SK283045B6 - Perorálny mnohonásobný emulzný cyklosporínový prekoncentrát - Google Patents
Perorálny mnohonásobný emulzný cyklosporínový prekoncentrát Download PDFInfo
- Publication number
- SK283045B6 SK283045B6 SK544-95A SK54495A SK283045B6 SK 283045 B6 SK283045 B6 SK 283045B6 SK 54495 A SK54495 A SK 54495A SK 283045 B6 SK283045 B6 SK 283045B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- solution
- ethanol
- vitamin
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Perorálny mnohonásobný emulzný prekoncentrát obsahuje povrchovo aktívne činidlo, etanol, lipofilné a/alebo amfifilné rozpúšťadlo. Prípravok obsahuje 5 až 30 % hmotn. cyklosporínu, 5 až 30 % hmotn. Tokoferyl-polyetylénglykolesteru karboxylovej kyseliny, 5 až 20 % hmotn. etanolu, 20 až 55 % hmotn. lipofilného rozpúšťadla a/alebo 10 až 55 % hmotn. amfifilného rozpúšťadla a, ak sa to vyžaduje, 10 až 20 % hmotn. kotenzidu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka mnohonásobného emulzného prekoncentrátu, ktorý obsahuje povrchovo aktívne činidlo, etanol a lipofilnc a/alebo amfifdné rozpúšťadlo.
Doterajší stav techniky
Cyklické poly-N-metylované undckapeptidy, patriace do skupiny cyklosporínu, majú bežne imunosupresívny, protizápalový, fungicídny a antiparazitámy účinok. Po objavení cyklosporínu A, ktorý bol ako prvý izolovaný, bola izolovaná a identifikovaná široká škála prírodné sa vyskytujúcich cyklosporínov. Mnohé z nich boli pripravené semisynteticky alebo synteticky.
Prvotná indikácia cyklosporínu A je prevencia rejekcie orgánových transplantátov. Ďalší rast imunosupresívnej terapie je liečba závažných chronických autoimúnnych ochorení (lupus erythematosus, glomerulonefritis, hemolytická anémia, myasténia gravis, roztrúsená skleróza). V prípade orgánovej/tkanivovej transplantácie liečba pacientov začína intravenóznym podaním vhodného preparátu a neskôr v priebehu terapie sa používajú perorálne farmaceutické preparáty. Pokiaľ sa týka naposledy zmienených prípravkov je ťažké vyvinúť optimálny prípravok, pretože z dôvodu chemickej štruktúry a nízkej rozpustnosti cyklosporínu vo vode je jeho perorálna absorpcia relatívne nízka. Napriek tomu počas vývoja perorálnych farmaceutických prípravkov obsahujúcich cyklosporín, je najdôležitejšie vytvoriť takú skladbu výrobku, ktorá bude mať výrazné zlepšenie v absorpcii aktívnej zložky.
Z patentovej literatúry je známy rad metód, kde aktívna zložka je rozpustená v zmesi prírodných rastlinných olejov alebo syntetických esterov mastných kyselín a rôznych surfaktantov, ako sú transesterifikované polyetylénglykoly, cukrové estery mastných kyselín, estery mastných kyselín a sorbitanu, ktorých rozpustnosť sa prípadne zvyšuje pridaním etanolu (švajčiarsky patent č. 636 013).
Formy farmaceutických prípravkov získané uvedeným spôsobom a obsahujúce rozpustený cyklosporín majú nasledujúci všeobecný rys: v prípade roztoku na pitie pacient predtým, ako ho užije, pripraví emulziu typu olej vo vode, pripravenú v čase potreby alebo v prípade mäkkých želatínových kapsúl po rozpade v žalúdočnej šťave sa formuje emulzia typu olej vo vode a jej olejová fáza udržiava aktívnu zložku v rozpustenej forme. Pochopiteľne, samotný fakt, že aktívna zložka je rozpustená v olejovej fáze, nie je postačujúci na absorpciu, liek sa rozpustí tiež v gastrointestinálnej šťave. Toto sa zabezpečí pridaním povrchovo aktívnych materiálov. Táto skutočnosť je zdôraznená v nemeckej patentovej prihláške č. 3 930 928, ktorá nárokuje proces prípravy mikroemulzného prekoncentrátu.
Tento prípravok obsahuje hydrofilnú fázu a triglyceridy mastných kyselín ako lipofilnú fázu a povrchovo aktívny materiál.
Mikroemulzia s koloidnou veľkosťou častíc zabezpečuje veľký špecifický povrch na prechod do telesných dutín.
Základným problémom s roztokom použitým predovšetkým v roztoku na pitie a v mäkkých želatínových kapsuliach, ktorý sa opisuje v rozličných patentoch, je okrem limitovanej absorpcie nestabilnosť olejovej fázy; mastné oleje žltnú a nepríjemná chuť lieku prekáža jeho využitiu. Ďalšou nevýhodou môže byť precipitácia aktívnej zložky alebo vehikulá pri nižšej teplote. Tento fakt neumožňuje uskladnenie prípravku na chladnom mieste, čo na druhej strane môže byť nežiaduce z hľadiska vlastnej chemickej stability. Okrem toho, povrchovo aktívne materiály, ktoré predstavujú väčšiu časť roztoku, nie sú kompatibilné so želatínovým filmom a robia tak prípravu mäkkých želatínových kapsúl namáhavejšou.
Problémom stability spojeným s vehikulami sa dá predchádzať procesom opísaným v maďarskej patentovej prihláške č. 208 491, kde aktívna zložka je rozpustená v zmesi etanolu a propylénglykolu, ktorá obsahuje poloxamér ako povrchovo aktívne činidlo. Použitím tohto roztoku ako roztoku na pitie sa získa suspenzia, veľkosť častíc ktorej sa taktiež blíži veľkosti koloidných častíc a z tejto suspenzie je stupeň absorpcie takmer rovnaký ako pri iných komerčne dostupných prípravkoch.
Z hľadiska formulácie sa objavil iný problém. Je totiž veľmi dobre známe, že roztoky pripravované s hydrofilným rozpúšťadlom sa nemôžu plniť do želatínových kapsúl, preto na prípravu tak systému tvoriaceho suspenzie, ako i systému tvoriaceho emulzie sa môžu použiť iba lipofilné a/alebo amfifilné médiá.
Ďalším kritériom prípravy želatínových kapsúl je, že obidve vehikulá a celý roztok musia byť kompatibilné s puzdrom a nesmú ho robiť mäkším alebo krehkým.
Perorálne prípravky podľa uvedených patentových prihlášok, ktoré obsahujú cyklosporín v roztoku, tvoria emulziu vo vodnom médiu, v špeciálnych prípadoch mikroemulziu v priebehu terapeutickej aplikácie. Ak sú všeobecne neionogénne alebo v niektorých prípadoch aniónové povrchovo aktívne zložky prítomné vo farmaceutickom prípravku vo významnom množstve, umožňuje to absorpciu aktívnej zložky pri fyziologických podmienkach.
Pri poruchách týkajúcich sa neurohumorálneho, rovnako ako aj hepatického systému, a ak sa uvažuje tiež o vedľajšom účinku cyklosporínu (gastrointestinálne a hepatické poruchy), absorpcie aktívnej zložky (zložiek) z gastrointestinálneho traktu sa stávajú problematickými z dôvodu oligochólie. Prítomnosť kyselín žlčových a ich solí je v každom prípade potrebná na degradáciu a trávenie nosičov tukového charakteru a na absorpciu aktívnych zložiek, ktoré sú v nich rozpustené. Hoci emulzné a mikroemulzné prekonccntráty, ktoré boli vyvinuté na perorálne cyklosporínové prípravky (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, výrobca: Sandoz AG; Švajčiarsko) zlepšujú absorpciu aktívnej zložky tiež v prípade zníženého množstva solí žlčových kyselín, neobsahujú žiaden komponent, ktorý by ich mohol nahradiť. (SCRIPT č. 1861, 5. októbra 1993, s. 21, Aerzte Ztg., 5.10.1993, s. 2/4).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je príprava dobre absorbovateľného perorálneho prípravku obsahujúceho cyklosporín s biologickou dostupnosťou vyššou ako 40 - 48 %, t. j. s biologickou dostupnosťou opísaného prípravku.
Okrem zabezpečenia chemickej stability cyklosporínu, bolo cieľom vyvinúť taký chemický prípravok, z ktorého by sa ani aktívna zložka ani vehikulá nevyzrážali počas skladovania na chladnom mieste (5 - 15 °C), čo by umožnilo predĺžiť skladovateľnosť prípravku. Cieľom však taktiež bolo vyvinúť prípravok, v ktorom sú vehikulá chemicky stabilné, neoxidujú a nežltnú, pretože sa dôkladne vyberajú a oxidácia je inhibovaná pomocou vhodného vehikulá.
Počas skúmania vehikúl podporujúcich rozpustnosť a absorpciu aktívnej zložky v gastrointestinálnej tekutine, sa s prekvapením zistilo, že absorpcia tokoferol-polyetylénglykolesterov polykarboxylových kyselín nevyžaduje prítomnosť žlčových kyselín, okrem toho absorpcia lieku, v tomto prípade cyklosporínu, v nich rozpustených sa taktiež výrazne zlepšila. V experimentoch sa zvolil výrobok Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA), ktorý je dostupný pod obchodným názvom Vitamín E TPGS. Vitamín E TPGS je chemicky d-alfa-tokoferylpolyetylénglykol-( 1000)sukcinát, čo je stechiometricky definovaný, homogénny surfaktant. Podobne, pokiaľ ide o jeho stavebné komponenty, je farmaceutický prijateľný, nemá iritujúci efekt, nie je toxický (LD50 je vyššia ako 5 g/kg pre biele myši).
Počas tejto výskumnej práce sa mnohonásobné emulzné prekoncentráty pripravovali použitím Vitamínu E TPGS a bežne známych rastliných a sysntetických mastných olejov, ako aj amfifilických rozpúšťadiel. Tieto roztoky sa podstatne líšia napr. od lipozómov opisovaných v medzinárodnej patentovej prihláške č WO 87/02219, ktoré obsahujú vehikulá tvorené tris(hydroxylmetyl)aminoetánovou soľou tokoferyl-hemisukcinátu a používajú sa predovšetkým na parenterálnu a miestnu, zriedkavo na perorálnu aplikáciu. Lipozómy sa pripravujú pri špecifických podmienkach pomocou ultrazvukovej liečby s rozsiahlym energetickým prenosom.
Cieľom bolo pripraviť cyklosporínový roztok s lipofilným a/alebo amfifilným rozpúšťadlom, ktorý sa môže ľahšie aplikovať vo forme roztoku na pitie a/alebo želatínových kapsúl. Keď sa roztok podľa vynálezu obsahujúci aktívnu zložku zmieša s vodou, čajom, ovocným džúsom alebo mliekom (kakaom), podľa želania pacienta, mnohonásobná emulzia (typu voda/olej/voda) sa tvorí spontánne bez prenosu energie. V prípade želatínových kapsúl sa emulzia tvorí v žalúdočnej šťave po rozpadnutí z kapsuly.
Z hľadiska formulácie sa ukázal byť predovšetkým výhodný roztok, ktorý mal zloženie: Cyklosporín A : Vitamín E TPGS : Miglyol 812 : etanol = 10 : 30 : 50 : 10. Zmiešaním 2 - 5 ml tohto roztoku s približne 50 ml vody sa získa jemne rozptýlená mnohonásobná emulzia s veľkosťou častíc (50 - 500 nm), blízkou koloidnému meradlu.
Vysoko viskózny roztok sa môže plniť pri asi 30 °C tak do mäkkých, jako i do tvrdých kapsúl (LICAPS); posledne zmienené sú tiež výhodne hermeticky uzatvorené.
Z mnohonásobnej emulzie, ktorá sa vytvorila alebo sa tvorí počas terapeutickej aplikácie, je absorpcia aktívnych zložiek, ako cyklosporínu, výhodná. Súčasne je potrebné vziať do úvahy, že okrem dávky cyklosporínu 2,5 - 13 mg/kg denne, bola v tomto prípade identická dávka Vitamínu E.
V poslednom období sa v terapii stále viac pozornosti venuje Vitamínu E vďaka jeho výhodnému fyziologickému vplyvu. Okrem liečby ochorení, ktoré súvisia s tehotenstvom, ako aj s malabsorpciou a svalovými dystrofiami, sa môže výhodne používať ako činidlo viažuce voľné radikály na prevenciu a terapiu srdcových a kardiovaskulárnych ochorení, napr. srdcovej nedostatočnosti (Stamfer, M. J. a kol., New England J. of Med. 328, 1444 (1993).
V tomto prípade Vitamín E hrá dôležitú úlohu v metabolizme kyseliny arachidónovej: ovplyvňuje tvorbu prostaglandínu inhibíciou uvoľňovania kyseliny arachidónovej a inhibíciou enzýmovej aktivity lipoxigenázy a okrem toho inhibuje agregáciu trombocytov (Ellis, G. P., Progress in Medicína! Chemistry, 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Tento efekt Vitamínu E môže znížiť nefrotoxický účinok cyklosporínu a z tohto hľadiska je viac výhodným činidlom ako rybací olej obsahujúci omega-3-nenasýtené mastné kyseliny (medzinárodná patentová prihláška č. WO 87/06463), pretože jeho zloženie je určené a konštantné.
Denná dávka perorálne podaného Vitamínu E môže dosiahnuť až 200 - 300 mg. Nedá sa teda uvažovať o jeho toxicite. Napriek tomu, predovšetkým preto, že chronické podávanie vyžaduje imunosupresívne terapie, množstvo Vitamínu E - v tomto prípade ako adjuvans a vehikulá - sa musí znížiť.
Znížením pomeru surfaktantu sa tiež znižuje požadovaná výška stupňa disperzity emulzie. Preto z fyzikálno-chemických a farmaceutických dôvodov sa javilo praktické použitie komplexného emulgátorového systému.
Skutočnosť, že tokoferyl-polyetylénglykolestery kyseliny sukcínovej v systéme, ktorý sa použil, sú nekompatibilné so zvyčajne používanými tenzidmi s nízkou hodnotou hydrofilno- -lipofilnej rovnováhy (hodnote HLB), ako napr. polyetylénglykolestery mastných kyselín a étery, bola príčinou ťažkostí. S prekvapením sa však zistilo, že vo vhodnom lipofilnom a/alebo amfifilnom rozpúšťadle, alebo v zmesi rozpúšťadiel pridaním esterov mastných kyselín a sorbitanu, ktoré sú charakterizované nízkymi HLB hodnotami, ako je sorbitan-monolaurát, sorbitan-monopalmitát, sorbitan-monostearát a sorbitan-monooleát (ich HLB hodnoty sú 8,6, 6,7, 4,7, 4,3) ako aj alkyl-polyglykolétery esterov kyseliny ortofosforečnej (výrobok bežne dostupný pod obchodným názvom Hostapat), sa môže získať mnohonásobná emulzia typu voda/olej/voda, ktorej veľkosť kvapiek a hrúbka dvojvrstvy v jej vnútornej fáze nepresahuje 0,2 - 1,0 mikrometrov, celá emulzná kvapka typu voda/olej/voda v lipofilnom rozpúšťadle a v lipofilnom/amfifilnom pomocnom rozpúšťadle (opísané ďalej) nepresahuje 10 mikrometrov a v amfifilnom rozpúšťadle samotnom 30 mikrometrov.
Predmetom vynálezu je teda perorálny cyklosporínový mnohonásobný emulzný prekoncentrát obsahujúci surfaktant, etanol, lipofilné a/alebo amfifilné rozpúšťadlo v takom zložení, že prípravok obsahuje od asi 5 do asi 30 % hmotn. cyklosporínu, od asi 5 do asi 30 % hmotn. tokoferylpolyetylénglykolesterov karboxylových kyselín, od asi 5 do asi 20 % hmotn. etanolu a od asi 20 do asi 55 % hmotn. lipofilného rozpúšťadla a/alebo od asi 10 do asi 55 % hmotn. amfifilného rozpúšťadla a okrem toho, ak sa to vyžaduje, od asi 10 do asi 20 % hmotn. kotenzidu.
Použité mastné oleje sú známe z literatúry a uvedených patentových prihlášok. V tomto prípade rozpúšťadlá boli použité ako vehikulá a umožnili vznik predmetu vynálezu, ktorým je mnohonásobný emulzný prekoncentrát s tenzidmi a kotenzidmi. Vitamín E TPGS je prítomný nielen ako emulgačné činidlo a adjuvans, ale inhibuje zmeny uvedených mastných olejov tým, že zabraňuje ich žltnutiu. V tomto prípade teda nebolo nutné znížiť počet komponentov kompozície antioxidantom.
Nevýhodou bežne komerčne dostupných výrobkov je, že pri nižších teplotách (5-15 °C) surfaktanty tuhnú a niekedy aktívna zložka precipituje z roztoku. Tento fakt nedovoľuje skladovať prípravok na chladnom mieste, hoci precipitované materiály sa môžu zasa rozpustiť zohriatím, čo však znižuje dôveru pacienta proti lieku. Preto bežne dostupné prípravky sa musia skladovať prísne pri izbovej teplote. Tento fakt ale významne znižuje možnosť dlhodobého skladovania.
Bol teda vyvinutý stabilný roztok, t. j. mnohonásobný emulzný prekoncentrát, z ktorého ani aktívna zložka ani surfaktant neprecipituje počas skladovania na chladnom mieste (5 - 15 °C). Toto sa dosiahlo vhodným výberom pomeru kotenzidov a pomocných rozpúšťadiel.
Roztok na pitie, t. j. mnohonásobný emulzný prekoncentrát môže v prípade potreby obsahovať 20 % etanolu, ktorý udržiava tuhé a polotuhé komponenty v roztoku Ta kýto obsah etanolu nespôsobuje žiadne ťažkosti v prípade roztoku na pitie, ale v prípade kapsúl znižuje stabilitu puzdra a vysoký obsah etanolu vyžaduje špeciálne hermetické uzatvorené balenie kapsúl.
Vysoká koncentrácia etanolu sa znížila pridávaním trietyl-citrátu (Citroflex 2) alebo acetyl-trietyl-citrátu (Citroflex 2A), ktoré majú špeciálnu výhodu kompenzovať zmäkčovací účinok plneného materiálu s relatívne vysokým obsahom tenzidu a okrem toho je vhodný na prípravu stabilnej, tvar držiacej kapsuly s požadovanou tvrdosťou.
Opísané dve pomocné rozpúšťadlá, t. j. etanol a trietylcitrát majú predovšetkým tú výhodu, že v mnohonásobnom emulznom systéme typu voda/olej/voda zvyšujú rozpustnosť aktívnej zložky vo vodnej fáze, konkrétne v mieste zmiešania s gastrointestinálnou tekutinou a výsledkom je jej absorpcia.
Pretože v mnohonásobnom emulznom systéme typu voda/olej/voda je vnútornou fázou taktiež voda alebo vodný roztok, etanol a niekedy trietyl-citrát alebo jeho derivát difunduje do tejto vnútornej fázy z dvojvrstvy oleja a amfifilného rozpúšťadla. Táto difúzia je podporovaná skutočnosťou, že etanol je neobmedzene miešateľný s vodou a trietyl-citrát tvorí 6,5 % nevodného roztoku. Pretože cyklosporín je veľmi rozpustný v oboch pomocných rozpúšťadlách, jeho rozpustenie v nich sa stáva ľahším; v gastrointestinálnom trakte po rozštiepení tukovej bariéry, sa aktívna zložka cestou difúzie z tohto viac koncetrovaného roztoku dobre distribuuje na žalúdočnú a črevnú sliznicu a je absorbovaná.
Efekty prípravkov podľa vynálezu sa stanovili v porovnávacích pokusoch na zvieratách.
Testovanými materiálmi boli kapsuly pripravené podľa príkladu 3 a príkladu 5. Ako referenčný materiál boli vybrané bežne komerčne dostupné kapsuly Sandimmun obsahujúce 25 mg cyklosporínu A (výrobca: Sandoz AG; Švajčiarsko).
Na testy na zvieratách sa použilo 6 samcov novozé landských králikov, ktorých hmotnosť bola v rozmedzí od 2,1 - 2,8 kg. Zvieratá dostali štandardnú potravu pre králiky (LATI) a vodu ad libitum. Zvieratá boli držané oddelene pri teplote 20 ± 2 °C.
Králikom nebola podaná žiadna potrava od odpoludnia dňa, ktorý predchádzal zahájeniu liečby (dvanásťhodinový pôst).
Zvieratám sa podávali 3 kapsuly oboch prípravkov, čo zodpovedá dávke približne 30 mg cyklosporínu A/kg hmotnosti. Liečba bola sprevádzaná dvojitým slepým pokusom a medzi jednotlivými liečbami bol dvotýždňový interval. Na meranie sa odobralo 0,5 - 1 cm3 krvi z ušnej žily králikov do jednorazových skúmaviek na odber krvi, ktoré obsahovali kyselinu etyléndiamíntctraoctovú (EDTA) ako antikoagulans. Krvné vzorky boli odobraté pred začatím liečby, a potom 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodín po ukončení liečby. Vzorky sa uschovávali pri teplote 4 °C až počas analýzy. Určenie cyklosporínových koncentrácií sa uskutočnilo pomocou metódy TDx. Nástroje a činidlá dodávané Abbott Laboratories (USA) boli vhodné na určenie hladiny aktívnej zložky v neporušenej krvi pomocou imunofluorescenčnej polarizačnej metódy pri použití monoklonálnych protilátok.
Priemerné a konkrétne hodnoty krvných hladín zvierat sú znázornené na grafoch, obr. 1 a obr. 2, kde sú hodnoty koncentrácie cyklosporínu (v mikrogramoch na liter) vynesené oproti času. Z týchto údajov je vidieť, že hodnoty krvných hladín prípravku podľa príkladu 3 sú oveľa vyššie ako v prípade kapsúl Sandimmum a okrem toho v prípade predchádzajúceho prípravku sa maximálna hladina v krvi do siahla v krátkom čase, už hodinu po podaní. Hodnoty OPK (oblasti pod krivkou) pre obdobie 0-24 hodín sú 5,953 mg.h/1 (± štandardná odchýlka 1,322) pre produkt podľa vynálezu a 1,611 mg.h/1 (± štandarda odchýlka 0,280) pre súbežne testované kapsuly Sandimmun, čo svedčí o podstatne lepšej biologickej dostupnosti prípravku podľa vynálezu. Hodnoty krvnej hladiny prípravku pripravovaného podľa príkladu 5 (obr. 2) sú taktiež výrazne vyššie ako pre kapsuly Sandimmun. Hodnota OPK pre obdobie 0 - 24 hodín je 5,52 mg.h/1 (± štandardná odchýlka 0,784) v porovnaní s hodnotou 2,978 mg.h/1 (± štandardná odchýlka 0,509) pre kapsuly Sandimmun. Ďalším dôležitým rysom vynálezu je, že hodnota hladiny v krvi sa znižuje pomalšie, keď sa aplikuje prípravok podľa vynálezu, čo dokazuje, že efekt prípravku trvá dlhší čas a umožňuje tak udržiavanie stálej hladiny v krvi počas dlhotrvajúcej liečby.
Uskutočnil sa tiež zrýchlený test a test stability pri skladovaní kapsúl pripravených podľa vynálezu. Obsah aktívnej zložky sa stanovil pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), podľa Ph. Eur., 2. vydanie, V.6.20.4.
Podmienky: kolóny: LiChrosorb RP-18, 5 um, 200 x x 4,6 mm. Elučné činidlo: acetonitril: metanol : tlmivý roztok = 59 : 10:31. Tlmivý roztok: 0,2 ml 85 % kyseliny fosforečnej rozpustenej v 500 ml destilovanej vody. Rýchlosť toku: 1 ml/min. Teplota kolóny: 70 °C. Detekcia: v ultrafialovom svetle s vlnovou dĺžkou 210 nm. Získané údaje sa nachádzajú v nasledujúcom prehľade.
Výsledky testu stability prípravku podľa príkladu 3 a obsah aktívnej zložky v % hmotn. sa nachádzajú v tabuľke. (Obsah aktívnej zložky na začiatku je 10,4 % hmotn.).
1 mesiac | 2 mesiace | 3 mesiace | 12 mesiacov | |
60 °C | 9,00 | 10,00 | 10,10 | - |
50 °C | 10,00 | 10,10 | 10,10 | - |
40 °C | 10,10 | 10,20 | 10,20 | 10,10 |
25 °C | - | - | 10,20 | 10,12 |
25 °C | - | - | 10,20 | 10,20 |
Na základe uvedených výsledkov sa dá predpokladať, že prípravky podľa vynálezu nevyžadujú špeciálne skladovacie podmienky. Z nameraných hodnôt sa usúdiť, že obsah aktívnej zložky prípravkov skladovaných na chladnom mieste (5-15 °C) je stále dostatočný po 4 - 5 rokoch a dá sa použiť na terapeutické účely.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je na osi y vynesená hladina cyklosporínu v krvi v μ/l (označená HCK), na osi x je čas v hodinách (označené Č). Symbol S znamená kapsuly Sandimmun, symbol V znamená cyklosporínové kapsuly podľa vynálezu, pripravené podľa príkladu 3.
Na obrázku 2 je na osi y vynesená hladina cyklosporínu v krvi v pg'l (označená HCK), na osi x je čas v hodinách (označené Č). Symbol S znamená kapsuly Sandimmun, symbol V znamená cyklosporínové kapsuly podľa vynálezu, pripravené podľa príkladu 5.
Vynález ilustruje nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom prípade neobmedzuje.
SK 283045 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Cyklosporin A | 100 g |
Vitamín E TPGS | 300 g |
Absolútny etanol | 100 g |
Miglyol 812 | 500 g |
Celkom | 1000 g |
Vitamín E TPGS sa rozpustí v činidle Miglyol 812 pri teplote 35 - 40 °C, pridá sa absolútny etanol, a potom sa v tejto zmesi rozpustí cyklosporin A pri teplote 35 °C. Roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu Sartorius SM 11604. Prefiltrovaný roztok sa plní pri teplote 30 °C do oválnych mäkkých želatínových kapsúl č. 5 alebo do tvrdých želatínových kapsúl č. 3 a kapsuly sa uzatvoria. Hmotnosť náplne je 250 mg, obsah aktívnej zložky je 25 mg.
Príklad 2
Cyklosporin A | 100 g |
Vitamín E TPGS | 96 g |
Absolútny etanol | 192 g |
Sorbitan-monolaurát | 192 g |
Miglyol 812 | do 1000 n |
Vitamín E TPGS sa rozpusti v činidle Miglyol 812 pri teplote 35 -40 °C, pridá sa absolútny etanol, a potom sa v tejto zmesi rozpustí cyklosporin A pri teplote 35 °C a zmes sa homogenizuje so sorbitan-monolaurátom. Homogénny roztok sa filtruje cez regenerovanú celulózovú membránu Sartorius SM 11604, a potom sa plní do vhodných fľaštičiek na dávkovanie roztoku na pitie a dôkladne sa zazátkuje. Všetky fázy technologického postupu sa uskutočňujú pri aseptických podmienkach.
Roztok so špecifickou hmotnosťou 0,96 g/cm3 obsahuje 100 mg/ml cyklosporínu A.
Príklad 3
Cyklosporin A | 105 g |
Vitamín E TPGS | 150 g |
Absolútny etanol | 200 g |
Sorbitan-monooleát | 150 g |
Miglyol 812 | 395 g |
Celkom | 1000 g |
Roztok sa pripravuje spôsobom ako v príklade 2. Roztok sa spracuje ako roztok na pitie podľa príkladu 2 alebo sa plní do oválnych mäkkých želatínových kapsúl č. 5. Roztok so špecifickou hmotnosťou 0,96 g/cm3 obsahuje 100 mg/ml cyklosporínu A alebo alebo v prípade mäkkých želatínových kapsúl 0,25 ml náplne obsahuje 25 mg cyklosporínu A.
Príklad 4
Cyklosporin A Vitamín E TPGS 96 % etanol Sorbitan-monooleát Izopropyl-myristát Celkom
150 g
150 g
200 g
150 g
350 g
1000 g
Vitamín E TPGS a sorbitan-monostearát sa rozpustia v izopropyl-myristáte pri teplote 35 - 40 °C, potom sa pridá 96 % etanol a v tejto zmesi sa rozpustí cyklosporin A pri teplote 35 °C. Homogénny roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu Sartorius SM 11604, a potom sa plní do oválnych mäkkých želatínových kapsúl č. 6. Hmotnosť náplne kapsuly je 333 mg a obsahuje 50 mg cyklosporínu.
Príklad 5
Cyklosporin A Vitamín E TPGS Absolútny etanol Sorbitan-monooleát Miglyol 812 Citroflex-2 Celkom
100 g
100 g
100 g
150 g
200 g
350 g
1000 g
Vitamín E TPGS sa rozpustí v Miglyole 812 pri teplote 35 - 40 °C, potom sa zmieša s absolútnym etanolom a činidlom Citroflex-2, a potom sa v tejto zmesi rozpustí cyklosporín A pri teplote 35 °C. Zmes sa homogenizuje sorbitan-monooleátom. Homogénny roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu Sartorius SM 11604. Prefiltrovaný roztok sa plní do oválnych mäkkých želatínových kapsúl č. 5. Jedna kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.
Príklad 6
Cyklosporin G | 100 g |
Vitamín E TPGS | 150 g |
Absolútny etanol | 150 g |
Sorbitan-monopalmitát | 150 g |
Citroflex-2A | 100 g |
Slnečnicový olej | do 1000 g |
Vitamín E TPGS a sorbitan-monopalmitát sa rozpustia v slnečnicovom oleji pri teplote 35 - 40 °C. Roztok sa mieša s absolútnym etanolom, a potom sa v tejto zmesi rozpustí cyklosporin G pri teplote 35 °C. Zmes sa homogenizuje činidlom Citroflex-2A. Získaný roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu s veľkosťou pórov 0,80 mikrometrov, a potom sa plní do mäkkých želatínových kapsúl č. 10. Jedna kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu G.
Príklad 7
Cyklosporin A Vitamín E TPGS Absolútny etanol Hostaphat KL 340 N Sézamový olej Celkom
300 g
150 g
200 g
100 g
250 g
1000 g
Vitamín E TPGS sa rozpusti v sezamovom oleji pri teplote 35 - 40 °C. Roztok sa mieša s absolútnym etanolom, potom sa v tejto zmesi rozpustí cyklosporin A a homogenizuje sa s prípravkom Hostaphat KL 340 N. Homogénny roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu s veľkosťou pórov 0,80 mikrometrov, a potom sa plní do mäkkých želatínových kapsúl č. 6. Jedna kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu A.
Príklad 8
Cyklosporín G | 50 g |
Vitamín E TPGS | 50 g |
Absolútny etanol | 200 g |
Sorbitan-monolaurát | 100 g |
Olivový olej | 250_g |
Celkom | 1000 g |
Vitamín E TPGS sa rozpustí v olivovom oleji pri teplote 35 - 40 °C. Roztok sa zmieša s absolútnym etanolom, potom sa v tejto zmesi rozpustí cyklosporín G a homogenizuje sa so sorbitan-monolaurátom. Homogénny roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu s veľkosťou pórov 0,45 mikrometrov a plní sa do mäkkých želatínových kapsúl č. 5. Jedna kapsula obsahuje 12,5 mg cyklosporinu G.
4. Prekoncentrát podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že ako kotenzid obsahuje tenzid s hodnotou hydrofilno-lipofilnej rovnováhy 4-10.
5. Prekoncentrát podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že ako kotenzid obsahuje estery sorbitanu a mastných kyselín obsahujúcich 12 až 20 atómov uhlíka.
6. Prekoncentrát podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že ako kotenzid obsahuje alkyl-polyglykol-étery esterov kyseliny ortofosforečnej.
7. Prekoncentrát podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že ako adjuvans a surfaktant obsahuje d-alfa-tokoferyl-polyetylén-glykol( 1000)sukcinát.
8. Prekoncentrát podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje d-alfa-tokoferyl-polyetylénglykol(1000)sukcinát vo forme polyetylénglykolového roztoku.
Príklad 9
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 8, ale namiesto do kapsúl sa výrobok plní do fľaštičiek vhodných na dávkovanie roztoku na pitie. Všetky kroky výroby sa uskutočňujú pri aseptických podmienkach.
Príklad 10 výkres
Cyklosporín A100 g % (obj.) roztok vitamínu E TPGS v polvetylénglykole 200150 g
Absolútny etano 150 g
Sorbitan-monooleát150 g
Citroflex-2550 g
Celkom 1000 g
Vitamín E TPGS rozpustený v polyetylénglykole sa zmieša s absolútnym etanolom a činidlom Citroflex-2. V tejto zmesi sa rozpustí cyklosporín A pri teplote 35 °C a homogenizuje sa so sorbitan-monooleátom. Získaný roztok sa prefiltruje cez regenerovanú celulózovú membránu Sartorius SM 11604, a potom sa plní do oválnych mäkkých želatínových kapsúl č. 5. Jedna kapsula obsahuje 25 mg cyklosporinu A.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perorálny mnohonásobný emulzný prekoncentrát obsahujúci surfaktant, etanol, lipofilné a/alebo amfifilné rozpúšťadlo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5 až 30 % hmotn. cyklosporinu, 5 až 30 % hmotn. tokoferyl-polyetylén-glykolesteru karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, 5 až 20 % hmotn. etanolu, 20 až 55 % hmotn. lipofilného rozpúšťadla a/alebo 10 až 55 % hmotn. amfifilného rozpúšťadla a, ak sa to vyžaduje, 10 až 20 % hmotn. kotenzidu.
- 2. Prekoncentrát podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje ako lipofilné rozpúšťadlo glyceridester mastnej kyseliny obsahujúcej 12 až 20 atómov uhlíka.
- 3. Prekoncentrát podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako amfifilné rozpúšťadlo farmaceutický prijateľný alkylester polykarboxylovej kyseliny obsahujúcej 2 až 8 atómov uhlíka s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, výhodne trietyl-citrát alebo acetyl-trietyl-citrát.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9403328A HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK54495A3 SK54495A3 (en) | 1997-02-05 |
SK283045B6 true SK283045B6 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=10985774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK544-95A SK283045B6 (sk) | 1994-11-21 | 1995-04-27 | Perorálny mnohonásobný emulzný cyklosporínový prekoncentrát |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5583105A (sk) |
EP (1) | EP0712631B1 (sk) |
KR (1) | KR100377058B1 (sk) |
AT (2) | ATE245994T1 (sk) |
CA (1) | CA2145242C (sk) |
CZ (1) | CZ286686B6 (sk) |
DE (2) | DE69531389T2 (sk) |
DK (1) | DK0712631T3 (sk) |
ES (1) | ES2202330T3 (sk) |
GB (1) | GB2295546B (sk) |
HK (1) | HK1016814A1 (sk) |
HU (1) | HU215966B (sk) |
IT (1) | IT1281337B1 (sk) |
PL (1) | PL182716B1 (sk) |
PT (1) | PT712631E (sk) |
SI (1) | SI9500350B (sk) |
SK (1) | SK283045B6 (sk) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19521974A1 (de) * | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
GB2317562B (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-18 | Danbiosyst Uk | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
KR0183449B1 (ko) * | 1996-06-19 | 1999-05-01 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
PT869810E (pt) * | 1996-06-19 | 2005-01-31 | Novartis Ag | Preparacoes de capsulas moles contendo ciclosporina |
US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
WO1998008490A1 (en) * | 1996-09-01 | 1998-03-05 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
WO1999029335A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
CA2313024C (en) * | 1997-12-10 | 2008-06-03 | Severson, Mary L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
DE69939335D1 (de) | 1998-12-30 | 2008-09-25 | Dexcel Ltd | Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin |
US20080070981A1 (en) | 2000-02-23 | 2008-03-20 | Henryk Borowy-Borowski | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US6045826A (en) * | 1999-04-02 | 2000-04-04 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US6632443B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-10-14 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE19925001A1 (de) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | Pharma Concepts Gmbh & Co Kg | Flüssiges Konzentrat |
US6479540B1 (en) * | 1999-09-27 | 2002-11-12 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of tocol-soluble therapeutics |
AU1545301A (en) * | 1999-11-22 | 2001-06-04 | Philippe R. Baudier | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
US20050037073A1 (en) * | 2000-01-13 | 2005-02-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
KR100612398B1 (ko) * | 2000-11-14 | 2006-08-16 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 포스페이트 유도체의 착체 |
AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
AU2002317053B2 (en) * | 2001-07-27 | 2004-08-05 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
US6960563B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-11-01 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Spontaneous emulsions containing cyclosporine |
WO2003032949A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates |
PL210841B1 (pl) | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Sposób wytwarzania mieszaniny izomerów (E) i (Z) ISATX247 |
WO2003049774A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
US20060241085A1 (en) * | 2003-01-17 | 2006-10-26 | West Simon M | Compounds having anti-proliferative properties |
AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
US20050074469A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Charles Signorino | Stable lipophilic emulsions for acrylic coating and method of making |
AU2003267747A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-05 | Ramesh Varada Bapat | Sterile gelling agents |
EP1715922A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-11-02 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing oil-based thickening gel composition |
EP1720551B9 (en) | 2004-03-03 | 2011-09-21 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Alkaloid formulations |
US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US20060088591A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Jinghua Yuan | Tablets from a poorly compressible substance |
AU2005302501A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Novartis Ag | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions |
EP1893159B1 (en) * | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
US20070087962A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
EP1973547A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-10-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Compounds having cytokine modulating properties |
EP1867323A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Farmatron Ltd. | Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties |
PL2268160T3 (pl) | 2008-03-20 | 2013-05-31 | Virun Inc | Emulsje zawierające pochodną PEG tokoferolu |
EP2268274B1 (en) | 2008-03-20 | 2012-05-16 | Virun, Inc. | Vitamin e derivatives and their uses |
ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
EP2531047A4 (en) | 2010-02-05 | 2014-03-19 | Phosphagenics Ltd | CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE |
CN103037708B (zh) | 2010-03-23 | 2015-05-20 | 维尔恩公司 | 含有蔗糖脂肪酸酯的纳米乳液 |
ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
US8741373B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-06-03 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
CN103429100B (zh) | 2010-09-07 | 2015-09-02 | 帝斯曼营养品股份公司 | 可食用乳液 |
WO2012122586A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
BR112014014678A2 (pt) * | 2011-12-16 | 2017-06-13 | Allergan Inc | composições oftálmicas compreendendo copolímeros de enxertia de polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol |
CA2863544C (en) | 2012-02-10 | 2019-03-26 | Virun, Inc. | Beverage compositions containing non-polar compounds |
ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
GB201222455D0 (en) * | 2012-12-13 | 2013-01-30 | Perioc Ltd | Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease |
US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
US9693574B2 (en) | 2013-08-08 | 2017-07-04 | Virun, Inc. | Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch |
US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
CN108601732A (zh) | 2015-12-09 | 2018-09-28 | 磷肌酸有限公司 | 药物制剂 |
MX2019006845A (es) | 2016-12-21 | 2019-10-15 | Avecho Biotechnology Ltd | Proceso. |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE295765C (sk) * | ||||
DE298351C (sk) * | 1915-04-09 | |||
FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
US4861580A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
DE3908047A1 (de) * | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
AU614465B2 (en) * | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
US5234695A (en) * | 1990-07-24 | 1993-08-10 | Eastman Kodak Company | Water dispersible vitamin E composition |
HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
US5527537A (en) * | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
PT589843E (pt) * | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
EP0671929A4 (en) * | 1992-10-16 | 1996-09-25 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITIONS. |
EP0666752A4 (en) * | 1992-10-16 | 1996-09-11 | Smithkline Beecham Corp | THERAPEUTIC MICROEMULSIONS. |
EP0724452B1 (de) * | 1993-10-22 | 2000-05-24 | Hexal Ag | Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator |
US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
-
1994
- 1994-11-21 HU HU9403328A patent/HU215966B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-21 CA CA002145242A patent/CA2145242C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 US US08/414,496 patent/US5583105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CZ CZ19951054A patent/CZ286686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 SK SK544-95A patent/SK283045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 DE DE69531389T patent/DE69531389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 PT PT95106655T patent/PT712631E/pt unknown
- 1995-05-03 DK DK95106655T patent/DK0712631T3/da active
- 1995-05-03 ES ES95106655T patent/ES2202330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-03 AT AT95106655T patent/ATE245994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 EP EP95106655A patent/EP0712631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 KR KR1019950011130A patent/KR100377058B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SI SI9500350A patent/SI9500350B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 GB GB9523295A patent/GB2295546B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 DE DE19543271A patent/DE19543271B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 PL PL95311430A patent/PL182716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 AT AT0189395A patent/AT408945B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 IT IT95MI002411A patent/IT1281337B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116138A patent/HK1016814A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19543271A1 (de) | 1996-06-05 |
HK1016814A1 (en) | 1999-11-05 |
SI9500350B (sl) | 2005-02-28 |
GB2295546B (en) | 1998-07-22 |
DE69531389T2 (de) | 2004-04-15 |
ATA189395A (de) | 2001-09-15 |
CA2145242A1 (en) | 1996-05-22 |
HU215966B (hu) | 1999-07-28 |
SK54495A3 (en) | 1997-02-05 |
CZ105495A3 (en) | 1996-07-17 |
ATE245994T1 (de) | 2003-08-15 |
IT1281337B1 (it) | 1998-02-18 |
HU9403328D0 (en) | 1995-02-28 |
EP0712631B1 (en) | 2003-07-30 |
PT712631E (pt) | 2003-11-28 |
DE69531389D1 (de) | 2003-09-04 |
CA2145242C (en) | 2001-08-07 |
GB2295546A (en) | 1996-06-05 |
SI9500350A (en) | 1996-06-30 |
ITMI952411A0 (sk) | 1995-11-21 |
KR100377058B1 (ko) | 2003-06-11 |
ITMI952411A1 (it) | 1997-05-21 |
PL182716B1 (pl) | 2002-02-28 |
DE19543271B4 (de) | 2006-05-24 |
AT408945B (de) | 2002-04-25 |
KR960016903A (ko) | 1996-06-17 |
PL311430A1 (en) | 1996-05-27 |
EP0712631A3 (en) | 1996-12-04 |
GB9523295D0 (en) | 1996-01-17 |
DK0712631T3 (da) | 2003-10-27 |
CZ286686B6 (en) | 2000-06-14 |
US5583105A (en) | 1996-12-10 |
ES2202330T3 (es) | 2004-04-01 |
EP0712631A2 (en) | 1996-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283045B6 (sk) | Perorálny mnohonásobný emulzný cyklosporínový prekoncentrát | |
US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
EP0874621B1 (en) | [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
NL194781C (nl) | Farmaceutisch preparaat voor orale toediening dat een cyclosporine bevat. | |
EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
WO1996036316A1 (en) | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs | |
WO1999029300A1 (en) | Self-emulsifying fenofibrate formulations | |
EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
CS230492A3 (en) | Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof | |
CZ83498A3 (cs) | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy | |
JP2942556B2 (ja) | シクロスポリンを含有する新規組成物 | |
US20080064760A1 (en) | Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition | |
SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
WO2004073693A1 (en) | Soft capsule containing cyclosporine and it's manufacturing process | |
AT408520B (de) | Galenische formulierungen | |
AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
MXPA97008934A (en) | Self-emulsifying formulations of lipofili drugs | |
KR19990047897A (ko) | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100427 |