. Una capsula contiene 100 mg di ciclosporina A.

Esempio 8

La vitamina E TPGS viene dissolta nell'olio d'oliva a 35-40°C. La soluzione viene mescolata con etanolo assoluto, quindi la ciclosporina G viene dissolta nella miscela ed omogeneizzata con il sorbitano monolaurato. La soluzione omogenea viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata con una dimensione di pori di 0,45 μιη e caricata in capsule di gelatina molle N°5. Una capsula contiene 12,5 mg di ciclosporina G.

Esempio 9

Si segue il processo descritto nell'Esempio 8 ma invece di capsule il prodotto viene caricato in flaconi adatti per dosare una soluzione bevibile. Tutte le fasi della produzione vengono effettuate in condizioni asettiche.

Esempio 10

La vitamina E TPGS dissolta in polietilenglicole viene mescolata con etanolo assoluto e citroflex-2. La ciclosporina A viene dissolta nella miscela a 35°C ed omogeneizzata con sorbitano monooleato. La soluzione ottenuta viene filtrata attraverso membrana di cellulosa rigenerata Sartorius SM 11604 quindi caricata in capsule di gelatina molle ovali N°5. Una capsula contiene 25 mg di ciclosporina A.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Preconcentrato di emulsione multipla orale comprendente un tensioattivo, etanolo, un solvente lipofilo e/o un cotenside, caratterizzato dal fatto che la composizione comprende da circa 5 a circa 303⁄4 in peso di ciclosporina, da circa 5 a circa 303⁄4 in peso di estere dell'acido tocoferil polietilenglicole carbossilico, da circa 5 a circa 20% in peso di etanolo, da circa 20 a circa 55i in peso di un solvente lipofilo e/o da circa 10 a circa 203⁄4 in peso di cotenside, e se lo si desidera da circa 10 a 55i in peso di un solvente amfifilo.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente un estere gliceride di acido grasso come solvente lipofilo.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente un estere alchilico farmaceuticamente accettabile di acido C2-9 policarbossilico, preferibilmente trietilcitrato od acetiltrietilcitrato come solvente amfifilo.
4. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente un tenside con valore HLB 4-10 come cotenside.
5. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente esteri di acido grasso di sorbitano come cotenside.
6. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente un estere di acido alchilpoliglicoletere ortofosforico come cotenside.
7. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente d-αtocoferil polietilenglicole 1000 succinato come adiuvante e tensioattivo.
8. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente d-αtocoferilpolietilenglicole 1000•succinato sottoforma di soluzione polietilenglicolica .