SK8702001A3 - Cyclosporin solution - Google Patents
Cyclosporin solution Download PDFInfo
- Publication number
- SK8702001A3 SK8702001A3 SK870-2001A SK8702001A SK8702001A3 SK 8702001 A3 SK8702001 A3 SK 8702001A3 SK 8702001 A SK8702001 A SK 8702001A SK 8702001 A3 SK8702001 A3 SK 8702001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- solution
- weight
- anionic surfactant
- solution according
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 76
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 56
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- -1 tetrahydrofurfuryl Chemical group 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N cyclosporine a Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predložený vynález sa týka roztoku cyklosporínu.The present invention relates to a cyclosporin solution.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Cyklosporíny sú známou skupinou cyklických undekánpeptidov. Cyklosporín A /C62H111N11O12, molekulová hmotnosť 1202/ sa používa ako liečivo zvyšujúce imunitu pre zvládanie reakcii spôsobujúcich odmietanie tkaniva alebo neúmerných imunoreakcií tela a predáva sa napríklad ako SandimmunR a MorelR. Vedia cyklosporínu A je známy celý rad vedľajších metabolitov (cyklosporíny B-Z), ktoré sú štruktúrne a sčasti aj čo sa týka účinku blízko príbuzné cyklosporínu.Cyclosporins are a known group of cyclic undecanpeptides. Cyclosporin A (C62H111N11O12, molecular weight 1202) is used as an immune enhancing drug to handle tissue rejection reactions or disproportionate body immunoreactions and is marketed, for example, as Sandimmun R and Morel R. In addition to cyclosporin A, a number of minor metabolites (cyclosporins BZ) are known which are structurally and in part also closely related to cyclosporin.
Medzinárodné voľné označenie cyklosporínu, ktorý sa používa pre imunosupresiu je cyclosporín.The international free designation of cyclosporin that is used for immunosuppression is cyclosporin.
Okrem toho je známe, že cyklosporín A je veľmi ťažko rozpustný vo vode. Z toho plynie problematika formulácie dobre a rýchlo absorbovateľných farmaceutických prípravkov cyklosporínu A, pretože rýchla a úplná alebo takmer úplná ·· · ·· · • · • · · •···· · • · ·· • · · · • · · • ·· ·· absorpcia účinnej látky je bezpodmienečným predpokladom spoľahlivej účinnosti pri životne dôležitých indikáciách, ako je napríklad potlačenie odmietania tkaniva po transplantácii orgánov. Podľa stavu techniky boli podnikané četné pokusy dať k dispozícii cyklosporín A vo forme dobre absorbovateľnej formulácie. Na základe veľkej lipofílie cyklosporínu A boli formulované farmaceutické zloženia so zvyšnými pevnými a kvapalnými farmaceutickými nosičmi, ktoré ale často vykazovali nedostatky, ako napríklad nedostatočnú resorpciu (Cavanak a Sucker,Formulation of Dosage Forms, Prog.Allergy, 38, 65-72 (1986) zlú znášanlivosť alebo fyzikálne nestability, ako napríklad vykryštalovanie účinnej látky . Ako nevýhoda sa prejavuje tiež to, že rozpustnosť účinnej látky v prípravku je mnohokrát menšia (asi 3%), čo predstavuje pri dennej dávke až do 1 g cyklosporínu A množstvo užívanej formulácie až 30 g.In addition, cyclosporin A is known to be very poorly soluble in water. This implies the problem of formulating well and rapidly absorbable cyclosporin A pharmaceutical formulations because fast and complete or almost complete pharmaceutical preparations of cyclosporin A are fast and complete or almost complete. Absorption of the active substance is a prerequisite for reliable efficacy in vital indications such as suppression of tissue rejection following organ transplantation. Numerous attempts have been made in the prior art to make cyclosporin A available as a well absorbable formulation. Because of the large lipophilia of cyclosporin A, pharmaceutical compositions have been formulated with the remaining solid and liquid pharmaceutical carriers, but often exhibited deficiencies, such as insufficient resorption (Cavanak and Sucker, Formulation of Dosage Forms, Prog. Allergy, 38, 65-72 (1986)). It also has the disadvantage that the solubility of the active ingredient in the formulation is many times less (about 3%), which amounts to up to 30 mg per day of cyclosporin A used. g.
Patent DE 29 07 460 zverejňuje pre zlepšenie skladovateľnosti a resorpcie cyklosporínu A použitie nosiča zostávajúceho z polyalkylénglykoltriglycridu, triglyceridu mastnej kyseliny a monoglyceridu alebo diglyceridu. Formulácia sa používa ako pitný roztok, injekčný roztok alebo obsah kapsúl. Pre podporenie rozpustnosti sa môže pridať etanol. Takýto roztok sa relatívne dobre resorbuje, ale s tým nedostatkom, že sa krvná hladina môže veľmi silno meniť a je závislá na príjmu potravy.DE 29 07 460 discloses the use of a carrier consisting of a polyalkylene glycol triglycride, a fatty acid triglyceride and a monoglyceride or diglyceride to improve the shelf life and resorption of cyclosporin A. The formulation is used as a drinking solution, solution for injection or capsule content. Ethanol may be added to promote solubility. Such a solution is relatively well absorbed, but with the disadvantage that the blood level can vary very strongly and is dependent on food intake.
Zlepšená formulácia je opísaná v DE 39 30 928 ako tak nazývaný predkoncerát mikroemulzie, ktorý zostáva z hydrofilnej fázy a emulgátora. Hydrofilnou zložkou môže byť Ci-5-alkyl- alebo tetrahydrofurfuryldiéter alebo parciálny éter nízkomolekulárnych monooxyalkándiolov alebo polyoxyalkándiolov alebo 1,2-propylénglykol. Lipofilnou zložkou môže byť • · triglycerid so stredne dlhým reťazcom. Ako emulgátor sa používa napríklad polyetoxylovaný rastlinný olej .An improved formulation is described in DE 39 30 928 as a so-called pre-concentrate microemulsion which consists of a hydrophilic phase and an emulsifier. The hydrophilic component may be a C 1-5 -alkyl- or tetrahydrofurfuryl diether or a partial ether of low molecular weight monooxyalkanedioles or polyoxyalkanedioles or 1,2-propylene glycol. The lipophilic component may be a medium chain triglyceride. For example, a polyethoxylated vegetable oil is used as an emulsifier.
V zrovnávanej štúdii absorpcie na Beagle psoch sa dalo zistiť 49% zlepšenia absorpcie v zrovnaní s formuláciou zverejnenou v DE 29 07 460.A comparative absorption study on Beagle dogs showed a 49% improvement in absorption compared to the formulation disclosed in DE 29 07 460.
DE 195DE 195
974 opisuje roztok zostávajúcej emulgátora, oleja a etanolu, krvnej hladiny cyklosporínu z emulgovateľného derivátu vitamínu ako974 discloses a solution of the remaining emulsifier, oil and ethanol, blood levels of cyclosporin from an emulsifiable vitamin derivative as
A v zmesiAnd mixed
E, ďalšieho rastlinného napríklad polyoxyetylénesteruE, another plant, for example a polyoxyethylene ester
Formulácia ukazuje u Beagle psov priebeh ktorý je zrovnateľný hladiny, pri použití formulácia podlá DE 39 s priebehom krvnejThe formulation shows a course in Beagle dogs that is comparable to the level when using a formulation according to DE 39 with a course of blood
928.928th
WO 97/07787 zverejňuje formuláciu cyklosporínu, ktorá zahrnuje alkanolové rozpúšťadlo s 2 až 3 atómami uhlíka a emulgátor, vybraný z radu polyoxyetylénalkoholov a monoesterov mastnej kyseliny etoxylovaných C4-6-polyolov.WO 97/07787 discloses a cyclosporin formulation comprising a C 2 -C 3 alkanol solvent and an emulsifier selected from the series of polyoxyethylene alcohols and fatty acid monoesters of ethoxylated C4-6 polyols.
Naďalej existuje potreba prípravku cyklosporínu, ktorý by bol cenovo prijateľný, dobre by sa znášal, bol stabilný a dal sa najmä ľahko vyrábať, ktorý by sa ľahko miešal s vodou a tvoril s ňou stabilný roztok cyklosporínu, ktorý by zaručoval pri orálnej aplikácii dobrú resorpciu cyklosporínu a mohol by obsahovať cyklosporín vo vysokej koncentrácii.There remains a need for a cyclosporin formulation that is affordable, well tolerated, stable, and particularly easy to manufacture, easy to mix with water to form a stable cyclosporin solution that provides good cyclosporin resorption when administered orally and could contain cyclosporin at high concentration.
Úlohou predloženého vynálezu je dať k dispozícii prípravok cyklosporínu, ktorý by mal vyššie uvedené výhody.It is an object of the present invention to provide a cyclosporin preparation having the above advantages.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Teraz bolo s prekvapením nájdené, že roztok cyklosporínu výlučne v pomocných látkach miešatelných s vodou a iba v kombinácii s dexpantenolom, aniónovým tenzidom a neiónovým tenzidom alebo zmesí neiónových tenzidov tvoria vo vode stabilné koloidné roztoky, ktoré sú lubovolne vodou rieditelné, ani by sa cyclosporín zrážal. Prieskumy biopoužitelnosti ukázali dobrú absorpciu účinnej látky po perorálnej dávke.It has now surprisingly been found that a solution of cyclosporin solely in water-miscible excipients and only in combination with dexpantenol, an anionic surfactant and a nonionic surfactant or a mixture of nonionic surfactants forms water-stable colloidal solutions which are freely dilutable with water, without cyclosporin . Bioavailability studies have shown good absorption of the active substance after an oral dose.
Roztok cyklosporínu podľa vynálezu môže pohltiť väčšie množstvo účinnej látky, vztiahnuté na ml roztoku, ako je to známe u formulácií cyklosporínu podlá stavu techniky.The cyclosporin solution of the invention may absorb larger amounts of active ingredient per ml of solution, as is known in prior art cyclosporin formulations.
Predložený vynález sa teda týka roztoku cyklosporínu , zahŕňajúceho dexpantenol, aniónový tenzid a neiónový tenzid alebo zmes neiónových tenzidov.Thus, the present invention relates to a cyclosporin solution comprising dexpantenol, an anionic surfactant and a nonionic surfactant or a mixture of nonionic surfactants.
Dexpantenol je skrátený názov D-(+)-2,4-dihydroxy-N-(3hydroxypropyl)-3 ,3 -dimetylbutyramidu.Dexpantenol is the abbreviated name of D - (+) - 2,4-dihydroxy-N- (3-hydroxypropyl) -3,3-dimethylbutyramide.
Výhodný cyklosporín je cyklosporín A.A preferred cyclosporin is cyclosporin A.
Roztok cyklosporínu podlá vynálezu môže obsahovať účinnú látku, rovnako tak ako dexpantenol, aniónový tenzid a neiónový tenzid ako aj farmaceutický znesiteľné pomocné látky v • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ····· ľubovoľných množstvách, pokiaľ množstvo dexpantenolu , aniónového tenzidu a neiónového tenzidu stačí k tomu, aby sa vytvoril stabilný roztok cyklosporínu.The cyclosporin solution according to the invention may contain the active ingredient, as well as dexpantenol, anionic surfactant and nonionic surfactant, as well as pharmaceutically acceptable excipients in the formulation. In any amount as long as the amount of dexpantenol, anionic surfactant and nonionic surfactant is sufficient to form a stable cyclosporin solution.
S výhodou zahrnuje roztok na jeden hmotnostný diel cyklosporínu 0,2 až 2 hmotnostné diely dexpantenolu, 0,2 až 1 hmotnostný diel aniónového tenzidu a 0,5 až 6 hmotnostných dielov neiónového tenzidu alebo zmesi neiónových tenzidov.Preferably, the solution per part by weight of cyclosporin comprises 0.2 to 2 parts by weight of dexpanthenol, 0.2 to 1 part by weight of an anionic surfactant and 0.5 to 6 parts by weight of a nonionic surfactant or a mixture of nonionic surfactants.
Všeobecne zahrnuje roztok cyklosporínu podľa vynálezu na jeden hmotnostný diel cyklosporínu 0,2 až 2 , s výhodou 0,5 až 2, napríklad 0,7 až 1,3 hmotnostného dielu dexpantenolu, 0,2 až 1 hmotnostného dielu , s výhodou 0,3 až 0,7 hmotnostného dielu aniónového tenzidu a 0,5 až 6, s výhodou 3 až 5 hmotnostných dielov neiónového tenzidu alebo zmesi neiónových tenzidov.In general, the cyclosporin solution according to the invention comprises per part by weight of cyclosporin 0.2 to 2, preferably 0.5 to 2, for example 0.7 to 1.3 parts by weight of dexpanthenol, 0.2 to 1 part by weight, preferably 0.3 up to 0.7 parts by weight of an anionic surfactant; and 0.5 to 6, preferably 3 to 5 parts by weight of a nonionic surfactant or a mixture of nonionic surfactants.
S výhodou môže roztok cyklosporínu podľa vynálezu obsahovať dodatočné zried’ovadlo. Pomocou zried’ovadla sa znižuje viskozita roztoku. To má tu výhodu, že pri plnení roztoku napríklad do mäkkých želatínových kapsúl po užití kapsuly jej obsah veľmi rýchlo vytečie z otvorenej kapsuly a teda je zaručená dobrá resorpcia účinnej látky.Advantageously, the cyclosporin solution of the invention may contain an additional diluent. The diluent reduces the viscosity of the solution. This has the advantage that when the solution is filled, for example, into soft gelatin capsules, after the capsule has been taken, its content flows out very quickly from the open capsule and thus a good absorption of the active substance is guaranteed.
U pitného roztoku, ktorý sa pred aplikáciou riedi vodou, preto sa zníži jeho viskozita, sa môže prídavok zried’ovadla vynechať.For a drinking solution that is diluted with water prior to application, thus reducing its viscosity, the addition of diluent may be omitted.
Keď má roztok podľa vynálezu obsahovať zried’ovadlo, je jeho obsah s výhodou 10 až 40 % hmotnostných, najmä potom ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · asi 20 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť roztoku.When the solution according to the invention is to contain a diluent, its content is preferably 10 to 40% by weight, in particular about 20% by weight. , based on the total weight of the solution.
Výhodným zrieďovadlom je etanol.Ethanol is the preferred diluent.
Ako aniónový tenzid sa môže pre roztok podlá vynálezu používať každý bežný, farmaceutický znesiteľný aniónový tenzid. Taktiež sa môže používať buď jeden samotný aniónový tenzid alebo zmes dvoch alebo niekoľko aniónových tenzidov. Príklady aniónových tenzidov, použiteľných podľa vynálezu sú alkylétersulfáty a alkánsulfonáty. Výhodný aniónový tenzid je nátriumlaurylsulfát.Any conventional, pharmaceutically acceptable anionic surfactant can be used as the anionic surfactant for the solution of the invention. Either one anionic surfactant alone or a mixture of two or more anionic surfactants may also be used. Examples of anionic surfactants useful in the present invention are alkyl ether sulfates and alkane sulfonates. A preferred anionic surfactant is sodium lauryl sulfate.
Ako neiónový tenzid sa môže pre roztok podľa vynálezu používať každý bežný, farmaceutický znesiteľný neiónový tenzid. Aj tu sa môže používať buď jeden samotný neiónový tenzid alebo zmes s inými neiónovými tenzidmi, pritom je výhodné používať zmes neiónových tenzidov. Príklady neiónových tenzidov, použiteľných podľa vynálezu, sú glycerinpolyetylénglykoloxystearát /napríklad Cremophor RH 40/, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej a Polysorbat 80, polyoxyetylén /80/, sorbitanmonooleát, ktorý sa predáva pod obchodným názvom Twen. Výhodnými neiónovými tenzidmi sú Polysorbat 80 a glycerínpolyetylénglykoloxystearát.Any conventional, pharmaceutically acceptable nonionic surfactant can be used as the nonionic surfactant for the solution of the invention. Here too, either one nonionic surfactant alone or a mixture with other nonionic surfactants can be used, it being preferable to use a mixture of nonionic surfactants. Examples of nonionic surfactants useful herein are glycerol polyethylene glycol oxystearate (e.g. Cremophor RH 40), ethoxylated hydrogenated castor oil and Polysorbat 80, polyoxyethylene (80), sorbitan monooleate, which is sold under the tradename Twen. Preferred nonionic surfactants are Polysorbate 80 and glycerol polyethylene glycol oxystearate.
Výhodný roztok podľa vynálezu zostáva z asi 11 % hmotnostných cyklosporínu A, asi 11 % hmotnostných dexpantenolu, 5,6% hmotnostných aniónového tenzidu, asi 55,6 % hmotnostných zmesi neiónových tenzidov a asi 16,8 % hmotnostných zrieďovadla, najmä etanolu. Tento roztok sa hodí najmä pre plnenie do mäkkých želatínových kapsúl, alebo na základe svojej nízkej viskozity vyteká veľmi rýchlo z otvorených kapsúl a zaručuje dobrú resorpciu účinnej látky.A preferred solution of the invention consists of about 11% by weight of cyclosporin A, about 11% by weight of dexpanthenol, 5.6% by weight of an anionic surfactant, about 55.6% by weight of a mixture of nonionic surfactants, and about 16.8% by weight of a diluent, especially ethanol. This solution is particularly suitable for filling into soft gelatine capsules or, due to its low viscosity, flows out very quickly from open capsules and guarantees good resorption of the active ingredient.
·· · • · · ·· ·· • · ···· · • · · ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· ·······························
Iný výhodný roztok podie vynálezu zostáva z asi 19 až 26 % hmotnostných cyklosporinu A, asi 8 až 10 % hmotnostných dexpantenolu, asi 8 až 10 % hmotnostných anióno10 % hmotnostných dexpantenolu, asi 8 až 10 % hmotnostných aniónového tenzidu, asi 44 až 50 % hmotnostných neiónového tenzidu a asi 12 až 14 % hmotnostných zrieďovadla.Another preferred solution of the invention consists of about 19 to 26% cyclosporin A, about 8 to 10% dexpanthenol, about 8 to 10% anionic 10% dexpantenol, about 8 to 10% anionic surfactant, about 44 to 50% % of a nonionic surfactant and about 12 to 14% by weight of a diluent.
Pomocou kombinácie dexpantenolu, aniónového tenzidu a neiónového tenzidu ako rozpúšťadla cyklosporinu je daný k dispozícii roztok, ktorý sa mieša lahko s vodou a pritom tvorí vodný, stabilný , koloidný roztok, ktorý je lubovolne rieditelný vodou, aj bez toho, aby sa cyklosporin vyzrážal. Roztok podlá vynálezu nepredstavuje žiadnú mikroemulziu alebo koncentrát mikroemulzie a zostáva výlučne zo známych farmaceutických látok. Môže sa plniť ako do kapsúl, tak tiež podávať pacientom vo forme dobre chutiaceho pitného roztoku.By using a combination of dexpanthenol, anionic surfactant and a nonionic surfactant as a cyclosporin solvent, a solution is provided that mixes readily with water to form an aqueous, stable, colloidal solution which is freely dilutable with water, without precipitating the cyclosporin. The solution according to the invention represents no microemulsion or microemulsion concentrate and remains exclusively from known pharmaceutical substances. It can be filled into capsules as well as administered to patients in the form of a tasty drinking solution.
V zrovnaní so stavom techniky sa mohla na základe kombinácie uvedených látok vypustiť lipofilná zložka, ktorá je nezbytná pre vytvorenie mikroemulzie. Avšak neočakávane prejíma tu dexpantenol, aj keď nie je tenzidom, rolu prostriedku napomáhajúceho rozpúšťaní, ktorý poskytuje stabilný koloidný roztok cyklosporinu v rozpúšťačom prostredí. Ani aniónové ani neiónové tenzidy, obsiahnuté v formulácii, a to ani samotné ani vo vzájomnej kombinácii, nie sú schopné rozpúšťať cyklosporin bez jeho zrážania.In comparison with the prior art, the lipophilic component which is necessary for the formation of a microemulsion could be omitted on the basis of a combination of these substances. However, unexpectedly, although it is not a surfactant, dexpantenol unexpectedly plays the role of a solubilizer which provides a stable colloidal solution of cyclosporin in a dissolution medium. Neither the anionic nor nonionic surfactants contained in the formulation, either alone or in combination, are able to dissolve cyclosporin without precipitation.
Pomocou prekvapivo dobrých rozpúšťacich vlastností dexpatenolu sa môže koncentrácia cyklosporinu v roztoku podľa vynálezu v zrovnaní so stavom techniky zvýšiť, preto sa napríklad môže v liečivách dosiahnuť vyššej koncentrácie ·· · • · · • · · · • ····· · • · · ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·e • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·· ··· účinnej látky alebo sa môže znížiť podávané množstvo roztoku. Tak sa môžu napríklad vyrobiť menšie kapsuly, ktoré môže pacient lahšie užívať.Due to the surprisingly good solubility properties of dexpatenol, the concentration of cyclosporin in the solution according to the invention can be increased in comparison with the prior art, therefore, for example, higher concentrations can be achieved in medicaments. The active ingredient may be reduced or the amount of solution administered may be reduced. Thus, for example, smaller capsules can be made which the patient can take more easily.
Predložený vynález sa teda týka tiež perorálneho liečiva, ktoré obsahuje vyššie opísaný roztok cyklosporínu.Thus, the present invention also relates to an oral medicament comprising a cyclosporin solution as described above.
S výhodou sa tu jedná u takéhoto liečiva o kapsuly, do ktorých je naplnený roztok. Najmä výhodné sú mäkké želatínové kapsuly. Pri preskúšaní rýchlosti rozpúšťania v prostrediach s rôznymi hodnotami pH, ktoré sú typické pre žaludečnočrevný trakt, bolo zistené, že uvoľňovanie účinnej látky je maximálne nezávislé na hodnote pH.Preferably, the medicament is a capsule into which the solution is filled. Soft gelatin capsules are particularly preferred. Examination of the dissolution rate in environments with different pH values, which are typical of the gastrointestinal tract, revealed that the release of the active ingredient was maximally independent of the pH.
V inej forme prevedenia je roztok podľa vynálezu obsahujúce liečivo vo forme pitného roztoku, ktorý môže vedia roztoku cyklosporínu podľa vynálezu obsahovať ďalšie zvyčajné, farmaceutický znesiteľné prísady, ako napríklad korigencie chuti a farbivá a môže byť pred podaním zriedený vodou na požadovanú koncentráciu. Roztok cyklosporínu podľa vynálezu sa preto hodí aj pre ľahkú výrobu stabilného, vodného, dobre chutiaceho pitného roztoku, ktorý môže pacient ľahko užívať.In another embodiment, the solution of the invention containing the medicament in the form of a drinking solution, which may contain, in addition to the cyclosporin solution of the invention, other customary, pharmaceutical-compatible additives such as taste and coloring agents and may be diluted with water to the desired concentration before administration. The cyclosporin solution according to the invention is therefore also suitable for the easy production of a stable, aqueous, tasty drinking solution which can be easily taken by the patient.
Pomocou aplikácie liečiva podľa vynálezu sa dosiahne veľmi rýchlo a spoľahlivo potrebná hladina cyklosporínu v krvi, pritom rovnomernosť krvnej hladiny je vyššia ako po aplikácii predávaného preparátu NeoraluR.By the application of the medicament according to the invention, the required level of cyclosporin in the blood is achieved very quickly and reliably, while the blood level uniformity is higher than after the application of the marketed preparation Neoral R.
·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · • ·· ·· ·· • ·· • ·· · • ·· ··· ·· ·· · • ··· • ·t • ·· • ·· ······ · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· • t ··· ··· ·····
Opísaný roztok sa môže aplikovať vo forme zriedeného, vodného pitného roztoku alebo ako jednotlivo dávkované liečivo, napríklad kapsula môže obsahovať jednotlivú dávku 100 mg cyklosporínu.The described solution may be administered in the form of a dilute, aqueous drinking solution or as a single dose medicament, for example the capsule may contain a single dose of 100 mg cyclosporin.
U výhodnej formy prevedenia liečiva podlá vynálezu sa teda jedná o mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú roztok podlá vynálezu, zostávajúci z asi 100 mg cyklosporinu A, asi 100 mg dexpantenolu, asi 50 mg nátrimlaurylsulfátu, asi 100 mg polysorbátu 80, asi 400 mg glycerínpolyetylénglyceroloxystearátu a asi 150 mg etanolu.Thus, a preferred embodiment of the medicament of the invention is a soft gelatin capsule comprising a solution of the invention consisting of about 100 mg of cyclosporin A, about 100 mg of dexpantenol, about 50 mg of sodium lauryl sulfate, about 100 mg of polysorbate 80, about 400 mg of glycerol polyethylene glycerol oxystearate and about 150 mg of ethanol.
Liečivo podlá vynálezu sa hodí predovšetkým pre zvyšovanie imunity.The medicament according to the invention is particularly suitable for enhancing immunity.
Nasledujúce príklady majú vysvetliť bližšie vynález.The following examples are intended to explain the invention in more detail.
Príklady prevedenia vynálezu fEXAMPLES f
Príklad 1Example 1
Tento príklad ukazuje výrobu roztoku cyklosporínu podlá vynálezu a výrobu liečiva vo forme mäkkých želatínových kapsúl.This example shows the production of the cyclosporin solution of the invention and the manufacture of a medicament in the form of soft gelatin capsules.
Boli vyrobené mäkké želatínové kapsuly s náplňou nasledujúceho zloženia:Soft gelatin capsules having the following composition were produced:
cyklosporin AlOOmg nátriumlaurylsulfát (aniónový tenzid) 50mgcyclosporin AlOOmg sodium lauryl sulfate (anionic surfactant) 50mg
Polysorbát 80 (neiónový tenzid) 100mg glycerínpolyetylénglykoloxystearát (neiónový tenzid) 400mg etanol (zrieďovadlo ) 150mgPolysorbate 80 (nonionic surfactant) 100mg glycerin polyethylene glycol oxystearate (nonionic surfactant) 400mg ethanol (diluent) 150mg
Cyklosporin A sa rozpustil v etanolu. Oddelene od tohto sa rozpustili pomocou mierneho zohrievania nátriumlaurylsulfát, dexpantenol, Polysorbát 80 a glycerinpolyetylénglykoloxystearát na čiry roztok. Oba roztoky sa homogénne zmiešali a nakoniec naplnili do mäkkých želatínových kapsúl.Cyclosporin A was dissolved in ethanol. Separately from this, sodium lauryl sulfate, dexpanthenol, Polysorbate 80 and glycerol polyethylene glycol oxystearate were dissolved to a clear solution by gentle heating. The two solutions were mixed homogeneously and finally filled into soft gelatin capsules.
Príklad 2Example 2
S kapsulami, vyrobenými podlá príkladu 1, sa previedla absorpčná štúdie na šiestich psoch Beagle. Každému psovi bola podaná jedna kapsula obsahujúca á lOOmg cyklosporinu A, pri cross-over pokusu v zrovnaní s Neoralom” (zloženie: cyklosporin A, etanol, glycerín, mono-, ditriglyceridy kukuričného oleja, Macrogolglycerolhydroxystearát, alfa-tokoferol)a po 0,5, 1,0,An absorption study was performed on six Beagle dogs with the capsules produced according to Example 1. Each dog was given one capsule containing 100mg of cyclosporin A, in a cross-over experiment compared to Neoral ”(composition: cyclosporin A, ethanol, glycerin, corn oil ditriglycerides, Macrogolglycerol hydroxystearate, alpha-tocopherol) and 0.5 , 1,0,
1,5 a 2,0 hodinách boli odoberané vzorky krvi. Hladina cyklosporinu A v krvi odoberaných vzoriek bola určovaná pomocou bežne prevádzanej enzymatickej skúšky imunity. V ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ····· nasledujúcej tabuľke sú teraz uvedené stredné hodnoty kriviek krvnej hladiny so štandardnými odchýlkami.Blood samples were taken at 1.5 and 2.0 hours. The level of cyclosporin A in the blood samples was determined using a conventional enzyme immunoassay. IN ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · · The following table shows the mean values of the blood level curves with standard deviations.
Príklad ukazuje, že po aplikácii roztoku cyklosporínu podľa vynálezu vo forme kapsuly sa dosiahne veľmi rýchlo jeho potrebná hladina v krvi, pritom jeho rovnomernosť v hladine krvi je väčšia ako po aplikácii zrovnávaného preparátu.The example shows that after the application of the cyclosporin solution according to the invention in the form of a capsule, the necessary blood level is achieved very quickly, while its uniformity in the blood level is greater than after application of the comparative preparation.
Príklad 3Example 3
Bol vyrobený roztok cyklosporínu s nasledujúcim zložením:A solution of cyclosporin was produced with the following composition:
Príklad 4Example 4
Bol vyrobený roztok cyklosporínu s nasledujúcim zložením:A solution of cyclosporin was produced with the following composition:
• Zložky• Ingredients
celkompretty
900 mg900 mg
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19859910A DE19859910C2 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Oral medicine |
| PCT/EP1999/010358 WO2000038702A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Cyclosporin solution |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8702001A3 true SK8702001A3 (en) | 2002-01-07 |
Family
ID=7892567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK870-2001A SK8702001A3 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Cyclosporin solution |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140135B1 (en) |
| JP (1) | JP2002533401A (en) |
| AT (1) | ATE249834T1 (en) |
| AU (1) | AU762963B2 (en) |
| CA (1) | CA2355271A1 (en) |
| CZ (1) | CZ20012143A3 (en) |
| DE (2) | DE19859910C2 (en) |
| DK (1) | DK1140135T3 (en) |
| ES (1) | ES2203235T3 (en) |
| HK (1) | HK1037140A1 (en) |
| HU (1) | HUP0104623A3 (en) |
| NO (1) | NO20012932D0 (en) |
| PL (1) | PL348180A1 (en) |
| PT (1) | PT1140135E (en) |
| RU (1) | RU2216342C2 (en) |
| SK (1) | SK8702001A3 (en) |
| WO (1) | WO2000038702A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200104828B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008060549A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Drug-peptide construct for extracellular accumulation |
| DE102009037551A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Cyclosporin |
| DE102011111991A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | New cyclosporin derivatives |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| ATE163262T1 (en) * | 1993-04-20 | 1998-03-15 | Hexal Ag | ACTIVE PLASTER |
| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
| PL193414B1 (en) * | 1997-03-12 | 2007-02-28 | Abbott Lab | Hydrophilic two-component systems for use in administration of cyclosporine |
-
1998
- 1998-12-23 DE DE19859910A patent/DE19859910C2/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-23 PT PT99964670T patent/PT1140135E/en unknown
- 1999-12-23 SK SK870-2001A patent/SK8702001A3/en unknown
- 1999-12-23 JP JP2000590654A patent/JP2002533401A/en active Pending
- 1999-12-23 CA CA002355271A patent/CA2355271A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 DE DE59907058T patent/DE59907058D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 AT AT99964670T patent/ATE249834T1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 PL PL99348180A patent/PL348180A1/en unknown
- 1999-12-23 CZ CZ20012143A patent/CZ20012143A3/en unknown
- 1999-12-23 HU HU0104623A patent/HUP0104623A3/en unknown
- 1999-12-23 WO PCT/EP1999/010358 patent/WO2000038702A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 DK DK99964670T patent/DK1140135T3/en active
- 1999-12-23 RU RU2001120359/14A patent/RU2216342C2/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AU AU30434/00A patent/AU762963B2/en not_active Ceased
- 1999-12-23 EP EP99964670A patent/EP1140135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 ES ES99964670T patent/ES2203235T3/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-13 NO NO20012932A patent/NO20012932D0/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 ZA ZA200104828A patent/ZA200104828B/en unknown
- 2001-11-07 HK HK01107803A patent/HK1037140A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20012932L (en) | 2001-06-13 |
| HK1037140A1 (en) | 2002-02-01 |
| JP2002533401A (en) | 2002-10-08 |
| ZA200104828B (en) | 2002-09-13 |
| PT1140135E (en) | 2003-12-31 |
| RU2216342C2 (en) | 2003-11-20 |
| DE19859910C2 (en) | 2001-03-22 |
| HUP0104623A3 (en) | 2002-08-28 |
| AU762963B2 (en) | 2003-07-10 |
| ES2203235T3 (en) | 2004-04-01 |
| EP1140135B1 (en) | 2003-09-17 |
| DK1140135T3 (en) | 2003-12-08 |
| PL348180A1 (en) | 2002-05-06 |
| ATE249834T1 (en) | 2003-10-15 |
| AU3043400A (en) | 2000-07-31 |
| DE19859910A1 (en) | 2000-06-29 |
| CA2355271A1 (en) | 2000-07-06 |
| WO2000038702A1 (en) | 2000-07-06 |
| NO20012932D0 (en) | 2001-06-13 |
| DE59907058D1 (en) | 2003-10-23 |
| CZ20012143A3 (en) | 2002-01-16 |
| EP1140135A1 (en) | 2001-10-10 |
| HUP0104623A2 (en) | 2002-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2257917C2 (en) | Self-emulsifying composition for scarcely water-soluble medicament | |
| FI116197B (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for poorly soluble active substances | |
| RU2158601C2 (en) | Novel medicinal forms of cyclosporine for oral administration having simple formulation and bioavailability, and method of preparation thereof | |
| US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
| US5614491A (en) | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same | |
| EP1109532B1 (en) | Oral micro-emulsion composition of silybin | |
| HU215966B (en) | Oral multiple emulsion-preconcentrate containing cyclosporin | |
| CZ301382B6 (en) | Hydrophilic binary systems for administering cyclosporin | |
| JP2001505928A (en) | Solid pharmaceutical composition comprising cyclosporin and an anionic surfactant | |
| NZ528363A (en) | Liquid suspensions of posaconazole ( SCH 56592 ) with enhanced bioavailability for treating fungal infections | |
| JP2006508104A (en) | Microemulsion concentrate for oral administration of poorly soluble cold medicine and method for producing the same | |
| EP0706380B1 (en) | Encapsulated medicine | |
| US20020049158A1 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
| FI115033B (en) | Process for the preparation of rapamycin compositions for oral administration | |
| SK283442B6 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| CZ306618B6 (en) | A composition containing compounds of modafinil | |
| US20020107183A1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration | |
| KR100308779B1 (en) | Novel compositions containing cyclosporin | |
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| CA2255640A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid | |
| KR20040047056A (en) | Oral micro-emulsion composition comprising biphenyldimethyldicarboxylate | |
| US5891456A (en) | Glyceryl monosterate based biodegradable implants for site-specific delivery of drugs | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| KR0173349B1 (en) | Cyclosporin-containing solid dispersion composition | |
| KR20040055669A (en) | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |