PT819004E - Composição farmacêutica contendo inibidores da bomba de protões - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO INIBIDORES DA ΒΟΜΒΑ DE PROTÕES"

SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica oral estável, em forma de pasta, contendo um inibidor de bomba de protões como ingrediente activo. A composição é útil para administração de fármacos instáveis aos ácidos a animais, particularmente cavalos, e a seres humanos com dificuldades de deglutição de formas de dosagem sólidas, como comprimidos e cápsulas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os inibidores da bomba de protões (PPI) são inibidores potentes da secreção ácida gástrica, inibindo a H+K+-ATPase, a enzima envolvida no passo final de produção do ião hidrogénio nas células parietais. Assim, os PPI têm sido utilizados no tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em seres humanos. Estas doenças incluem as úlceras gástricas e duodenais. As úlceras pépticas também são comuns em alguns animais, particularmente em cavalos.

Apesar de a etiologia das úlceras gastro-duo- 2 ΡΕ0819004 denais em cavalos não ter ainda sido estabelecida com precisão, parece que o stress tem, em alguns casos, um papel importante.

Os PPI são muito instáveis aos ácidos e a formulações orais são, por isso, revestidas entericamente. As formulações com revestimento entérico são dispendiosas, de manufactura demorada e necessitam de equipamento e tecnologia eleborada. Outra desvantagem da formulação com revestimento entérico é a sua sensibilidade à humidade. W094/25070 revela uma composição oral contendo um inibidor da bomba de protões, sob a forma de partículas secas com revestimento entérico, misturadas com um agente gelificante seco, podendo a mistura ser transformada num gel pastoso antes da administração. Esta composição necessita, consequentemente, de um revestimento entérico, com as desvantagens acima mencionadas associadas com tal formulação. Adicionalmente, dado que tal gel húmido não é estável durante um armazenamento de longa duração, não pode ser manufacturado e comercializado como uma formulação pronta a utilizar, devendo ser preparada ex tempore na ocasião da administração, tornando-a de utilização inconveniente. A formulação aqui descrita, é uma formulação em pasta semi-sólida, estável e pronta a ser utilizada, contendo um inibidor de bomba de protões, adequada para ser administrada a animais, como cavalos, gado bovino, porcos, 3 ΡΕ0819004 etc., e a seres humanos com dificuldade de deglutição de formas de dosagem sólidas, como comprimidos e cápsulas. A presente invenção pode ser facilmente administrada a cavalos e é prontamente aceite por esses animais. A formulação da presente invenção é estável durante o armazenamento de longa duração à temperatura ambiente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica oral estável de ppi em pasta, pronta a utilizar, que pode ser facilmente administrada a animais, como o cavalo. Mais particularmente, a presente composição compreende: um ou mais inibidores de bomba de protões, um veiculo liquido oleoso hidrofóbico, um agente alcalinizante e um agente espessante.

Os inibidores da bomba de protões utilizados na presente invenção, são compostos de fórmula geral

ou 4 ΡΕ0819004 R1 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e halogénio, R2 é seleccionado de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior e

C°

N i R4 e R5 são independentemente seleccionados de alquilo inferior, A é

R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, halogénio,

D C-R9 em que R8 é alquilo inferior ou alcoxi inferior.

Exemplos de inibidores de bomba de protões, de acordo com a Fórmula I, são: ΡΕ0819004 5 OCH, CH, CM, 0 N -S— » ,, N qh-—c—ΐ m Gífiôprssoí OCHjCFj ; / i < i v β y m. ^rríK sí .¾ *< CH, — S—

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Lamincprazgie 6 ΡΕ0819004 0 inibidor de bomba de protões preferido, utilizado na presente invenção, é o composto conhecido como omeprazole. Os inibidores da bomba de protões utilizados na presente invenção são compostos conhecidos na arte e os métodos para a sua preparação podem ser encontrados na literatura. Por exemplo, o omeprazole é revelado na ep 005129, o lansoprazole na EP 174 726, o pantoprazole na EP 166 287 e o leminoprazole na GB 2 163 747. O veiculo liquido oleoso hidrofóbico, pode ser qualquer óleo farmaceuticamente aceitável, que seja insolúvel ou praticamente insolúvel em áqua; exemplos incluem óleo mineral, óleo de amêndoa, óleo de semente de algodão, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmi-tato de isopropilo, álcool miristilico, octildodecanol, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de açafroa, óleo de sésamo, óleo de soja e esqualeno. O liquido oleoso hidrofóbico preferido é um ou mais triglicéridos de ácido C6-Ci8 carboxilico; o triglicérido preferido é triglicérido cáprico ou triglicérido caprilico, ou uma sua mistura, como o produto sob o nome Miglyol 810® (Huls America, Inc. New Jersey). O agente espessante pode ser qualquer espessante farmaceuticamente aceitável que seja insolúvel ou praticamente insolúvel em água; exemplos incluem dióxido de sili-cone, ceras, como a cera de ricino ou óleo de ricino hidro-genado, parafina, álcool cetoestearilico e outros do mesmo tipo. O espessante hidrofóbico preferido é óleo de ricino hidrogenado. ΡΕ0819004

Agentes alcalinizantes adequados são, por exemplo, bases farmaceuticamente aceitáveis de aminas, tal como trietanolamina, ou sais de ácido carboxílico, tais como acetato de sódio, citrato de sódio, sorbato de potássio, e outros do mesmo tipo. 0 agente alcalinizante preferido é o sorbato de potássio. A presente composição pode incluir ingredientes adicionais, vulgarmente utilizados na formulação de medicamentos para seres humanos ou veterinários. Por exemplo, agentes aromatizantes, tais como caramelo, cenoura, maçã e aromas de salsicha; agentes corantes, tais como óxido de ferro, dióxido de titânio, lacas de alumínio; edulcurantes, tais como açúcar ou sacarina sódica; conservantes, como o parabenos; antioxidantes, tais como BHT e BHA e agentes reguladores da viscosidade, tais como cera branca ou ceras sintéticas, tais como tribehenato de glicerilo, trimiris-tato de glicerilo ou glicéridos de coco hidrogenados. A composição da presente invenção pode ser preparada por dispersão do ingrediente activo, o inibidor da bomba de protões, em forma de pó, no veículo hidrofóbico líquido contendo quaisquer outros excipientes, excepto o agente espessante. 0 agente espessante é depois adicionado à mistura e misturado para se conseguir a consistência desejada. A formulação em pasta assim obtida, pode ser utilizada para encher seringas doseadoras, que podem ser utilizadas directamente para administrar o fármaco activo ao animal necessitando de tratamento. ΡΕ0819004 A quantidade de inibidor da bomba de protões pode variar de 1 a 35 por cento p/p na composição final, preferencialmente desde cerca de 1 a cerca de 25% p/p. 0 agente espessante compõe cerca de 2 a 9 por cento da composição final, preferencialmente de 5 a 7% p/p. 0 veiculo hidro-fóbico está presente como aproximadamente 60 a 95 porcento, dependendo da quantidade de outros excipientes na pasta. O agente alcalinizante é utilizado numa quantidade suficiente para proporcionar um ambiente não ácido para o inibidor da bomba de protões instável aos ácidos, sendo a quantidade de agente alcalinizante de 0,01 a 2% p/p, sendo 0,1% geralmente suficiente. A incorporação da substancia farmacológica instável aos ácidos nesta formulação, resulta numa pasta oralmente palatável e farmaceuticamente estável. A invenção e o ingrediente farmacológicamente activo permanecem estáveis.

As composições da presente invenção são úteis no tratamento de doenças ulcerosas pépticas em seres humanos ou em animais. Podem ser utilizadas para aplicação oral de fármacos instáveis aos ácidos para actividade sistémica em animais. A composição pode também ser utilizada para aplicação de fármacos instáveis aos ácidos em seres humanos com dificuldade de deglutição de formas de dosagem sólidas, como comprimidos com revestimento entérico e cápsulas. A composição também pode ser administrada directamente na boca de um animal, como um cavalo, necessitando de terapia 9 ΡΕ0819004 anti-ulcerosa; é preferencialmente utilizada uma seringa doseadora de pasta para facilitar a administração do fármaco. A consistência desta pasta é tal que não pode escorrer ou ser expelida, uma vez depositada na parte dorsal da lingua do animal. A pasta está praticamente livre de bolhas de ar, o que permite uma dosagem precisa. Outra vantagem desta formulação consiste em poderem ser administradas doses individualizadas. A quantidade de composição a ser administrada pode variar de acordo com a espécie animal a ser tratada, o ingrediente activo específico no composição, a gravidade da doença, o estado físico do animal e outros factores. Um médico ou veterinário experiente na arte do tratamento de úlceras pode facilmente determinar a dosagem dosagem adequada para o hóspede específico sob tratamento. Em geral, pode ser utilizada uma dose situada entre 0,2 mg/kg e 20 mg/kg.

Proporcionam-se os exemplos que se seguem para melhor ilustração da invenção. EXEMPLO 1

Omeprazole em pó 25,0 g Triglicérido cáprico/caprílico 67,9 g Sorbato de potássio 0,1 g Óleo de rícino hidrogenado 7,0 g 10 ΡΕ0819004

Adiciona-se o sorbato de potássio (e, se presentes, outros excipientes, além do fármaco e do espes-sante) ao triglicérido cáprico/caprilico (Miglyol 810 ®), com agitação. Adiciona-se depois o omeprazole em pó, com agitação. Adiciona-se finalmente o óleo de ricino hidro-genado e continua-se a agitação durante cerca de mais 30 minutos. EXEMPLO 2

Omeprazole em pó 25,0 g

Triglicérido cáprico/caprilico 67,8 g

Amarelo Mapico 0,1 g

Sorbato de potássio 0,1 g Óleo de ricino hidrogenado 7,0 g

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, prepara-se uma pasta de omeprazole com a composição acima. EXEMPLO 3

Omeprazole em pó 25,0 g

Triglicérido cáprico/caprilico 67,8 g

Vermelho Mapico 0,1 g

Sorbato de potássio 0,1 g Óleo de ricino hidrogenado 7,0 g

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, prepara-se uma pasta de omeprazole com a composição acima. ΡΕ0819004 11 EXEMPLO 4

Omeprazole em pó 10,0 g Triglicérido cáprico/caprilico 84,0 g Trietanolamina 1,0 g Dióxido de silicone 5,0 g

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, prepara-se uma pasta de omeprazole com a composição EXEMPLO 5 acima. Omeprazole em pó 22,0 g Triglicérido cáprico/caprilico 67,8 g BHT 0,01 g Amarelo Mapico 0,1 g Sorbato de potássio 0,1 g Óleo de ricino hidrogenado 7,0 g

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, prepara-se uma pasta de omeprazole com a composição acima.

Lisboa, 1 de Outubro de 2009

Claims (8)

1. ΡΕ0819004 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração oral, compreendendo: um inibidor de bomba de protões, um agente espessante, um agente alcalinizante e um veiculo liquido oleoso hidrofóbico
2. 2. Composição da Reivindicação 1, em que o inibidor da bomba de protões referido é omeprazole.
3. 3. Composição da Reivindicação 1 ou 2, em que o agente espessante referido é óleo de rícino hidrogenado.
4. 4. Composição da Reivindicação 1, 2 ou 3, em que o veículo líquido hidrofóbico referido é triglicérido cáprico/caprílico.
5. 5. Composição da Reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que o agente alcalinizante referido é sorbato de potássio
6. 6. Composição da Reivindicação 1, em que o inibidor da bomba de protões referido está presente numa razão de 1 a 35% em peso e o agente espessante numa razão de 2 a 9% em peso.
7. 7. Composição da Reivindicação 6, em que o inibidor da bomba de protões referido é omeprazole, o agente espessante referido é óleo de rícino hidrogenado e o 2 ΡΕ0819004 veículo líquido hidrofóbico referido é triglicérico cáprico/caprílico.
8. 8. Composição da Reivindicação 6, em que o inibidor da bomba de protões referido é omeprazole, o agente espessante referido é óleo de rícino hidrogenado, o veículo líquido hidrofóbico referido é triglicérico cáprico/caprílico e o agente alcalinizante referido é sorbato de potássio. Lisboa, 1 de Outubro de 2009 1 ΡΕ0819004 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 942587$ A * EP1882S7.4 . EP 585129 A ♦ S821S3747A . EP 174728 A