ES2202330T3

ES2202330T3 - Emulsiones multiples que contienen ciclosporina.

Info

Publication number: ES2202330T3
Application number: ES95106655T
Authority: ES
Inventors: Istvan Kovacs; Marta Jusztin; Erzsebet Takacs; Zoltan Balazs; Ildiko Kiss; Zsolt Varga; Sandor Jancso; Csaba Heim; Ildiko Korcsmaros Nee Kanya; Erzsebet Erdohati; Marta Jarabin
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-05-03
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2015-05-03
Also published as: GB2295546A; PL182716B1; AT408945B; CA2145242A1; DE19543271A1; GB9523295D0; ATE245994T1; HU215966B; GB2295546B; ITMI952411A1; KR960016903A; SI9500350A; US5583105A; IT1281337B1; SI9500350B; CZ105495A3; CZ286686B6; DE19543271B4; PT712631E; KR100377058B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PRE-CONCENTRADO DE UNA EMULSION ORAL, MULTIPLE QUE COMPRENDE UN AGENTE DE SUPERFICIE ACTIVA, ETANOL Y UN SOLVENTE LIPOFILICO Y/O ANFIFILICO. LA COMPOSICION COMPRENDE ENTRE UN 5% Y UN 30% DE SU PESO DE CICLOSPORINA, ENTRE UN 5% Y UN 30% DE SU PESO DE ESTER DE ACIDO CARBOXILICO DE GLICOL DE POLIETILENO DE TOCOFERIL, ENTRE UN 5% Y UN 20% DE SU PESO DE ETANOL, ENTRE UN 20% Y UN 55% DE SU PESO DE UN SOLVENTE LIPOFILICO Y/O ENTRE UN 10% Y UN 55% DE SU PESO DE UN SOLVENTE ANFIFILICO.

Description

Emulsiones múltiples que contienen ciclosporina.

La invención se refiere a un preconcentrado en emulsión múltiple que comprende agentes superficialmente activos, etanol y un disolvente lipófilo. Los undecapéptidos poli-N-metilados cíclicos, pertenecientes a la familia de las ciclosporinas, comúnmente tienen actividad inmunosupresora, antiinflamatoria, antifúngica y antiparasitaria. A partir del descubrimiento de la ciclosporina A, la cual es el primer representante de las mismas aislado, se han aislado e identificado una amplia variedad de ciclosporinas que se dan de forma natural, habiéndose preparado muchas de ellas mediante semisíntesis o mediante síntesis total.

La indicación principal de la ciclosporina A es la prevención del rechazo de transplantes de órganos. Además del área de la terapia inmunosupresora está el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas graves (lupus eritematoso, glomérulo-nefritis, anemia hemolítica, miastenia gravis, esclerosis múltiple). En el caso de transplante de órgano/tejido, el tratamiento de los pacientes empieza con la administración intravenosa de la preparación adecuada, y más tarde durante la terapia se usan formas farmacéuticas orales. Respecto a las últimas preparaciones es difícil desarrollar la composición óptima, ya que debido a la estructura química y a la baja solubilidad en agua de la ciclosporina, su absorción oral es relativamente deficiente. Por tanto, durante el desarrollo de las preparaciones farmacéuticas orales que contienen ciclosporina, el propósito más importante es crear la composición del producto, obteniendo como resultado una mejora significativa en la absorción del ingrediente activo.

Se conocen varios métodos a partir de la literatura de patente, en los que el ingrediente activo se disuelve en la mezcla de aceites vegetales naturales o de ésteres de ácidos grasos sintéticos y varios tensioactivos tales como polietilenglicoles transesterificados, ésteres de sacáridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, cuya solubilidad se aumenta opcionalmente por la adición de etanol (Patente suiza Nº 636.013).

Las formas de las composiciones farmacéuticas obtenidas de la manera anteriormente mencionada, y que contienen la ciclosporina disuelta, tienen las siguientes características comunes: en el caso de una disolución para beber el paciente, antes de tomarla, prepara una emulsión "aceite-en-agua" (o/w) ex tempore, o en el caso de una cápsula de gelatina blanda, después de la desintegración en el jugo gástrico, se forma una emulsión o/w, y su fase aceitosa mantiene al ingrediente activo en la forma disuelta. Por supuesto, el hecho en sí de que el ingrediente activo se disuelva en la fase aceitosa no es suficiente para la absorción, debiendo llegar a disolverse también el fármaco en el jugo gastrointestinal. Esto se asegura mediante los materiales superficialmente activos empleados, cuyo hecho se enfatiza en la solicitud de patente alemana Nº 3.930.928 que reivindica un proceso para la preparación de un preconcentrado en microemulsión.

Esta preparación contiene una fase hidrofílica, y triglicéridos de ácidos grasos como fase lipófila y un material superficialmente activo.

La microemulsión en tamaño coloidal asegura una gran superficie específica para la transferencia en los fluidos corporales.

El problema básico con la disolución empleada, ante todo en disoluciones para beber y en cápsulas de gelatina blanda descrita en diferentes patentes, además de la absorción limitada es la inestabilidad de la fase aceitosa; los aceites grasos llegan a enranciarse y el desagradable sabor de la medicina dificulta su uso. Una desventaja adicional puede ser la precipitación del ingrediente activo o del excipiente a baja temperatura. Este hecho no permite el almacenamiento de la composición en un sitio fresco, lo cual, por otra parte, sería deseable desde el punto de vista de la propia estabilidad química. Además, los materiales superficialmente activos que representan la mayor parte de la disolución no son compatibles con la película de gelatina y hace más difícil la preparación de la cápsula de gelatina blanda.

Los problemas de estabilidad relacionados con los excipientes y los vehiculizantes pueden ser evitados por el proceso descrito en la especificación de patente húngara Nº 208 491, en la que el ingrediente activo se disuelve en una mezcla de etanol/propilenglicol que contiene poloxámero como agente superficialmente activo. Empleando esta disolución como una disolución para beber, se obtiene una suspensión cuyo tamaño de partícula es también cercano al coloidal, y a partir de esta suspensión, el grado de absorción es casi el mismo que el de otras composiciones comercialmente disponibles.

Desde el punto de vista de la formulación surge otro problema, concretamente es bien conocido que las disoluciones preparadas con un disolvente hidrofílico no pueden rellenar las cápsulas de gelatina, consecuentemente para la preparación de sistemas tanto en forma de suspensión como de emulsión solamente pueden usarse medios lipófilos y/o amfífilos.

Un criterio adicional de la preparación de la cápsula de gelatina es que tanto los excipientes como la disolución completa tengan que ser compatibles con la cubierta, sin hacerla más blanda o frágil.

Las composiciones orales de acuerdo con las memorias de patente anteriormente mencionadas, y que contienen las ciclosporinas en disolución, forman emulsión en medios acuosos, en casos especiales microemulsión, durante la aplicación terapéutica. Generalmente, ingredientes superficialmente activos no iónicos y, en algunos casos, aniónicos que están presentes en cantidades significativas en la preparación farmacéutica, hacen posible la absorción del ingrediente activo bajo condiciones fisiológicas.

En trastornos referentes al sistema neurohumoral, así como, al sistema hepático y teniendo en cuenta también el efecto secundario de las ciclosporinas (alteraciones gastrointestinales y hepáticas), la absorción del/los ingrediente(s) activo(s) desde el tracto gastrointestinal llega a ser problemática a causa de la oligocolia. Naturalmente, la presencia de los ácidos biliares y de sus sales es necesaria para la degradación y digestión de los vehículos con carácter graso y para la absorción de los ingredientes activos disueltos en ellos. Aunque los preconcentrados en emulsión y en microemulsión-desarrollados para las preparaciones orales de ciclosporinas (Sandimmum, Sandimmum Optoral, Sandimmum Neoral, productor: Sandoz AG; Suiza) mejoran la absorción del ingrediente activo, también en el caso de una reducida cantidad de sales biliares, sin embargo no contienen ningún componente que pudiera sustituirlas (SCRIPT, Nº. 1861. 5 de Octubre de 1993, p.21, Aerzte Ztg. 5. 10. 1993 p. 2/4.).

El objeto de la presente invención es la preparación de una composición oral que se absorbe bien, y que contiene ciclosporina y cuya biodisponibilidad es mayor del 40-48%, esto es, la biodisponibilidad de la composición anteriormente descrita.

Además de asegurar la estabilidad química de la ciclosporina, nuestro propósito era desarrollar dicha composición, a partir de la cual ni el ingrediente activo, ni los excipientes precipitaran durante el almacenamiento en un sitio fresco (5-15ºC), lo cual hace posible prolongar el tiempo de durabilidad antes de la venta de la preparación. Sin embargo, nuestro propósito era desarrollar una composición en la cual los excipientes son químicamente estables, no llegan a oxidarse ni a enranciarse, ya que son seleccionados apropiadamente y se inhibe la oxidación mediante un excipiente adecuado.

Durante la investigación de los excipientes que estimulan la disolución y la absorción del ingrediente activo en el fluido gastrointestinal, sorprendentemente hemos encontrado que la absorción de los ésteres de ácido tocoferil polietilenglicol policarboxílico no requieren la presencia de los ácidos biliares, y además la absorción de fármacos, en nuestro caso la ciclosporina, solubilizados por ellos, se mejora también significativamente. Para nuestros experimentos favorecimos el producto de Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, EE.UU.) que esta disponible bajo el nombre comercial de Vitamina E TPGS. La Vitamina E TPGS químicamente es succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol 1000, siendo un tensioactivo homogéneo estequiométricamente definido. Similarmente a sus componentes estructurales, es aceptable farmacéuticamente, no tiene efecto irritante ni sensibilizante, no es tóxico (LD50> 5 g/kg en ratones blancos).

Durante nuestro trabajo de investigación se prepararon preconcentrados en emulsión múltiple usando Vitamina E TPGS y aceites grasos sintéticos y vegetales conocidos per se, así como, disolventes amfífilos. Estas disoluciones difieren sustancialmente, por ejemplo, de los liposomas descritos en la solicitud de patente internacional Nº WO 87/02219, los cuales consisten en vesículas formadas por la sal de tris-(hidroximetil)aminometano de tocoferil hemisuccinato y usadas ante todo para administración parenteral y local y raras veces para administración oral. Los liposomas se preparan en condiciones especiales mediante tratamiento de ultra-sonido con alta transferencia de energía.

Nuestro propósito era preparar una disolución de ciclosporina con disolventes lipófilos y/o amfífilos, que puede ser fácilmente empleada en forma de disolución para beber y/o cápsula de gelatina. Cuando la disolución, de acuerdo con la presente invención, que contiene el ingrediente activo, se mezcla con agua, té, zumo de fruta, o leche (cacao) según el deseo del paciente, forma espontáneamente una emulsión múltiple (tipo w/o/w), sin transferencia de energía. En el caso de la cápsula de gelatina, la emulsión se forma en el jugo gástrico después de la desintegración de la cápsula.

Desde el punto de vista de la formulación, la disolución, que tiene la composición: Ciclosporina A: Vitamina E TPGS: Miglyol 812: etanol = 10:30:50:10, parecía ser especialmente ventajosa. Vertiendo 2-5 ml de esta disolución sobre aproximadamente 50 ml de agua, se obtiene una emulsión múltiple finamente dispersa con un tamaño de partícula (50-500 nm) cercano a la escala coloidal.

Esta disolución altamente viscosa puede rellenar, a aproximadamente 30ºC, tanto una cápsula de gelatina blanda como una dura (LICAPS); también la segunda preferiblemente se sella herméticamente.

A partir de la emulsión múltiple que se ha formado o se ha ido formando durante la aplicación terapéutica, la absorción de los ingredientes activos como la ciclosporina es favorable. Al mismo tiempo, junto a la dosis de ciclosporina de 2,5-13 mg/kg día, también tiene que ser tomada en consideración la dosis de Vitamina E, que es en este caso idéntica.

Recientemente en terapia se presta más y más atención a la Vitamina E a causa de su efecto fisiológico favorable. Además del tratamiento de enfermedades relacionadas con el embarazo así como con la malabsorción y la distrofia muscular, puede usarse ventajosamente como un captador de radicales libres para la prevención y la terapia de enfermedades del corazón y cardiovasculares, por ejemplo insuficiencia cardiaca (Stamfer M.J. et. Al., Nueva Inglaterra J. de Med. 328 1444 (1993).

En nuestro caso, la Vitamina E cobra una especial importancia en el metabolismo del ácido araquidónico; influye en la formación de prostaglandinas mediante la inhibición de la liberación del ácido araquidónico y de la actividad enzimática de la lipoxigenasa, y de esta manera inhibe la agregación de los trombocitos (Ellis, G.P., Progress in Medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Este efecto de la Vitamina E puede disminuir el efecto nefrotóxico de la ciclosporina, y desde este punto de vista es un agente más favorable que el aceite de pescado que contiene ácidos grasos insaturados omega-3 (memoria de patente WO Nº 87/06463), porque su composición está definida y es constante.

La dosis diaria de la Vitamina E administrada oralmente puede alcanzar los 200-300 mg. Así, no puede ser considerada tóxica en absoluto. A pesar de esto, especialmente a causa de la administración crónica requerida por la terapia inmunosupresora, la cantidad de Vitamina E -en nuestro caso como adyuvante y como excipiente- tiene que ser disminuida.

Al disminuir la proporción de este tensioactivo, también se reduce el deseado elevado grado de dispersabilidad de la emulsión. Por tanto, desde el punto de vista de las razones físico-químicas y farmacéuticas parecía práctico usar un sistema emulgente complejo.

El hecho de que los ésteres de ácido tocoferil polietilenglicol succínico en el sistema que usamos sean incompatibles con los tensoactivos normalmente empleados de bajo valor HLB, tales como éteres y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, nos causó dificultades. Sin embargo, sorprendentemente encontramos que en disolventes o mezclas de disolventes lipófilos y/o amfífilos adecuados, que emplean ésteres de ácidos grasos de sorbitán caracterizados por valores bajos de HLB, tales como monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán y monooleato de sorbitán (los valores HLB son 8,6, 6,7, 4,7 y 4,3 respectivamente) así como ésteres de ácido alquil-poliglicol éter ortofosfórico (producto comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Hostapat) se puede obtener una emulsión múltiple tipo w/o/w, en la que el tamaño de las gotas y el grosor de la doble capa en su fase interna no excede los valores 0,2-1,0 \mum, toda la gota de emulsión w/o/w en el disolvente lipófilo y codisolvente lipófilo/amfífilo (descrito más adelante) los 10 \mum; y en el disolvente amfífilo sólo los 30 \mum de tamaño.

Consecuentemente el objeto de la presente invención es una composición de precocentrado en emulsión múltiple oral que comprende:

i): 5-30% en peso de ciclosporina,

ii): 5-30% en peso de éster carboxílico de tocoferol polietilenglicol,

iii): 5-20% en peso de etanol,

iv): 20-55% en peso de disolvente lipófilo,

v): 10-20% en peso de un cotensioactivo que tiene un valor HLB de 4-10, y

vi): opcionalmente, 10-55% en peso de un disolvente amfífilo.

Preferiblemente, el disolvente lipófilo es un éster glicérido de ácido graso y el disolvente amfífilo es un alquiléster farmacéuticamente aceptable de un ácido policarboxílico C_{2-8}.

Los aceites grasos empleados se conocen tanto a partir de la literatura como a partir de las memorias de patente anteriormente mencionadas. En nuestro caso, los disolventes se usaron como vehiculizantes e hicieron posible desarrollar el objeto de la invención, que es el preconcentrado en emulsión múltiple con los tensioactivos y cotensioactivos. La Vitamina E TPGS no solamente está presente como un agente emulsionante y adyuvante, sino que inhibe la alteración de los aceites grasos anteriormente mencionados al impedir que se enrancien. Así en nuestro caso no fue necesario aumentar el número de los componentes de la composición con un antioxidante.

La desventaja de los productos comercialmente disponibles es, que a una baja temperatura (5 a 15ºC) los tensioactivos solidifican y ocasionalmente el ingrediente activo precipita en la disolución. Este hecho no permite almacenar la composición en un sitio fresco, aunque los materiales precipitados pueden disolverse de nuevo mediante calentamiento, disminuye la confianza del paciente en la medicina. Por tanto, las preparaciones comercialmente disponibles tienen que ser almacenadas estrictamente a temperatura ambiente. Este hecho, sin embargo, reduce significativamente la posibilidad de almacenamiento a largo plazo.

Así se desarrolló una disolución estable, esto es, un preconcentrado en emulsión múltiple, a partir de la cual ni el ingrediente activo, ni el tensioactivo precipitan durante el almacenamiento en un sitio fresco (5 a 15ºC). Esto se alcanzó mediante la selección adecuada de la proporción de cotensioactivos y codisolventes.

La disolución para beber, esto es, el preconcentrado en emulsión múltiple, puede contener ocasionalmente 20% de etanol para mantener los componentes sólidos o semisólidos en disolución. Dicho contenido en etanol no causa dificultades en caso de una disolución para beber, pero en caso de una cápsula reduce la estabilidad de la cubierta y el elevado contenido en etanol requiere un envoltorio especial herméticamente sellado de la cápsula.

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La elevada concentración de etanol se disminuyó mediante el empleo de trietil-citrato (Citroflex® 2), o acetil trietil citrato (Citroflex® 2A), los cuales tienen una ventaja especial para compensar el efecto de reblandecimiento del material de relleno con el relativamente elevado contenido en tensioactivos, y además es adecuado para la preparación de la cápsula estable y que mantiene su forma con la dureza requerida.

Los dos codisolventes anteriormente descritos, esto es el etanol y el trietil citrato tienen una ventaja particular, que en un sistema en emulsión múltiple tipo w/o/w aumentan la disolución del ingrediente activo en la fase acuosa, concretamente, en el sitio de aplicación en el fluido gastrointestinal, y como resultado, su absorción.

Puesto que en el sistema de emulsión múltiple tipo w/o/w la fase interna es también agua o disolución acuosa, el etanol y ocasionalmente el trietil-citrato o sus derivados se difunden en esta fase interna desde la doble capa de disolvente oleoso y disolvente amfífilo. Esta difusión es estimulada por el hecho, de que el etanol es libremente miscible con agua, y el trietil-citrato forma una disolución acuosa al 6,5%. Puesto que la ciclosporina es muy soluble en ambos codisolventes, su disolución en ellos llega a ser más fácil; en el tracto gastrointestinal después de romper la barrera grasa, el ingrediente activo, por difusión desde esta disolución más concentrada, se distribuye bien sobre la mucosa gástrica e intestinal y llega a ser absorbido.

Los efectos de las composiciones de acuerdo con la invención se determinaron en experimentos comparativos con animales.

Los materiales del ensayo fueron la cápsula preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 y el Ejemplo 5. Como un material de referencia se seleccionó la cápsula comercialmente disponible de Sandimmun que contiene 25 mg de ciclosporina A (productor: Sandoz AG; Suiza).

Se usaron 6 conejos de Nueva Zelanda machos en los ensayos animales, su peso estaba en el intervalo de 2,1-2,8 kg. Los animales recibieron comida de conejo estándar (LATI) y agua corriente ad libitum. Los animales se mantuvieron separadamente a 20\pm2ºC.

No se dio comida a los conejos desde la tarde del día anterior al tratamiento (12 horas de ayuno).

Se administraron 3 cápsulas de ambas preparaciones a los animales, lo que corresponde a una dosis de aproximadamente 30 mg de ciclosporina A/kg de peso corporal. El tratamiento se llevó a cabo en un examen con doble anonimato, y hubo 2 semanas de intervalo entre los tratamientos. Para las mediciones se tomaron 0,5-1 cm^{3} de sangre de la vena de la oreja de los conejos en tubos de muestreo de sangre listos para usar que contenían EDTA como anticoagulante. Las muestras de sangre se tomaron antes del tratamiento y después a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después del tratamiento. Las muestras se mantuvieron a 4ºC hasta que se analizaron. La determinación de las concentraciones de ciclosporina se llevaron a cabo mediante el método TDx. El instrumento y los reactivos suministrados por los Laboratorios Abbott (EE.UU) fueron adecuados para la determinación del nivel de ingrediente activo a partir de la sangre completa mediante el método inmune de polarización fluorescente usando anticuerpos monoclonales.

Los valores medios e individuales del nivel en sangre de los animales se muestran en los gráficos de la Fig. 1 y de la Fig. 2, en las que los valores de concentración de ciclosporina (\mug/l) están representados frente al tiempo. A partir de los datos se puede ver, que los valores del nivel en sangre de la composición de acuerdo con el Ejemplo 3 son mucho más elevados que los de la cápsula de Sandimmun, y además, en el caso de las composiciones previas, se alcanza el máximo nivel en sangre en tiempo más corto, tan pronto como una hora después de la administración. Los valores ABC (área bajo la curva) para el periodo de 0 a 24 horas son de 5,953 mg.h/l (\pmEM 1,322) para el producto de acuerdo con la invención y 1,611 mg.h/l (\pmEM: 0,280) para la cápsula de Sandimmun ensayada en paralelo, mostrando la sustancialmente mejor biodisponibilidad de nuestra composición. Los valores del nivel en sangre de la composición preparada de acuerdo con el Ejemplo 5 (Fig. 2) son también significativamente más elevados que los de la cápsula de Sandimmun. El valor ABC para el periodo de 0 a 24 horas es de 5,52 mg.h/l (\pmEM: 0,784) frente al valor de 2,978 mg.h/l (\pmEM: 0,509) para la cápsula de Sandimmun. Una característica importante adicional de la invención es que el valor del nivel en sangre disminuye más lentamente cuando se emplea la composición de acuerdo con la presente invención, indicando que el efecto de la composición permanece durante un periodo más largo proporcionando la posibilidad de mantener un nivel en sangre estacionario durante el tratamiento de larga duración.

También se llevaron a cabo el ensayo acelerado de estabilidad y el ensayo de estabilidad al almacenamiento de las cápsulas preparadas de acuerdo con la invención. Se determinó el contenido en ingrediente activo mediante el método HPLC, de acuerdo con el Ph. Eur. 2º V.6.20.4.

Condiciones: columnas: LiChrosorb RP-18; 5 \mum, 200x4,6 mm. Eluyente: acetonitrilo: metanol: tampón = 59:10:
31. Tampón: 0,2 ml de ácido fosfórico al 85% disuelto en 500 ml de agua destilada. Caudal: 1 ml/min. Temperatura de la columna: 70ºC. Detección: en el rango del UV a 210 nm. Los datos obtenidos se presentan en la siguiente tabla.

Se presentan en la tabla los resultados del ensayo de estabilidad de la composición de acuerdo con el Ejemplo 3 y el contenido en ingrediente activo en % en peso. (El contenido inicial del ingrediente activo es: 10,4% en peso.)

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	1 mes	2 meses	3 meses	12 meses
60ºC	9,9	10,00	10,10	-
50ºC	10,00	10,10	10,10	-
40ºC	10,10	10,20	10,20	10,10
25ºC	-	-	10,20	10,12
25ºC	-	-	10,20	10,20

Sobre la base de los resultados dados anteriormente se puede asumir que las composiciones de acuerdo con la invención no requieren condiciones de almacenamiento especiales. A partir de los valores medidos, se puede concluir, que el contenido en ingrediente activo de las composiciones almacenadas en un sitio fresco (5 a 15ºC) todavía es suficiente incluso de 4 a 5 años más tarde, y puede usarse con propósitos terapéuticos.

La presente invención está ilustrada por los siguientes ejemplos sin limitación del alcance de la invención.

Ejemplo 1

Ciclosporina A	110 g
Vitamina E TPGS	300 g
Etanol absoluto	100 g
Miglyol 812	500 g
	Total \overline{\text{1.000 g}}

Se disuelve la Vitamina E TPGS en el Miglyol 812 a 35-40ºC, se añade etanol absoluto, entonces se disuelve en él la ciclosporina A a 35ºC. Se filtra la disolución a través de una membrana de celulosa regenerada Sartorius SM 11604. Con la disolución filtrada se rellena a 30ºC una cápsula de gelatina blanda oval Nº 5 o una cápsula de gelatina dura Nº 3, y se sellan las cápsulas. El peso del relleno es de 250 mg, el contenido en ingrediente activo de 25 mg.

Ejemplo 2

Ciclosporina A	100 g
Vitamina E TPGS	96 g
Etanol absoluto	192 g
Monolaurato de sorbitán	192 g
Miglyol 812 hasta	1.000 ml

Se disuelve la Vitamina E TPGS en el Miglyol 812 a 35-40ºC, se añade etanol absoluto, a continuación se disuelve en él la ciclosporina A a 35ºC, y la mezcla se homogeiniza con el monolaurato de sorbitán. Se filtra la disolución homogénea a través de la membrana de celulosa regenerada Sartorius SM 11604, luego se rellena los envases adecuados para la dosificación de disolución para beber y se tapan completamente. Todas las fases del proceso tecnológico se llevan a cabo bajo condiciones asépticas.

La disolución de 0,96 g/cm^{3} de densidad específica contiene 100 mg/ml de ciclosporina A.

Ejemplo 3

Ciclosporina A	105 g
Vitamina E TPGS	150 g
Etanol absoluto	200 g
Monooleato de sorbitán	150 g
Miglyol 812	395 g
	Total \overline{\text{1.000 g}}

Se prepara la disolución como la descrita en el Ejemplo 2. La disolución se desarrolló como disolución para beber de acuerdo con el Ejemplo 2, o se rellenó con ella una cápsula de gelatina blanda oval Nº 5. La disolución de 0,95 g/cm^{3} de densidad específica contiene 100 mg/ml de ciclosporina A, o en el caso de la cápsula de gelatina blanda, 0,25 ml de relleno contiene 25 mg de ciclosporina A.

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Ejemplo 4

Ciclosporina A	150 g
Vitamina E TPGS	150 g
Etanol 96% en volumen	200 g
Monoestearato de sorbitán	150 g
Miristato de isopropilo	350 g
	Total \overline{\text{1.000 g}}

Se disuelven la Vitamina E TPGS y el monoestearato de sorbitán en el miristato de isopropilo a 35-40ºC, luego se añade etanol al 96% en volumen, y se disuelve en él la ciclosporina A a 35ºC. La disolución homogénea se filtra a través de la membrana de celulosa regenerada SM 11604, luego se rellena en la cápsula de gelatina blanda oval Nº 6. El peso del relleno de la cápsula es de 333 mg, y contiene 50 mg de ciclosporina.

Ejemplo 5

Ciclosporina A	100 g
Vitamina E TPGS	100 g
Etanol absoluto	100 g
Monooleato de sorbitán	150 g
Miglyol 812	200 g
Citroflex-2®	350 g
	Total \overline{\text{1.000 g}}

Se disuelve la Vitamina E TPGS en el Miglyol 812 a 35-40ºC, a continuación se mezcla con etanol absoluto y Citroflex-2®, y después se disuelve en él la ciclosporina A a 35ºC. La mezcla es homogeneizada con monooleato de sorbitán. Se filtra la disolución homogénea a través de la membrana de celulosa regenerada SM 11604. Con la disolución filtrada se rellena una cápsula de gelatina blanda oval Nº 5. Una cápsula contiene 25 mg de ciclosporina.

Ejemplo 6

Ciclosporina G	100 g
Vitamina E TPGS	150 g
Etanol absoluto	150 g
Monopalmitato de sorbitán	150 g
Citroflex-2A®	100 g
Aceite de girasol hasta	1.000 ml

Se disuelve la Vitamina E TPGS y el monopalmitato de sorbitán en el aceite de girasol a 35-40ºC. Se mezcla la disolución con etanol absoluto, a continuación se disuelve en él la ciclosporina G a 35ºC. La mezcla se homogeiniza con Citroflex-2A®. La disolución obtenida se filtra a través de la membrana de celulosa regenerada con un tamaño de poro de 0,80 \mum, luego se rellena con ella una cápsula de gelatina blanda Nº 10.

Una cápsula contiene 50 mg de ciclosporina G.

Ejemplo 7

Ciclosporina A	300 g
Vitamina E TPGS	150 g
Etanol absoluto	200 g
Hostaphat KL 340 N	100 g
Aceite de sésamo	250 g
	Total \overline{\text{1.000 g}}

Se disuelve la Vitamina E TPGS en el aceite de sésamo a 35-40ºC. Se mezcla la disolución con etanol absoluto, luego se disuelve la ciclosporina A en la mezcla y se homogeniza con Hostaphat KL 340 N. La disolución homogénea se filtra a través de la membrana de celulosa regenerada con un tamaño de poro de 0,80 \mum, y se rellena con ella una cápsula de gelatina blanda Nº 6.

Una cápsula contiene 100 mg de ciclosporina A.

Ejemplo 8

Ciclosporina G	50 g
Vitamina E TPGS	50 g
Etanol absoluto	200 g
Monolaurato de sorbitán	100 g
Aceite de oliva	250 g
	Total \overline{\text{1.000 g}}

Se disuelve la Vitamina E TPGS en aceite de oliva a 35-40ºC. Se mezcla la disolución con etanol absoluto, a continuación la ciclosporina G se disuelve en la mezcla y se homogeiniza con monolaurato de sorbitán. La disolución homogénea se filtra a través de la membrana de celulosa regenerada con un tamaño de poro de 0,45 \mum, y se rellena con ella una cápsula de gelatina blanda Nº 5.

Una cápsula contiene 12,5 mg de ciclosporina G.

Ejemplo 9

Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 8, pero en lugar de la cápsula en el producto se rellenan envases adecuados para la dosificación de la disolución para beber. Todos los pasos de la producción se llevan a cabo bajo condiciones asépticas.

Claims

1. Composición de preconcentrado en emulsión múltiple oral que comprende:

i): 5-30% en peso de ciclosporina,

ii): 5-30% en peso de éster carboxílico de tocoferol polietilenglicol,

iii): 5-20% en peso de etanol,

iv): 20-55% en peso de disolvente lipófilo,

v): 10-20% en peso de un cotensioactivo que tiene un valor HLB de 4 a 10, y

vi): opcionalmente, 10-55% en peso de un disolvente amfífilo.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el disolvente lipófilo es un éster glicérido de ácido graso.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el disolvente amfífilo es un alquiléster farmacéuticamente aceptable de un ácido policarboxílico C_{2-8}.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el alquiléster farmacéuticamente aceptable de un ácido policarboxílico C_{2-8} es citrato de trietilo o citrato de acetiltrietilo.

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el cotensioactivo se selecciona entre un éster de ácido graso de sorbitán o un éster de ácido alquil-poliglicoléter ortofosfórico.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol 1000 como adyuvante y tensioactivo.