NO312994B1 - Farmasöytisk preparat for oral tilförsel i form av en pasta - Google Patents

Description

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et stabilt, oralt, farmasøytisk preparat i form av en pasta som inneholder en protonpumpeinhibitor som aktiv bestanddel. Preparatet er anvendbart for tilførsel av syrelabile medikamenter til dyr, særlig hester, og mennesker som har vanskelig for å svelge faste doseringsformer som tabletter og kapsler.

Oppfinnelsens bakgrunn

Protonpumpeinhibitorer (PPI) er kraftige inhibitorer av magesyresekresjon ved å inhibere H<+>K<+->ATPase, enzymet som deltar i det siste trinn i hydrogenionproduksjonen i parietal-cellene. PPI er følgelig blitt benyttet ved behandling av jnagesyrerelaterte sykdommer hos mennesker. Disse sykdommer omfatter magesår og sår på tolvfingertarmen. Magesår er vanlig også hos noen dyr, særlig hos hester. Selv om etiologien for magesår og sår på tolvfingertarmen hos hester ikke er fast-lagt, spiller stress tilsynelatende en viktig rolle i noen tilfeller.

PPI er svært syrelabile, og orale utforminger er derfor enterisk belagte. Enterisk belagte utforminger er dyre og tidkrevende å fremstille og krever høyt utviklet teknologi og utstyr. En annen ulempe med enterisk belagte utforminger er følsomhet overfor fuktighet.

WO 94/25070 beskriver et oralt preparat som inneholder en protonpumpeinhibitor i form av enterisk belagte, tørre partikler blandet med et tørt geleringsmiddel, og blandingen kan så utarbeides til en pastalignende gel før tilfør- " sel. Preparatet krever derfor enterisk belegging med de tid-ligere nevnte ulemper forbundet med en slik utforming. Da en slik fuktig gel ikke er stabil ved lengre tids lagring ved romtemperatur, kan den ikke fremstilles og selges som et preparat ferdig til bruk, men snarere fremstilles ekstemporert ved tilførselstidspunktet, noe som gjør det lite hendig å be-nytte .

Utformingen som beskrives heri, er en stabil utforming som en halvsolid pasta som er klar til bruk og som inneholder en protonpumpeinhibitor som er egnet for tilførsel til dyr som hester, storfe, svin etc., og til mennesker som har vanskelig for å svelge faste doseringsformer som tabletter og kapsler. Foreliggende oppfinnelse kan lett tilføres til hester og aksepteres uten videre av disse dyr. Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er stabilt ved lengre tids lagring ved romtemperatur.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat for oral tilførsel i form av en pasta, hvilket preparat er kjennetegnet ved at det omfatter en protonpumpeinhibitor, et tykningsmiddel, et basedannende middel og et hydrofobt, oljeaktig, flytende bærerstoff.

Protonpumpeinhibitorene som benyttes i foreliggende oppfinnelse, er forbindelser med den generelle formel

hvori

Ra er

R<1> og R<3> uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen,

lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen,

R<2> er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkoksy-lavere alkoksy, lavere fluoralkoksy og

R<4> og R<5> uavhengig av hverandre er valgt blant lavere alkyl, A erR<6> og R<7> uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere fluoralkoksy, lavere fluoralkyl, halogen, 0 N 1 ;

Den foretrukne protonpumpeinhibitor for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er forbindelsen som betegnes omeprazol. Protonpumpeinhibitorene som benyttes i foreliggende oppfinnelse, er velkjente forbindelser innen faget, og frem-gangsmåter for fremstilling av dem kan finnes i litteraturen. For eksempel beskrives omeprazol i EP 5129, lansprazol i EP 174 726, pantoprazol i EP 166 287 og leminoprazol i GB 2 163 747.

Det hydrofobe, oljeaktige, flytende bærerstoff kan være enhver farmasøytisk aksepterbar olje som er uløselig eller praktisk talt uløselig i vann; eksempler omfatter mineralolje, mandelolje, bomullsfrøolje, etyloleat, isopropyl-myristat, isopropylpalmitat, myristylalkohol, oktyldodekanol, olivenolje, peanøttolje, saflorolje, sesamolje, soyabønneolje og squalen. Den foretrukne, hydrofobe, oljeaktige væske er ett eller flere triglyserider av C6-Ci8-karboksylsyre, og det foretrukne triglyserid er kapronsyretriglyserid eller kaprylsyre-triglyserid, eller en blanding av disse, f.eks. produktet med navnet "Miglyol 810" (Huls America, Inc., New Jersey).

Tykningsmidlet kan være ethvert farmasøytisk aksep-terbart tykningsmiddel som er uløselig eller praktisk talt uløselig i vann, og eksempler omfatter silisiumdioksid, vokser som castorvoks eller hydrogenert ricinusolje, parafin, ceto-stearylalkohol og lignende. Det foretrukne, hydrofobe tykningsmiddel er hydrogenert ricinusolje.

Egnede, basedannende midler er f.eks. farmasøytisk aksepterbare aminbaser som trietanolamin, eller karboksylsyre-salter som natriumacetat, natriumsitrat, kaliumsorbat og lignende. Det foretrukne, basedannende middel er kaliumsorbat.

Preparatet kan omfatte ytterligere bestanddeler som vanligvis benyttes ved utforming av medisiner for mennesker og dyr. Det kan f.eks. tilsettes smaksmidler som karamellsmak, gulrotsmak, eplesmak og pølsesmak, fargemidler som jernoksid, titandioksid og aluminiumpigmenter, søtningsmidler som sukker og natriumsakkarinat, konserveringsmidler som parabener, antioksidanter 'som BHT og BHA, og viskositetsregulerende midler som hvit voks eller syntetiske vokser, f.eks. glyseryltribehenat, glyseryltrimyristat og hydrogenerte kakaoglyserider.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å dispergere den aktive bestanddel, protonpumpeinhibitoren, i pulverform i det hydrofobe, flytende bærerstoff som er tilsatt eventuelt andre eksipienser, bortsett fra tykningsmidlet. Tykningsmidlet tilsettes så til blandingen og innblandes til den ønskede konsistens oppnås. Den således er-holdte pastautforming kan benyttes til å fylle doserings-sprøyter som kan benyttes direkte for tilførsel av det aktive medikament til et dyr som trenger behandling.

Mengden protonpumpeinhibitor kan variere fra 1 til 35% (vekt/vekt) i det endelige preparat, fortrinnsvis fra tilnærmet 1 til tilnærmet 25% (vekt/vekt). Tykningsmidlet utgjør tilnærmet 2 til 9% av det endelige preparat, fortrinnsvis tilnærmet 5 til 7% (vekt/vekt). Det hydrofobe bærerstoff foreligger som tilnærmet 60 til 95%, avhengig av mengden av andre eksipienser i pastaen. Det basedannende middel benyttes i en mengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe et ikke-surt miljø for de syrelabile protonpumpeinhibitorer, og typisk er mengden basedannende middel fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 2% (vekt/vekt), og 0,1% er vanligvis tilstrekkelig.

Innføring av et syrelabilt medikament i dette preparat fører til en oralt tiltalende og farmasøytisk stabil pasta. Oppfinnelsen og den farmakologisk aktive bestanddel forblir stabile.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbart for behandling av magesårsykdommer hos mennesker eller dyr. Det kan benyttes for oral tilførsel av syrelabile medikamenter for systemisk aktivitet hos dyr. Preparatet kan også benyttes for tilførsel av de syrelabile medikamenter til mennesker som har vanskelig for å svelge faste doseringsformer, f. eks. enterisk belagte tabletter og kapsler. Preparatet kan tilføres direkte i munnen på et dyr, f.eks. en hest, som trenger anti-magesårbehandling, og fortrinnsvis benyttes en pastadoseringssprøyte for å forenkle tilførselen av medikamen-tet. Konsistensen til pastaen er slik at den ikke lett drypper ut eller spyttes ut når den først er plassert på dyretungens dorsale del. Pastaen er praktisk talt fri for luftbobler, noe som gir økt nøyaktighet i doseringen. En annen fordel med dette preparat er at individtilpassede doser kan tilføres.

Mengden preparat som skal tilføres, vil variere med hvilken dyreart som skal behandles, den spesifikke, aktive bestanddel i preparatet, sykdommens omfang, det syke dyrs fys-iske tilstand og andre faktorer. En lege eller veterinær med erfaring i behandling av magesår vil lett kunne fastslå den egnede dose for pasienter som skal behandles. Generelt kan et doseringsområde fra tilnærmet 0,2 mg/kg til tilnærmet 20 mg/kg benyttes.

De følgende eksempler tilveiebringes for mer full-stendig å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Kaliumsorbat (og ytterligere eksipienser enn medikament og tykningsmiddel dersom slike foreligger) settes til kapronsyre/kapryisyre-triglyseridet ("Miglyol 810") under om-røring. Omeprazolpulver tilsettes så under omrøring. Endelig tilsettes hydrogenert ricinusolje, og sammenblandingen fort-setter i tilnærmet 3 0 minutter.

Eksempel 2

Omepråzolpastaen med sammensetningen ovenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 3

Omeprazolpastaen med sammensetningen ovenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 4

Omeprazolpastaen med sammensetningen ovenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 5

Omeprazolpastaen med sammensetningen ovenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1.

Claims (8)

1. Farmasøytisk preparat for oral tilførsel i form av en pasta, karakterisert ved at det omfatter en protonpumpeinhibitor, et tykningsmiddel, et basedannende middel og et hydrofobt, oljeaktig, flytende bærerstoff.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er omeprazol.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at tykningsmidlet er hydrogenert ricinusolje.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det hydrofobe, flytende bærerstoff er kapronsyre/kaprylsyre-triglyserid.

5. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det basedannende middel er kaliumsorbat.

6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren utgjør tilnærmet 1 til tilnærmet 35% (vekt/vekt) og tykningsmidlet tilnærmet 2 til tilnærmet 9% (vekt/vekt).

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er omeprazol, tykningsmidlet er hydrogenert ricinusolje, og det hydrofobe, 'flytende bærerstoff er kapronsyre/kaprylsyre-triglyserid.

8. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhib ifitoren er omeprazol, tykningsmidlet er hydrogenert ricinusolje, den hydrofobe olje er kapronsyre/kaprylsyre-triglyserid, og det basedannende middel er kaliumsorbat.