CZ313597A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje stabilní farmaceutický prostředek pro podávání ústy v pastovité formě, obsahující jako 5 účinnou složku inhibitor protonové pumpy. Prostředek je použitelný pro podávání látek, které jsou labilní při styku s kyselinami, zvířatům, zvláště koním, a lidem, kteří nesnadno polykají pevné dávkovači formy, jako jsou tablety a kapsle.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory protonové pumpy (PPI) jsou silné inhibitory sekrece žaludeční kyseliny inhibicí H⁺K⁺-ATPázy, enzymu, který se účastní posledního kroku produkce vodíkových iontů v buňkách žaludeční stěny. Proto se PPI používají při léčení onemocnění spojených 15 s produkcí žaludeční kyseliny u lidí. Mezi tato onemocnění patří žaludeční a dvanáctníkové vředy. Peptické vředy jsou také běžné u některých zvířa't, zvláště koní. Ačkoliv etiologie gastroduodenálních vředů u koní nebyla ještě zjištěna, zdá se, že v některých případech hraje důležitou roli stres.

*··

PPI jsou vysoce labilní vůči kyselině, a proto prostředky s jeho obsahem pro orální podávání jsou enterosolventní. Enterosolventní prostředky jsou však drahé a časově náročné při výrobě a vyžadují složitou technologii a vybavení. Další nevýhodou enterosolventních prostředků je jejich citlivost k vlhkosti.

WO 94/25070 popisuje prostředek pro podávání ústy s obsahem inhibitoru protonové pumpy ve formě enterosolventních suchých částic, smíšených se suchým gelujícím prostředkem, přičemž před podáním může být z této směsi připraven pastovitý gel. Prostředek

proto vyžaduje enterosolventní povlak s výše uvedenými nevýhodami spojenými s těmito prostředky. Navíc, protože vlhký gel není při dlouhodobém skladování při pokojové teplotě stabilní, nemůže být vyráběn a prodáván jako prostředek připravený k použití, ale musí se připravovat čerstvý před podáním, což znepříjemňuje jeho použití.

Zde popisovaný prostředek je stabilní prostředek připravený k použití ve formě polotuhé pasty, který obsahuje inhibitor protonové pumpy vhodný pro podávání zvířatům, jako jsou koně, hovězí dobytek, prasata apod., a lidem, kteří nesnadno polykají pevné dávkovači formy, jako jsou tablety a kapsle. Prostředek podle předkládaného vynálezu může být snadno podáván koním a je těmito zvířaty snadno přijímán. Prostředek podle vynálezu je dlouhodobě stabilní při skladování při pokojové teplotě.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje stabilní pastovitý farmaceutický prostředek pro orální podávání připravený pro použití, obsahující PPI, který může být snadno podáván zvířatům, jako jsou koně. Předkládaný vynález zvláště obsahuje: jeden nebo více inhibitorů protonové pumpy, hydrofobní olejovitý kapalný nosič, alkalizující prostředek a zahušťovací prostředek.

Inhibitory protonové pumpy, používané v předkládaném vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce

R.

kde R_a znamená • · · ·

R¹ a R³ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy a halogen, R² je zvolen ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkoxy, nižší fluoralkoxy a

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny z nižšího alkylu,

A znamená

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší fluoralkoxy, nižší fluoralkyi, halogen,

O i' —C — R³

kde R³ je nižší alkyl nebo nižší alkoxy.

Příklady inhibitorů protonové pumpy podle vzorce I jsou

Omeprazol

Lanzoprazol

och3
/^CCH2
NH	Pantoprazoi

E — 3810 • · · · ·

Leminoprazol /^CH ch₃ ch₃

S — 4216

Výhodný inhibitor protonové pumpy použitý v předkládaném vynálezu je sloučenina známá jako omeprazol. Inhibitory protonové pumpy používané v předkládaném vynálezu jsou v oboru známé sloučeniny a způsoby jejich výroby je možno nalézt v literatuře. Například omeprazol se popisuje v EP 5129, lansprazol v EP 174,726, pantoprazol v EP 166,287 a leminoprazol v GB 2)163,747.

Hydrofobním olejovitým kapalným nosičem může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný olej, který je nerozpustný nebo prakticky nerozpustný ve vodě; příklady jsou minerální olej, mandlový olej, bavlníkový olej, ethyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, myristylalkohol, oktyldodekanol, olivový olej, podzemnicový olej, světlicový olej, sezamový olej, sojový olej a skvalen. Výhodnou hydrofobní olejovitou kapalinou je jeden nebo více triglyceridů C_s - Cia karboxylové kyseliny; výhodným triglyceridem je triglycerid kyseliny kaprinové nebo kaprylové nebo jejich směsi, jako například produkt s názvem Miglyol 810® (Huls America, lne., New Jersey).

-6 Zahušťovací prostředek může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný prostředek, který je nerozpustný nebo prakticky nerozpustný ve vodě; příklady jsou oxid křemičitý, vosky, jako je ricinový vosk nebo hydrogenovaný ricinový olej, parafin, cetostearylalkohol apod. 5 Výhodným hydrofobním zahušťovacím prostředkem je hydrogenovaný ricinový olej.

Vhodnými alkalizujícími prostředky jsou například farmaceuticky přijatelné aminové báze, jako je triethanolamin, nebo soli karboxylových kyselin, jako je octan sodný, citran sodný, sorbát 10 draselný apod. Výhodným alkalizujícím prostředkem je sorban draselný.

Předkládaný prostředek může obsahovat další složky, běžně používané v prostředcích pro humánní a veterinární medicínu. Jde například o ochucovací látky, jako je karamelová, karotková, jablečná 15 a uzeninová příchuť; barvicí prostředky, jako je oxid železitý, oxid titaničitý, sloučeniny hliníku (aluminium lakes); sladidla, jako je cukr, sodná sůl sacharinu; ochranné látky jako parabeny; antioxidanty, jako BHT, BHA, a prostředky pro řízení viskozity, jako je bílý vosk nebo syntetické vosky, jako glyceryltribehenát, glyceryltrimyristát a 20 hydrogenované kokosové glyceridy.

Sloučeninu podle předkládaného vynálezu je možno vyrobit dispergací aktivní složky, inhibitoru protonové pumpy, v práškové formě v hydrofobním kapalném nosiči, obsahujícím všechny další pomocné látky s výjimkou zahušťovacího prostředku. Potom se do 25 směsi přidá zahušťovací prostředek a míchá se až do dosažení požadované konzistence. Takto získaný prostředek ve formě pasty může být použit pro plnění dávkovačích stříkaček, které je možno přímo použít pro podávání aktivního léčiva zvířeti v případě potřeby.

Množství inhibitorů protonové pumpy může kolísat v hotovém prostředku od 1 do 35 % hmotnostních, s výhodou od přibližně 1 do přibližně 25 % hmotnostních. Prostředek obsahuje přibližně 2 až

-79 % hmotnostních zahušťovacího prostředku; s výhodou je to přibližně 5 až 7 % hmotnostních. Hydrofobní nosič je přítomen v množství přibližně 60 až 95 % v závislosti na množství jiných pomocných látek v pastě. Alkalizační činidlo se používá v dostatečném množství pro poskytnutí nekyselého prostředí pro inhibitory protonové pumpy labilní vůči kyselině; typicky je množství alkalizujícího prostředku od přibližně 0,01 do přibližně 2 % hmotnostních, obvykle dostačuje 0,1 % hmotnostní.

Přídavek látky labilní vůči kyselině do tohoto prostředku poskytuje farmaceuticky stabilní pastu, která je příjemná v ústech. Prostředek podle vynálezu a farmakologicky aktivní složka zůstávají stabilní.

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčení onemocnění peptickým vředem u lidí nebo zvířat. Je ho možno také použít pro orální dodávání léků labilních vůči kyselině pro dosažení systémového účinku u živočichů. Prostředek je možno také použít pro dodávání léků labilních vůči kyselině lidem, kteří nesnadno polykají pevné dávkovači formy, jako jsou enterosolventní tablety a kapsle. Prostředky mohou být podávány při potřebě protivředové terapie zvířatům, jako koním, přímo do úst; pro umožnění podávání léčiva se s výhodou používá stříkačka pro dávkování pasty. Konzistence pasty je taková, že jakmile se uloží na zadrií část jazyka zvířete, nemůže vykapat nebo být vypuzena,. Pasta prakticky neobsahuje bubliny vzduchu, což zvyšuje přesnost dávkování. Další výhoda tohoto prostředku je, že mohou být podávány individuální dávky.

Množství podávaného prostředku se může lišit podle konkrétního druhu léčeného zvířete, specifické účinné látky v prostředku, vážnosti onemocnění, fyzického stavu postiženého zvířete a jiných faktorů. Správnou dávku pro konkrétního pacienta pro léčení vředů může zkušený lékař nebo veterinář snadno určit. Obecně je • ·

- 8 možno používat rozsahu dávek od přibližně 0,2 mg/kg do přibližně 20 mg/kg.

Následující příklady se poskytují pro úplnější ilustraci vynálezu a nemají být pokládány za jakýmkoliv způsobem omezující rozsah 5 vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Omeprazol prášek

25,0 g

Triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové 67,9 g

Sorban draselný

Hydrogenovaný ricinový olej

0,2 g

7,0 g io Sorban draselný (a další pomocné látky jiné než účinná látka nebo zahušťovací prostředek, pokud jsou přítomny) se přidává za míchání do triglyceridu kyseliny kaprinové/kaprylové (Miglyol 810®). Potom se za míchání přidá prášek omeprazol. Nakonec se přidá hydrogenovaný ricinový olej a míchá se ještě přibližně 30 min.

Příklad 2

Omeprazol prášek 25,0 g

Triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové 67,8 g

Žluť Mapico yellow 0,1 g

Sorban draselný 0,1 g

Hydrogenovaný ricinový olej 7,0 g ·· ···· • ·· ··· ·· · · ♦·♦ · φ · · ·· • · ·· · ·· • · ·· «·· Λ· ·······

- 9 Podle postupu z příkladu 1 se připraví pasta s omeprazolem výše uvedeného složení.

Příklad 3
Omeprazol prášek	25,0 g
Triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové	67,8 g
Červeň Mapico red	0,1 g
Sorban draselný	0,1 g
Hydrogenovaný ricinový olej	7,0 g
Podle postupu z příkladu 1 se připraví pasta s omeprazolem výše
uvedeného složení.
Příklad 4
Omeprazol prášek	10,0 g
Triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové	84,0 g
Triethanolamin	' 1,0 g
Oxid křemičitý	5,0 g
10	4tí-
Podle postupu z příkladu 1 se připraví pasta s omeprazolem výše
uvedeného složení.

- 10 Příklad 5

Omeprazol prášek 22,0 g

Triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové 67,8 g

BHT 0,01 g

Žluť Mapico yellow0,1 g

Sorban draselný0,1 g

Hydrogenovaný ricinový olej7,0 g

Podle postupu z příkladu 1 se připraví pasta s omeprazolem výše uvedeného složení.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, 5 vyznačující se tím, že obsahuje: inhibitor protonové pumpy, zahušťovací prostředek, alkalizační prostředek a hydrofobní olejovitý kapalný nosič.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e uvedeným inhibitorem protonové pumpy je omeprazol.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e zahušťovacím

   15 prostředkem je hydrogenovaný ricinový olej.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným hydrofobním kapalným nosičem je triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedeným alkalizačním prostředkem je sorban draselný.

   25
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství uvedeného inhibitoru protonové pumpy je přibližně 1 až přibližně 35 % hmotnostních a množství zahušťovacího prostředku je přibližně 2 až přibližně 9 % hmotnostních.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, 5 vyznačující se tím, že uvedeným inhibitorem protonové pumpy je omeprazol, uvedeným zahušťovacím prostředkem je hydrogenovaný ricinový olej a hydrofobním kapalným nosičem je triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové.

   io 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným inhibitorem protonové pumpy je omeprazol, uvedeným zahušťovacím prostředkem je hydrogenovaný ricinový olej, uvedeným hydrofobním olejem je triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové

   15 a uvedeným alkalizačním prostředkem je sorban draselný.