KR100381208B1 - 신규한약물전달계 - Google Patents

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KR100381208B1
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쎄라피콘 에스.알.엘.
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Abstract

친수성을 갖는 외층과 소수성을 갖는 내층 물질로 이루어지며, 내층은 소수성을 갖는 한가지 이상의 약물질과 접촉되어 있는, 2층 이상의 층을 갖는 다층 캡슐 또는 하우징으로 이루어진 단위 투여 형태의 약학적 제품 및 단위 투여 약물 전달계.

Description

신규한 약물 전달계
본 발명은 여러 가지 재료로 만들어진 두쌍 이상의 층, 덮개(sheaths) 또는 필름을 갖는 외부 캡슐 하우징(housing)과, 필수적으로 주현탁제인 "실리콘 수지" 및 계면활성제, 붕괴제(disaggregants), 직쇄 또는 가지달린 지방족 C2-C3알코올류 및 그들의 에스테르류, 지연제(retarding agents)와 같은 생리적으로 허용되는 한가지 이상의 임의적인 보조 성분 또는 기타 임의 성분으로 이루어진 소수성 지지체에 혼합, 용해, 현탁 또는 집적된(aggregated) 경구, 직장 또는 질내 투여를 위한 한가지 이상의 약리적 활성 약물질을 갖는 캡슐 충전재로 이루어진 다양한 크기, 형상 및 색상을 갖는 연질 캡슐 형태의 단위 투여 약물 전달계, 및 그에 따른 제약 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
지난 몇 년간 약물질을 캡슐 충전재에 혼입시키려는 노력으로, 젤라틴 캡슐 및 젤라틴의 젤로이드 (gelloids)와 같은 형태를 포함하여 제약 형태를 제조하려는 시도가 행해졌지만, 사용된 활성성분이 습기, 산화제 또는 위(산)액의 존재하에 불안정하거나 분해되는 경우, 활성성분의 보호문제가 만족스럽지 못하였다. 많은 학자들이 주변 여건으로부터 활성성분을 보호하려는 노력의 일환으로 여러 종류의 젤라틴 캡슐(경질 또는 연질)에 대해 연구하였지만,그 결과는 전적으로 만족스럽지는않았다. 여러 유형의 연질 젤라틴 캡슐에 대한 포괄적인 연구가 보고된 바 있다. J.P. Stanley는 Part II- Soft Gelatin Capsules of "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", pp.404-420, Edition Lea & Fabiger (Philadelphia), 1976과 Casadio, "Tecnologia Farmaceutica", pp. 705-707, Edition Cisalpino Gogliardica (Milan) 1972 참조. 다른 학자들도 미국특허 제 4,816,259호; 미국특허 제 3,656,997호; 미국특허 제 4,690,823호; 미국특허 제 5,173,394호; 미국특허 제 3,959,540호; 미국특허 제 3,432,594호를 통해 통상적인 젤라틴 캡슐에 관한 연구를 보고하였다.
설명된 캡슐 하우징은 통상적으로 그 기본성분이 젤라틴인 외부 껍질을 지니며, 일반적으로 이러한 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐인데, 후자는 적절한 가소제를 함유하고 있다. 통상적인 젤라틴 캡슐의 껍질은 적절한 부형제와 함께 혼합된 약리적 활성 약물질을 함유하는 캡슐 충전재를 둘러싸고 있는, 균질한 조성과 두께를 갖는 단일의 외부층으로 구성되어 있다. 외부 필름-코팅층에 관한 설명은 거의 없었다. 통상적인 연질 젤라틴 캡슐의 캡슐 껍질의 단일의 외부층은 기본적으로 젤라틴을 함유하지만 감지가능한 양의 물도 그의 성분으로서 함유한다. 그러나, 통상적인 연질 젤라틴 캡슐 하우징 내에는 특정량의 물이 존재하며, 물에 가용성이거나 수분 존재하에, 또는 물과의 단순한 접촉에 의해 분해되는 약물이나, 그의 염을 조제하기 위한 상당한 노력이 필요하다. 실제로, 통상적인 연질 젤라틴 캡슐에 이용되는 공지의 생산기술과 성분들을 이용하는 것으로는, 그것을 의도하는 목적에 사용하기까지 생산단계에서나, 생산된 캡슐의 저장기간 동안 캡슐 충전재에 함유된활성 약물질이 외부 껍질층의 젤라틴 덩어리의 습기와 접촉하는 것을 거의 방지할 수 없다. 또한, 현재의 연질 젤라틴 캡슐의 껍질은 물 뿐만 아니라, 대량의 가소제 (글리세롤 또는 슈가), 가소제를 비롯하여, 착색제, 불투명화제 (opacifiers), 및 방부제와 같은 통상적인 첨가제를 함유하기 때문에, 충전재에 혼입된 활성 약물질과 캡슐 하우징의 성분 사이의 가능한 화학적 부조화를 만족스럽게 방지 또는 제어하는 것 역시 어려운 일이다. 상술한 성분들은 또한 산화, 분해 또는 가수분해 과정을 촉진하여, 조제된 활성 약물질의 활성을 부분적으로 또는 때로는 크게 손상시킬 수도 있다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 수분, 산화제, 가능하게는 캡슐 하우징의 기타 보조 또는 임의성분들과의 화학적 상호반응으로부터 활성 약물질을 탁월하게 보호할 수 있는 연질 캡슐 형태의 개선된 단위 투여 약물전달계, 그의 제조방법 및 그에 따른 제약 조성물을 제공하는데 있다.
발명의요약
놀랍게도, 상이한 물질로 된 2쌍 이상의 층, 덮개 또는 필름으로 이루어진 외부 캡슐 하우징과 "실리콘 수지"로 만들어진 캡슐 충전재를 갖는 단위 투여 약물 전달계가 수많은 약리활성적인 약물질 조제 또는 안정성 문제를 해결하는 실질적으로 개선된 연질 캡슐 시스템을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
또한 이러한 단위 투여 약물 전달계는: (a) 대기, 산화, 수분-유도성 가수분해 또는 분해과정에 대한 높은 보호능을 캡슐 충전재에 혼입된 약리 활성 약물질에부여하고, (b) 캡슐 충전재의 수분 함량을 1% 미만으로 하며, (c) 잔류수가 외부 젤라틴 캡슐 하우징으로부터 캡슐 충전재로 확산하는 것 또는 수용성 활성 약물질이 외부 하우징계로 확산하는 것으로 최소화시켜주고, (d) 불쾌한 맛이나 향을 가려주며 (e) 약물의 작용부위를 효율적으로 통제 또는 개선시키고, (f) 필요한 경우, 캡슐 충전재로부터의 활성 약물질의 방출을 연장시켜주며, (g) 활성 약물질과 기타 보조 또는 임의 성분 사이의 화학적 부조화를 적절히 피할 수 있게 해준다는 사실도 밝혀졌다.
더구나, 본 발명의 단위 투여 약물 전달계는 제제화가 간편하고 어떤 불안정하고 까다로운 약물질도 전달시켜주며, 그의 상응하는 조성의 보호적인 조건을 개선시킬뿐 아니라, 제제화된 활성 약물질의 안정기간 역시 연장시켜주는 것으로 관찰되었다.
본 발명의 단위 투여용 약물 전달계와 비교한 통상적인 연질 캡슐. -오메프라졸: 저장 중 산화과정 (저장 기간: 30℃에서 6개월, 개방 용기에서 상대 습도 75%)
생 성 물 함유된 오메프라졸의 색상 변화
초기 24시간 후
통상적인 연질 젤라틴 캡슐 (단층 캡슐 하우징 + 활성 약물질의 현탁제로서 라브라필) 백색 보라-갈색
단위 투여 약물 전달계 (다층 캡슐 하우징 + 활성 약물질의 현탁제로서 실리콘 수지 + 소듐 라우릴사르코시네이트. 2 원형) 백색 백색
동일한 활성 약물질을 함유한 본 발명의 단위 투여 약물 전달계와 비교한 통상적인 연질 캡슐. -생산 공정 후의 습도 백분율
생 성 물 캡슐 충전재의 습도 %
캡슐화 공정 전 안정화 후
통상적인 연질 젤라틴 캡슐 (단층 캡슐 하우징 + 활성 약물질의 현탁제로서 Gelucires) 0.23 % 3.80 %
단위 투여 약물 전달계 (다층 캡슐 하우징 + 활성 약물질의 현탁제로서 실리콘 수지. 2 달걀형) 0.08 % 0.11 %
단위 투여 약물 전달계 (다층 캡슐 하우징 + 활성 약물질의 현탁제로서 실리콘 수지.20 타원형) 0.07 % 0.12 %
통상적인 젤라틴 캡슐에 있어서,캡슐화 공정 중 및 안정화 공정 말기의 습도 백분율은 16.5배 증가하는데, 이는 캡슐 하우징의 단층으로부터 캡슐 충전제로 수분이 이동하기 때문이다.이 과정은 본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 경우에는 중요하지 않다 (1.3배).
본 발명에 따른 단위 투여 약물 전달계는 상이한 물질로 된 2쌍 이상의 층, 덮개 또는 필름으로 이루어진 외피 하우징 (덮개의 외층은 친수성이고 내층은 소수성임)과 현저한 소수성 특성을 갖는 캡슐 충전재로 구성되는 연질 캡슐이다.
캡슐 하우징의 제 1 외층 (친수성층)은 45% - 55% 젤라틴, 15% - 30% 글리세린 또는 15% - 30% 변형 소르비톨 용액 45% 또는 이들의 혼합물과 35% - 40% 물을한데 혼합하여 축축한 덩어리(wet mass)로 만든다음 이를 소정의 폭과 두께 (바람직하게는 젖은 상태에서 0.50 내지 1 mm 사이)를 갖는 젤라틴 리본 (층 또는 덮개)으로 가공한 후, 통상적인 건조 및 안정화 과정을 거쳐, 60% - 70% 젤라틴, 20%- 25% 글리세린 또는 변형 소르비톨 용액 또는 이들의 혼합물과 8% - 10%의 물을 함유하도록 생산된다. 제 1 외층 (친수성층) 제조를 위한 축축한 젤라틴 덩어리(mass) 제조 단계시, 결과적인 젤라틴 친수성층에 어떤 해로운 영향을 일으킴이 없이 임의로, 통상적인 첨가제, 가소제, 착색제, 불투명화제, 방부제, 항산화제를 용융된 덩어리 혼합물에 첨가할 수도 있다. 제 1 외층의 젤라틴 덩어리는 매끄럽고 완전히 분산된 균일한 젤라틴 용융 현탁액을 제조하는 통상적인 방법에 따라 제조된다. 이러한 분산에 요구되는 젤라틴은 바람직하게는 130 내지 250 Bloom grams의 알칼리성 피부나 뼈 형태의 식품이나 약학적 용도로 승인된 것이어야 한다. 다른 성분들 역시 규제국에 의해 요구될 수 있는 약학적 또는 영양학적 용도 품질의 것이어야만 한다. 친수성 제 1 외층을 제조하기 위한 용융된 젤라틴 덩어리는 소망되는 폭과 두께를 갖는 젤라틴 혼합물 리본으로 간편하게 제조하기 위해 냉각시킨 다음 적절한 표준 장치를 통해 통과시킨다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서는, 캡슐 하우징의 친수성 제 1 외층은 젤라틴 대신, 기타 적절한 화합물, 예컨대 통상적인 연질 캡슐 제조시 젤라틴 대신 사용할 수있으며, 최근 문헌 (Eisai, 1990년 7월 10일자 한국특허출원 제 90-10411호)에 설명된 바 있는폴리페닐 화합물을 함유한다. 제조공정은 상술한 바와 같은 친수성 젤라틴 외층에 사용된 공정과 매우 유사하다. 이 구체예의 친수성 제 1 외층은 캡슐 하우징 내에 83.33중량% 내지 99.96 중량%, 바람직하게는 90 중량% 내지 98 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개는 10 내지 200,000 cSt(mm2 x S-1)의 적당한 고유 점도 (intrinsic viscosity)를 갖는 실리콘, 실리콘 혼합물 또는 기타 약학적으로 허용되는 중저 밀도 또는 중고 밀도 (실리콘 소수성 필름 또는 덮개), 또는 바람직하게는 실리콘 수지 (실리콘 수지 소수성 필름 또는 덮개)로 구성된다.
실리콘은 여러 문헌을 통해 잘 알려진 폴리머이다. 폴리실록산에는 물질명 다음에 표시되는 공칭 점도 (nominal viscosity)를 달리하는 여러 가지 종류의 폴리실록산이 있다.약학 및 영양항 분야에서 사용되는 보다 간편한 중저밀도 실리콘의 한가지 그룹은 디메틸 폴리실록산 (시메티콘 또는 디메티콘이라고도 불리운다)인데, 이들 역시 그의 화학적 불활성과 소수성으로 인해 캡슐 하우징의 제 2 내부 덮개 또는 필름 제조시 편리하게 사용될 수 있다. 가장 널리 사용되는 디메틸 폴리실록산(European Pharmacopoeia, Vol. II, p. 138에 "디메티코눔(dimethiconum)" 또는 "디메티콘 (dimethicone)"으로, French Pharmacopoeia 제 9판에는 "중저밀도 실리콘 오일"로 정의되어 있음)은 다음의 직선형 구조를 갖는 직쇄형 디메틸 폴리실록산 (폴리머)이다:
Figure pct00001
여기서, 중합도 n = 20 내지 400이며, 이들의 공칭 영화 점도(nominal cinematic viscosity)는 10 mm2xS-1내지 1000 mm2xS-1(10 cSt 내지 1000 cSt)이다. 또한, 디메티콘은 그의 상이한 밀도 등급에 따라 시판되고 있다. 제약 등급의 디메티콘은 본 발명의 실리콘 내부층에 사용된다. 실리콘, 실리콘 혼합물 또는 실리콘 수지로 만들어진 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내층 또는 덮개의 두께는 0.1 내지 100 마이크론, 바람직하게는 50 내지 80 마이크론 정도가 될 것이다. 선택된 실리콘 또는 실리콘 혼합물은 바람직하게는 약 37℃의 온도에서 그리스나 페이트스와 같은 점성 (consistence)을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 소수성 제 2 내층 또는 덮개는 제조 공정 단계에 설명된 통상적인 방법에 따라 친수성 제 1 외층 또는 덮개의 내측 경계면과 커플링된다.
상기 성분들 (층, 덮개 또는 필름)에 더해, 캡슐 하우징은 중고밀도의 실리콘 폴리머나 왁스 또는 잘루론산(jaluronic acid) 폴리머로 만들어진 부가적인 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개를 임의로 함유할 수 있으며 이들은 상기 제 2 실리콘 덮개나 필름의 내측 경계면에 커플링된다. 또 다른 바람직한 구체예에서는 준-의약, 및 약학적 왁스 제조에 적합한, VP 1622라는 상표로 알려진 비독성 실리콘 유도체 (Wacker-Chemie Co) 또는 Pharmacopee Francaise "Silicones-Elastomeres" (Rhone-Poulenc, Chemical Division, France 시판)에 해당하는 실리콘 엘라스토머 RP 73인 실리콘 왁스로 만들어진 부가적인 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개를 포함한다. 캡슐 하우징의 부가적인 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개의 두께는 0.1 내지 100 마이크론, 바람직하게는 5 내지 50 마이크론이 될 것이다. 실리콘 왁스로 만들어진 이들 부가적인 내부 소수성 필름 또는 덮개는 간편하게는 혼입된 활성 성분의 포어를 통해 확산을 지연시키기 위해, 소정 크기 (10 - 100 μm)와 분포 (2,500 내지 25 포어/mm2)를 갖는 포어로 뒤덮이게 될 것이다. 본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구체예에서는 캡슐 하우징의 제 2 내부 덮개 또는 필름의 실리콘 또는 실리콘 혼합물의 고유 점도가 부가적인 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개의 실리콘 폴리머 또는 왁스의 고유 점도보다 낮다. 특히, 본 발명의 구체예에서는 실리콘 폴리머나 왁스 및 잘루론산 폴리머의 융점 범위가 반드시 39℃ - 40℃가 될 것이다. 제 2 내부 필름 또는 덮개와 임의의 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개의 합은 전체 캡슐 하우징의 0.04 중량% 내지 16.67 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 10 중량%를 구성한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 캡슐 충전재는 특수연구서인 Japanese "Food Additives", p D-524에 설명된 "실리콘 수지 (Silicone Resin)"에 혼합, 용해, 현탁 또는 집적된 한가지 이상의 제약 활성 약물질을 포함한다.
실리콘 수지 (Silicone Resin)
설명: 실리콘 수지는 무취의 백색 내지 담회색의 투명 및 반투명의 점성 액체 또는 페이스트 물질로서 존재한다.
동정: 적외선 분광광도계를 이용하여 액체막 방법에 따라 실리콘 수지의 적외선 흡수 스펙트럼을 측정한다: 약 2960 cm-1, 1260 cm-1, 1124-1010 cm-1및 800 cm-1의 파수에서 흡광도를 보인다.
순도: (1) 15 g을 칭량한 다음, Soxhlet' 추출기에 넣는다. 사염화탄소 150 ml를 이용하여 3시간 동안 추출한다. 추출액을 수조에서 증발시키고 이를 테스트 용액으로 사용한다: nD 25=1.400 - 1.410. (2) 추출된 실리콘 오일의 점도: 100 - 1,100 cSt (25℃). (3) 비중: 0.96 - 1.02. (4) 이산화규소 (SiO2): 추출 잔류 물질은 약 100℃에서 1시간 건조시킨 후 2.25 g 이하여야 한다 (15%).
광범위한 약리적 활성 약물질을 본 발명의 캡슐 충전재에 0.0001 중량% 내지 45 중량% 범위의 여러 비율로 하여 혼입시킨다. 이들 각각의 의약과 약물은 모두 메이저 카테고리 및 치료약물 클래스로부터 유래되는 것이며, 인간 및 수의학적 용도에 제한받지 않는다. 예컨대, 올리고펩티드, 펩티드, 단백질, 프로스타글란딘, 콜레스테론 저하제, 위산분비 억제제, 제산제, 항알레르기제, 항천식제, ACE 저해제, 이뇨제, 항신생물질제, 항바이러스 뉴클레오사이드제, 항진균제, 진통제, 비스테로이드성 항염제, 항기침약, 울혈제거제, 마취제, 항생제, 심장혈관약, 중추신경계 약물, 유기 및 무기염류, 동결건조 효모 및 비타민제를 들 수 있다. 이 약물들은 균일한 캡슐 충전재를 생산할 수 있도록 미세화시키는 것이 바람직하다. 미세화는 통상적인 기술에 의해 수행한다.
본 발명에 사용되기 위한 폴리펩티드는 인간 또는 동물의 바람직한 신체 또는 정신 기능 증진 또는 여러 질병의 치유, 완화, 치료 또는 예방에 생물학적으로 유용한 모든 펩티드일 수 있다. 본 발명에 있어서는, 인간 및/또는 수의용 의약품 용도의 폴리펩티드, 특히 단백질이 흥미로운데 이는, 이것이 습기나 산소와 같은 대기 물질에 불안정하기 때문인데, 이러한 습기나 산소와 같은 대기물질은 이러한 단백질을 분해 또는 부분적으로 불활성화시키므로, 본 발명의 단위 투여 약물 전달계로부터 차단된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 폴리펩티드에는 탄수화물, 힘류(hemes) 및 지방산과 같은 비-펩티드계 보철기가 부착되어 있는 분자가 포함된다. 이 폴리펩티드는 살아있는 유기체나 세포가 만들어낸 분자, 합성 유기화학에 의해 만들어진 분자 및 합성적으로 변형된 생물학적 생성물인 분자를 포함한다. 이들은 천연물질이나 장소-지향적 (site-directed) 돌연변이와 같은 기술에 의해 변형된 물질의 것과 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
공유 (일차) 구조에 더해, 폴리펩티드들은 그의 생물학적 기능과 물리적 특성에 영향을 미치는 독특한 배열 구조(2차, 3차 및 4차 구조의 배합)를 지닐 수 있다. 고려된 폴리펩티드는 중요한 생물학적 기능을 갖는 것일 수 있다. 이들은 효소, 효소 억제제, 항체, 항원, 운반체 (전자, 산소, 금속 이온 또는 작은 유기분자의 운반체), 이온투과담체(ionophores), 항생제, 미토겐, 호르몬, 성장 조절제, 뉴트로트랜스미터, 세포 표면 인식 단백질, 세포 주화학성 인자, 및 세포독소로서 작용할 수 있다. 이들은 또한, 이온투과담체, 항생제, 미토겐, 호르몬, 성장 조절제, 뉴트로트랜스미터, 세포 표면 인식 단백질, 세포 주화학성 인자, 및 세포독소의 수용체, 작동근(agonist), 길항근 (antagonist)일 수도 있다.
본 발명에서 고려되는 폴리펩티드들 중에는 항혈청, 항독소 및 항원과 약화된 백신 (콜레라, 독감,뇌막염, 폐렴, 급성 회백수염, 광견병, 장티푸스 및 스타필로코커스에 대한 ), 및 살아있는 백신 (예컨대 급성 회백수염, 홍역, 풍진 및 유행성 이하선염)을 비롯한 백신류, 성장 인자, 호르몬 및 생활성 펩티드, 예컨대 α-1-항트립신, 심방성 나트륨 이뇨 인자 (이뇨제), 칼시토닌, 칼모듈린, 코리오고나도트로핀 (α 및 β), 콜로니 촉진 인자, 코르티코트로핀 방출 인자, β-엔돌핀, 상피세포 성장 보강제, 표피 성장 인자, 적혈구생성촉진인자, 섬유아세포 성장 인자, 피브로넥틴, 난포자극 호르몬, 과립구 콜로니 자극 인자, 성장 호르몬 (소마토트로핀), 성장 호르몬 방출 인자 (소마토리베린), 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 (소마토메딘), 인터페론(일반적으로 (α, β 및 γ), 인터류킨(일반적으로 1,2,3,4), 루트로핀(lutropin), 임파독소 (lymphotoxin), 대식세포 유도 성장 인자, 대식세포 억제 인자, 대식세포 자극 인자, 메가캐리오사이트 (megakaryocyte) 자극 인자, 신겅 성장 인자, 췌장 엔돌핀, 부갑상선 호르몬, 혈소판 유도 성장 인자, 릴랙신(relaxin), 세크레틴(secretin), 뼈 성장 인자, 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 흉선 호르몬 인자, 흉선 인자, 싸이모포이에틴(thymopoietin), 갑상선자극 호르몬, 형질전환 성장 인자 (α 및β), 종양 괴사 인자, 종양 혈관형성 인자, 혈관작용 소장 폴리펩티드 및 상처 혈관형성 인자, 면역 억압제, 예컨대 RhO (D) ISG 및 IVGG's, 혈전용해제, 예컨대 유로키나제, 스트렙토키나제 및 조직 플라스미노겐 활성화제, 및 항원, 예컨대 Rhus all (덩굴 옻나무), Rhus tox 덩굴 옻나무-다가(polyvalent) 및 스타파지 용해산물 (스타필로코커스 용해산물)과 같은 치료학적으로 유용한 폴리펩티드들이 있다.
본 발명에 따른 그 외의 매우 바람직한 폴리펩티드로는 Tolypocladium inflatum Gams (공식적으로는 Trichoderma polysporum이라 표시됨) 및 기타 불완전 진균류에 의해 생산되는 일종의 생물학적 활성 대사산물인 사이클로스포린을 들 수 있다. 그 주요 성분인 사이클로스포린 A는 인간의 장기에 이식된 후 매우 적합한 선택적 면역억압 활성을 갖는 비극성 고리형 올리고펩티드이다.
본 발명에 따라 고려되는 기타 폴리펩티드들은 백신, 동물성장 인자 및 소의 인터페론과 인터류킨-2를 비롯한 특히 수의용 용도의 폴리펩티드이다. 예컨대 백신으로는: 소의 백신 (예컨대 탄저병, 클로스트리듐, (다발성 종류: multiple species), 파스퇴렐라 (pasteurella), 렙토스피라 포모나 (leptospira pomona), 소의 설사, 브루셀라증, 파라인플루엔자, 3-호흡기 신시셜 (syncytial) 바이러스, 파상풍, 낭포성 구내염 및 스타필로코커스에 대한 것), 개의 백신 (예컨대, 보르데텔라 (bordetella), 코로나바이러스, 디스템퍼(distemper), 파보바이러스, 파르인플루엔자 및 광견병에 대한 것), 말의 백신 (예컨대, 탄저병, 뇌척수염, 인플루엔자, 파상풍, 광견병 및 스트렙토코커스-스트랜지스에 대한 것), 고양이의 백신 (예컨대, 백혈병, 간질성폐렴-클라미디아 및 광견병에 대한 것), 양의 백신 (예컨대, 탄저병, 블랙렉, 청설증, 장 중독증, 파상풍 및 성병에 대한 것) 및 돼지의 백신 (예컨대, 탄저병, 장 중독증, 이질, 렙토스피라병, 파보바이러스, 유사광견병, 파상풍 및 로타바이러스에 대한 것)을 들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 또 다른 폴리펩티드로는 의약 분야에서 특히 흥미로운 여러 가지 효소류를 들 수 있다. 효소에는 표지 효소, 변형 효소, 뉴클레아제, 폴리머라제, 시퀀싱 효소 및 제한효소가 포함된다. 본 발명에서 특히 바람직한 효소는 라이소자임과 예컨대 펩신, 엔테로키나제, 트립신, 키보트립신, 카르복시펩티다제, 아미노펩티다제 및 엘라스타제(판크레아토펩티다제)와 같은 소화효소이다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 폴리펩티드에는 성장 조절제가 포함된다. 바람직한 성장 조절제에는 조혈인자 (임파 조직 및 골수의 혈액 세포의 성숙과 분화에 영향을 미친다), 시토카인(일반적으로 진핵세포 성장에 영향을 미친다) 및 림포카인(임파구의 성장에 영향을 미친다)가 포함된다. 성장 조절제나 림포카인과 같은 특수한 폴리펩티드로는: 인터류킨 1,2,3 및 4; α, β 및 γ 인터페론; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF:granulocyte colony stimulating factor); 과립구-대식세포 CSF(GM-CSF); 대식세포 CSF(m-CSF); 메가카리오사이트 CSF; 멀티 CSF 또는 IL-3 (BPA, HCGF, MCGF 및 PSF라고도 알려져 있음); 적혈구생성 촉진인자; 임파독소; 종양 괴사인자(TNF,카첵틴(cachetin)이라고도 알려져 있음); α 및 β 형질전환 성장 인자 (TGF); 신경 성장 인자 (NGF); 인슐린-유사 성장인자 I 및 II (IGF I는 소마토메딘 C라고도 불리운다); 성장 호르몬 (GF, 소마토트로핀이라고도 불리운다); 및 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF, 소마토리베린이라고도 불리운다)를 들 수 있다.Clark 외, "The human Hematopoietic Colony Stimulating Factors", Science, 1229-1237 (1987. 6. 5.); Tanniguchi, "Regulation of Cytokine Expression", Ann. Rev. Imm., 6, 439-464 (1988); 및 Watson 외, Molecular Biology of the Gene, Vol. II, 제 4판, Benjamin/Cummings Publishing (1987) 참조.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 프로스타글란딘 A1, 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 D2동족체, 프로스타글란딘 E1, 케토 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 E3, 메틸 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 E3, 프로스타글란딘 E1α, 프로스타글란딘 F2α, 메틸 프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 F3α, 프로스타글란딘 H 시리즈, 프로스타글란딘 X 시리즈와 같은 프로스타글란딘; 프로스타글란딘 I2, 카바 프로스타글란딘 I2, 옥소-프로스타글란딘 I2, 및 이들의 약리적으로 허용되는 염 또는 유도체, 예컨대 미소프로스톨과 같은 프로스타사이클린류; 보습성이며 산화성인 트롬복산류 및 이들의 유도체, 예컨대 항혈전제로 사용되는 이페트로반 나트륨 (TXA1/프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 수용체 길항근)으로 이루어진다.
마찬가지로, 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 단독으로 또는 항산화제로서 토코페롤과 함께 조제시, 빛과 산소의 작용에 의해 불안정하게 되는 에이코사펜타에노산 (EPA라고 칭함)과 도코사헥산에노산 (DHA라고도 칭함), 지방산으로 이루어진다.
또 다른 바람직한 구체예에서 약물질은 위액에 불안정하여 쉽게 산화되며, 백색에서 보라-갈색으로 육안관찰가능한 색상 변화를 일으켜 결국에는 활성을 상실하는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 나트륨, 티모프라졸, 라베프라졸 나트륨 (파리프라졸 나트륨) 및 기타 공지의 연구 제품 (연구 코드:NC-1300, TY-11345)일 수 있다.
캡슐 충전재의 약물질의 또 다른 구체예로는 대기중의 습기에 의해 분해되는 라니티딘 염산염 및 염기, 니자티딘, 파모티딘과 같은 H2-길항근을 들 수 있다.
본 발명 단위 투여 약물 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 예컨대, 중탄산나트륨, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘과 같은 제산 무기염류일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 아스테미졸, 테르페나딘, 트라닐라스트, 로라타딘, 아제라스틴, 암렉사녹스, 레피리나스트, 타르자놀라스트,페미롤라스트 칼륨, 베타불라스트 HCl, 퀴놀라스트 나트륨, 수플라타스트 토실레이트 및 기타 연구 중에 있는 제품 (연구 코드:Cl-949, KW-4679, TYB-2285)과 같은 경구 활성적인 항알레르기제일 수 있다.
본 발명의 단위 투여 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 케토티펜, 플루옥세틴, 클레마스틴 푸마레이트, 세티리진과 같은 항히스타민제, 및 암부필린, 바미필린 및 옥스펜티필린과 같은 테오필린제일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 불쾌한 냄새를 가지며 불안정한 약물들인 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 트란돌라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 (ACE)의 경구 활성적인 억제제일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 인다파미드 및 기타 아미노설폰산 유도체와 같은 이뇨제일 수 있다.
본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서는, 약물질이 에토포사이드 및 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨과 같은 항신생조직제일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 레바미솔과 같은 면역강화제일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 몇몇 헤르페스 바이러스에 대해 억제 활성을 갖는 아시클로버, HIV에 감염된 성인 환자 또는 HIV 감염 징후를 나타내거나 유의적인 HIV-관련 면역억압 증상을 나타내는 소아 환자 (생후 3개월 내지 12세)를 치료하기 위한 지도부딘, 스타부딘, 디다노신일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 테르비나핀, 아모롤핀, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 실로펑긴과 같은 경구용 항진균제일 수 있다.
본 발명의 단위 투여 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 항파킨슨제, 예컨대, 셀레길린, 모노아미노-옥시다제 B (MAO B)의 저해제, 및 도파민 작동근으로서 약리적으로 활성적인페르골리드 메실레이트일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 발프로산, 라모트리진 및 펠바메이트와 같은 항경련-항간질제일 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 궤양유발 부작용을 갖는 항염제, 진통제, 해열제; 아스피린 (아세틸 살리실산), 예컨대 인도메타신 및 술린닥과 같은 인돌의 유도체, 예컨대 피록시캄 및 테녹시캄과 같은 옥시캄 유도체,피르프로펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 나프록센 및 인도프로펜과 같은 프로피온산 유도체일 수 있다.
본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 또 다른 구체예에서, 약물질은 전립선 비대증에 사용되는 약제인 피나스테라이드일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 칼슘 차단제, 예컨대, 니페디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 닐로디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 푸랄디핀, 클리니디핀, 에포니디핀, 엘나디핀, 아믈로디핀, 니트렌디핀, 팔로니디핀, 엘고디핀, 마니디핀, 베니디핀, 크로니디핀, 바니디핀, 옥시디핀, 페르디핀, 니굴디핀, 니발디핀, 라시디핀, 리도플라진, 시나리진, 프루나리진, 및 기타 연구중에 있는 약물, 예컨대 다로디핀 (EN: 090658), 아란디핀 (MPC-1304) 및 프라니디핀 (OPC-13340)일 수 있다.
단위 투여 약물 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물질은 니코란딜이나 딜티아젬과 같은 심장혈관계 제제일 수 있다.
본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서, 악물질은 락토바실러스 비피더스 및 락토바실러스 불가리스와 같으 위액에 안정하지 못한 동결건조 효모일 수 있다. 계면활성제, 예컨대 소르비탄 유도체 (예컨대 폴리소르베이트 80)이나 소듐 라루릴 사르코시네이트, 부가적으로 미세화된 실리카 겔 또는레시틴, 항산화제 및 C2-C3직쇄 또는 분기상 지방족 알코올, 예컨대, 무수 에탄올, 또는 폴리알코올 및 기타 C1-C2에스테르와 같은 기타 임의 성분 역시 편리한 양으로서 본 발명의 캡슐 충전재에 첨가될 수 있다.
항산화제로는 힌더드(hindered) 페놀, 레티노산, 에리쏘르브산, 토코페롤, 구연산, 및/또는 안트라닐산, 바람직하게는 레티놀, 레티노산 또는 그의 지방산 에스테르, 특히 레티닐팔미테이트와 같은 레티놀산 유도체를 들 수 있다. 항산화제는 캡슐 충전재의 중량에 대해 0.001 내지 5.0 %, 바람직하게는 0.3% 내지 0.8%의 농도로 존재한다. 계면활성제의 농도는 캡슐 충전제의 중량에 대해 0.1% 내지 2.0%일 수 있다. 알코올이나 폴리알코올 함량은 캡슐 충전재의 중량에 대해 1% 내지 30%, 바람직하게는 10% 내지 25%인 것이 좋다. 기타 소량 물질 역시 본 발명이 속한 기술분야에서 허용되는 한도 내에서 첨가될 수 있다. 여기에는 안료, 불투명화제, 향료, 감미제와 같은 물질이 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 첨가시, 이 조성의 활성 약물질의 활성을 방해해서는 아니된다. 필수적으로 약물질과 "실리콘 수지"를 포함하는 캡슐 충전제의 상술한 임의 성분 또는 조절제는 용인성을 증가시키기 위해 의도된 것으로, 약학 분야의 당업자들의 기술범위에 그 자체로 잘 알려진 것들로서 본 발명을 구성하는 것은 아니다.
본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 또 다른 바람직한 구체예에서는 제조공정 후 또는 일정기간 저장 후 캡슐 하우징에 위액 내성(gastroresistant)이 부여된다. 위액 내성을 갖도록 조절된 본 발명의 캡슐 하우징은 몇몇 약물질로하여금 혼입된 활성 약물질을 갖는 캡슐 충전재가 변하지 않은채로 위를 통과한 다음 장내로 방출되도록(붕괴되도록) 하는 장점을 갖는다. 본 발명의 연질 캡슐에 위액 내성을 부여하는데 사용되는 기술은 정제나 젤라틴 캡슐에 이미 이용되는 기술과 매우 유사하며 약학 분야의 당업자의 기술범위에 속하는 것으로서, 본 발명의 범위에 속하는 것은 아니다. 위액 내성은 제 1 친수성 외층이나 덮개에 사용된 특정 재료에 따라 기타 다른 공지 방법에 의해 얻어질 수도 있다. 위액 내성을 갖는 통상적인 연질 젤라틴 캡슐의 상이한 제조방법 역시 알려져 있다. Mercer는밀랍 용액 (에테르 중 10%)에 캡슐을 2회 침지시킨 다음 용융 살롤의 다중 배쓰 (multiple baths)에 침지시켰다 (MercerJ. Austral. J. Pharm., 36, 1169, 1955). Carstensen은 먼저 통상적인 젤라틴 캡슐을 이소프로판올 중 5% 물 및 5% HCl 용액으로 처리하여 가수분해를 통해 광택있는 표면을 얻었다. 건조 후, 이들을 이소아밀 알코올 중 3% 에틸셀룰로스 용액에 통과시킨다. 마지막으로 젤라틴 캡슐을 원심분리에 의해 건조시킨다 (Carstensen J. T. 외, 미국특허 2,789,920호, 1957년 4월 23일). 영국특허 602,260호에서는 수성 글리세린 중의 젤라틴 용액에 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 불용성 유기 및 무기염을 첨가하고 있다. 필름의 pH는 7 내지 7.5가 될 것이다. 이어서 캡슐을 1% 포름알데히드 용액으로 처리한다음 세척 및 건조시킨다. 위액내성을 얻기 위해서, Yen 과 Stirn은 캡슐을 교반하에 1분간, 0.5% - 10% 포르말린, 벤조인과 같은 수지 0.25%, 및 쿠마린이나 바닐린 0.5 내지 3%의 에탄올 용액에 침지시키고 있다. 용액을 원심분리에 의해 제거하여 캡슐을 건조시킨다 (Yen E.C., Stirn F.E., 미국특허 제 2,727,833호 1955년 12월 20일). 본 발명의 단위투여 약물 전달계는 바람직하게는 아세톤과 같이 휘발성이 매우 높은 수혼화성 용매 중 분산시켜 알데히드, 바람직하게는 포름알데히드 용액으로 처리할 수도 있다. 이러한 처리는 침지 또는 분무에 의해 수행될 수 있으나 캡슐을 스프링클링시키는 것이 바람직하다. 30% 포름알데히드 대 아세톤의 비율은 1 : 60이다. 이 용액의 포름알데히드 함량을 공정 초기와 공정 중간에 검사한다. 이러한 통제를 위해, Bougault and Gros법 (요오드 산화 및 과량의 요오드 적정)을 이용할 수 있다. 포름알데히드 처리는 위액내성의 정도와 창자액의 개방시기에 맞추어 연질 캡슐의 세척과 건조를 피하기 위해 이용될 수 있다. 약제는 터빈 챔버 쪽으로 개방되어 있는 노즐이나 스프링클링 수단에 의해 용액을 유입시킴으로써 스프링클되는 캡슐을 회전시키기 위한 추진, 안내 및 가속장치가 내부에 구비되어 있는, 알약 제조시 사용되는 터빈에서 얻어진다. 이러한 방식으로, 캡슐은 포름알데히드의 분산에 의해 잘 적셔지며, 아세톤은 흡입 장치가 존재함으로 해서 신속히 증발되어 캡슐이 즉시 꾸려진다. 젤라틴 캡슐의 또다른 제조방법에서는 친수성 제 1 외층이나 덮개에 적절한 기간 동안 타닌산을 침지 또는 분무시킴으로써, 제 1 외층 또는 덮개의 변형 젤라틴이 간편하게 적절한 위액 내성을 갖게되고, 이로 인해 캡슐 하우징이 창자액에 의해서만 붕괴되는 것이 가능하게 된다. 제 1 외층이 젤라틴 물질 외의 기타 적절한 다른 물질,예컨대 폴리페닐 화합물로 만들어진 경우, 위액내성은 기술분야에 알려진 바와 같이, 캡슐 하우징에 적절한 코팅 조성물을 도포하여, 위장의 산 분비에 내성을 가지며, 창자의 알칼리액 분비에 의해 용해되는 안정한 캡슐을 얻을 수 있다. 위액내성 조절방법은 USP XXII (1577-1578면)에 개시되어 있다. 이 방법은 캡슐을 인공 위액에 1시간 넣어 둔 다음, 인공 창자액에서 넣어두어, 후자에서의 붕괴시간을 측정하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 또 다른 보다 바람직한 구체예는 실리콘 수지에 한가지 이상의 방출 조절물질을 혼합함으로써 활성 약물질의 용해율을 장시간 연장시키는 것이다. 이것은 조절하고자 하는 방출 속도를 원하는대로 변화시킬 수 있고 활성 약물질의 용해율을 적절히 조절할 수 있기 때문에 특히 바람직한 특성이다. 연장된 용해율을 가능케하는 적절한 약학 등급의 부형제에는 다음의 혼합물과 같은 소수성 방출 변형물질이 포함된다. 즉; 밀랍, 실리콘 왁스 및 천연 또는 변형 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 라우르산, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 아라키드 오일, 면실유, 평지씨 기름, 액체 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜 (400 내지 20,000), 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세라이드, 예컨대 Miglycols(상표명), Labrafils(상표명), Precirols (상표명) 및 Gelucires (상표명). 실리콘 수지에 혼합되는 방출 조절 물질의 양은 그들의 특성과 요구되는 방출특성에 따라 달라진다. 특히 방출 조절 물질의 농도는 캡슐 충전재의 실리콘 수지의 중량에 대해 15% 내지 60%, 바람직하게는 205 내지 55%의 범위일 수 있다. 방출 조절 물질은 실리콘 수지에 혼합, 용해, 현탁, 집적, 균질화 또는 이들을 함께 용융함으로써 일체화될 수 있다. 연장된 방출조절법은 USP XXII (1580면)에 설명되어 있다.
제조 공정
제조 공정은 캡슐 하우징의 다중 층, 덮개, 또는 필름을 적절히 조절 (건조)시키고, 활성 약물질과 이들의 혼합물의 낮은 수분함량을 유지하기 위해 캡슐 충전재를 보호하기 위해 에어컨디션이 장치된 곳에서 수행하는 것이 좋다. 특히, 제조 장소의 온도는 15 - 24℃ (60 - 75。F), 습도는 20% - 40%일 것이 요구된다.
캡슐 하우징 제조부에서는, 다중층, 덮개 또는 필름의 고체 성분들을 개별적으로 칭량하여 정확하게 측정되어 냉각된 (약 8℃/45。F) 액체 성분들과 혼합한다. 이어서 얻어진 각 층, 덮개 또는 필름 덩어리를 별도의 용융 탱크로 개별적으로 이동시켜, 이들을 이 탱크에서 교반 및 진공 (730 내지 750 mmHg)하, 90℃(200。F)의 온도에서 용융시킨다. 이 공정을 예컨대 스테인레스강 또는 유사 물질로 만들어진 통상적인 믹서에서 동시에 수행한다. 착색제, 가소제, 불투명화제 및 방부제와 같은 통상적인 첨가제와 항산화제를 친수성 제 1 외층 또는 덮개 덩어리에 첨가할 수 있다. 대체로 각각의 혼합 공정에는 25분, 용융 공정에는 약 2시간이 소요된다. 이 시점에서, 제 1 외층의 결과적인 샘플 덩어리를 취하여 표준 색상과 육안으로 대조한다; 조절이 필요하면, 착색제를 더 첨가한다. 각 층, 덮개 또는 필름 덩어리를 57 - 60℃ (135 - 140。F)의 온도에서 캡슐화 공정 전 및 공정 동안 상이한 믹서내에서 유지시킨다. 재료 제조부는 캡슐화될 수 있는 여러 가지 충전 혼합물 제조를 위한 필요한 장비와 시설이 구비된 칭량 및 혼합 영역을 갖는다. 캡슐 충전 성분 (기본적인 활성 약물질, 실리콘 수지 및 기타 고체 및 액체)의 초기 혼합은 탱크와 믹서가 구비된 적절한 스테인레스강에서 완수한다. 상기 단계가 완료되면, 덩어리들을 개별적으로 분쇄공정 또는 균일화 공정 (호모로이드 밀, 스톤 밀 또는 호퍼 밀을 주로 사용한다)에 투입하여, 입도는 줄이지 않으면서 고체 집괴를 잘게 부수어 모든 성분들이 적절히 액상 담체로 보습되도록 한다. 서방형 제제의 경우, 이 단계에서 방출 조절 물질을 상기 혼합물과 함께 혼합, 용해, 현탁, 집적 또는 용융시킨다. 이어서 얻어진 캡슐 충전재를 탈기시켜 캡슐 충전재의 무게를 균일화시키고 캡슐화 전과 캡슐화시 산화로부터 보호한다. 혼합물 충전재의 샘플을 성분 분석, 균일성 시험, 수분 함량 및 공기포획 시험과 같은 여러 가지 시험을 위해 통제실로 보내는 것이 편리하다. 품질 승인이 나면, 캡슐 충전재를 혼합 탱크로부터 충전 탱크로 이동시켜, 여기서 캡슐화 기계를 사용한다. 본 발명의 기본적인 측면을 더욱 잘 설명하기 위하여, 도 1에 동일한 제조 공정의 개략도를 도시하였다; 친수성 제 1 외층 덩어리를 중력에 의해 살포기 박스 내로 유입시켜 이 혼합물을 13-15℃ (56 - 58。F)의 온도로 냉각된 회전 드럼 (1)에 중력에 의해 또는 압력을 가하여 옮긴다. 조절된 두께를 갖는 제 1 외층 또는 덮개를 가이드 롤을 지나 주입시킨 다음 주입 웨지 (wedge)와 다이 롤 사이에 지나게 한다. 마찬가지로, 제 2 및 부가적인 내부 필름이나 덮개 (실리콘 또는 실리콘 혼합물로 만들어짐)를 각각 얻어 제1 외층 또는 덮개의 내측 경계면에서 웨지와 다이 롤 사이에 이들을 통과시킴으로써 커플링시켜 캡슐 하우징을 얻는다. 도 2는 캡슐화 공정의 또 다른 방법을 도시하고 있는데, 여기서는 제 2 회전 드럼 (2)가 살포기 박스에 의해 대체되어 있다. 살포기 박스는 제 1 회전 드럼 꼭대기에 설치되어 있고 외층 또는 덮개의 내측 경계면에 소망되는 두께를 갖는 제 2 소수성 덮개나 필름을 중력 또는 가압하에 직접 받아들인다. 이어서 전술한 바와 같이 부가적인(있을 경우) 내층 또는 덮개를 얻고 캡슐 하우징에 혼입시킨다. 캡슐화될 캡슐 충전재는 중력에 의해 충전 탱크로부터 양성 배수 펌프로 흘러들어간 다음 이 펌프에 의해 정확히 측정되고, 리드와 웨지를 통해 다이 롤 사이의 캡슐 하우징(여러쌍의 층, 덮개 또는 필름)으로 유입된다. 웨지 바닥에는, 다이 롤의 다이 포켓이 정렬되어 있는 작은 구멍이 있다. 캡슐은 약 절반 가량 밀봉되며, 펌프된 물질들이 여러 필름을 다이 포켓내로 집어넣을 때, 캡슐이 충전, 성형되어 완전히 밀폐된 다음 리본으로부터 절단된다. 캡슐의 밀봉은 다이 롤 상에서 기계적 압력과 캡슐 하우징의 웨지에 의한 가열 (37 - 40℃)에 의해 완수된다; 이리하여 캡슐은 예비적으로 건조되어 트레이 상에 직접 살포된 다음 건조 터널로 옮겨진다. 상대 습도 20 내지 30%, 온도 20 - 24℃ (70 - 75。F)의 영역에서 캡슐이 에어 컨디션 처리된다. 제조 공정 말기에, 본 발명의 연질 캡슐을 검사부로 보내 품질 조절에 의해 방출될 때까지 유지시킨다. 특히 적용가능한 조절 테스트는: 밀봉 두께 결정인자 수분 테스트, 부서짐성 또는 파열 테스트, 및 동결 및 고온 효과 측정이다. 약물질의 함량에 대한 투여량의 측정 역시 USP XXII에 설명된 바와 같이 조절한다.이들은 분해의 조짐없이 장기간 저장될 수 있다. 저장 직전 또는 직후, 필요한 경우, 이 연질 캡슐을 위액 내성부르 옮겨 전술한 방법에 의해 가공한다.
종래기술의 연질 젤라틴 캡슐과 본 발명의 단위 투여 약물 전달계의 차이점은 본 발명 제품의 단면 다이아그램을 보여주는 도3을 참고로 하면 더욱 명확하다. 본 발명의 새로운 연질 캡슐은 탁월한 제약 특성과 허용성을 갖는다. 이들은 화학적 및 물리적으로 안정하며 저장 중 유의적인 pH 변화를 일으키지 않는다. 여러쌍의 층, 덮개 또는 필름으로부터 제조되고, 활성 약물질과 실리콘 레진의 혼합물이혼합된 본 발명의 새로운 약리적 연질 캡슐이 훨씬 더 안정하고 대기, 수분 및 산화와 같은 악영향을 미치는 인자에 대한 보호성이 뛰어나고, 캡슐 하우징으로부터 함유된 잔류수가 캡슐 충전재에 혼입된 민감한 활성 약물질로 확산하는 것을 방지한다는 것은 놀라운 일이다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해, 다음의 실시예를 제시하나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 사이클로스포린 25 mg (2 달걀형) 연질 캡슐 9,100개의 제조.
각각의 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
사이클로스포린 25.000 mg
실리콘 수지 (점도 100 cSt) 50.000 mg
무수 에탄올 25.000 mg
총 중량 100.000 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 49.230 mg
글리세롤 26.263 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 125 cSt) 3.720 mg
캡슐 하우징의 총 중량 79.213 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴 448 g, 글리세롤 239 g 및 물 494 g을 혼합한다. 이 혼합물을 진공 (730-750 mmHg) 하에 용융시키고, 75 - 80℃ 사이의 온도에서 스테인레스강 탱크내에서 교반하여 완전히 용융시킨다. 이렇게 얻어진 불투명한 덩어리를 전술한 방식(도 2/드럼 1)으로, 제 1 외층 리본 (젖은 두께 약 0.76 mm)을 만드는데 사용한다.
캡슐 하우징/제 2 내층
고유 점도가 약 125 cSt 인 실리콘 33.85 g을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣었다. 이것은 끊임없이 제 1 외부 젤라틴 리본의 내면 상에 쌓여, 두께 50μm의 균일한 층으로 된다 (도 2 참조).
캡슐 충전
점도가 100 cSt인 실리콘 수지 455 g을 사이클로스포린 (100% 분석) 227.5 g과 무수 에탄올 227.5 g과 함께 완전히 균질해질때까지 혼합한다. 이렇게 얻어진 현탁액은 계속 교반하면서 연질 캡슐 제조를 위한 장치의 충전 펌프의 충전 탱크로 이동시킨다 (도 2). 이어서 젖은 연질 캡슐을 건조시키고 통상적인 방법에 따라 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (20 - 25℃에서 72시간). 7,470개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 82.08%.
실시예 2: 캡토프릴 25 mg (2 원형) 연질 캡슐 16,250개의 제조.
각각의 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
캡토프릴 25.000 mg
실리콘 수지 (점도 150 cSt) 75.000 mg
총 중량 100.000 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 49.280 mg
변형 소르비톨 용액 45% 26.320 mg
이산화 티탄 E 171 0.798 mg
산화철 레드 E 172 0.020 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 200 cSt) 4.807 mg
캡슐 하우징의 총 중량 81.225 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴800.8 g, 변형 소르비톨 용액 45% (물 중) 427.7 g, 물 715.0 g, 이산화 티탄 (E 171) 12.97 g, 산화철 레드 (E 172) 0.325 g을 완전히 균일하게 용융될 때까지 진공(730 - 750 mmHg) 하에, 75 - 80℃의 온도에서 스테인레스강 탱크에서 혼합하였다. 얻어진 분홍색 덩어리를 전술한 방식으로 제 1 외층 리본 (젖은 두께 약 0.82 mm)을 제조하는데 사용하였다.
캡슐 하우징/제 2 내층
실리콘 78.11 g (점도 약 200 cSt)을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣었다. 이러한 방식으로, 제 1 외층의 내측 경계면에 균일한 필름이 약 65μm의 두께로 계속 쌓인다.
캡슐 충전
점도가 150 cSt인 실리콘 수지 1,219.0 g을 적절한 믹서에서 캡토프릴 (100 % 되도록 적정) 406.25 g에 첨가하고 이 현탁액을 연질 캡슐 제조를 위한 캡슐 기계의 충전 펌프의 충전 탱크에 옮긴다 (도 2 참조). 이렇게 얻어진 젖은 연질 캡슐을 건조시키고 통상적인 방법에 따라 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (28 - 30℃에서 60시간). 13,100개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 80.6%.
실시예 3: 라이소자임 염산염 250 mg (20 타원형) 연질 캡슐 32,500개의 제조.
각각의 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
라이소자임 염산염 250.000 mg
실리콘 수지 (점도 125 cSt) 850.000 mg
총 중량 1100.000 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 261.154 mg
글리세롤 139.384 mg
이산화 티탄 E 171 9.230 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 250 cSt) 36.077 mg
캡슐 하우징의 총 중량 445.845 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴8.49 Kg, 글리세롤 4.53 Kg, 이산화 티탄 (E 171) 0.3 Kg 및 물 9.38 Kg을 완전히 혼합하고, 이 혼합물을 진공 하, 75 - 80℃의 온도에서 스테인레스강 탱크에서 계속 교반하면서 용융시킨다. 용융이 완료되면, 전술한 방식으로 이 덩어리를 약 0.96 mm의 두께를 갖는 제 1 외층 리본을 제조하는데 사용하였다.
캡슐 하우징/제 2 내층
실리콘 1,172.0g (고유 점도 약 250 cSt)을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣는다. 이것은 끊임없이 제 1 외부 젤라틴 리본의 내측 경계면 상에 쌓여, 두께 60μm의 균일한 층으로 된다 (도 2 참조).
캡슐 충전
점도가 125 cSt인 실리콘 수지 27.625 Kg을 라이소자임 염산염 9100% 분석) 8.125 Kg과 혼합하고 얻어진 페이스트를 가압하에 연질 캡슐 제조를 위한 캡슐 기계의 충전 펌프의 충전 탱크에 옮긴다 (도 2 참조). 젖은 연질 캡슐을 통상적인 방법에 따라 건조시키고 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (약 25℃에서 80시간). 24,520개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 75.44%.
실시예 4: 위액 내성 란소프라졸 30 mg (2 달걀형) 연질 캡슐 24,000개의 제조.
각각의 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
란소프라졸 30.000 mg
실리콘 수지 (점도 250 cSt) 69.250 mg
나트륨 라우릴사르코시네이트 0.750 mg
총 중량 100.000 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 49.250 mg
변형 소르비톨 용액 45% 12.916 mg
글리세롤 13.333 mg
이산화 티탄 E 171 0.351 mg
Ponceau red (FD & C Redn°1/E124) 0.418 mg
퀴놀린 옐로우 (E 104) 0.025 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 300 cSt) 9.121 mg
캡슐 하우징의 총 중량 85.414 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴 1,182.0 g, 변형 소르비톨 용액 45% (물 중) 310.0 g, 글리세롤 320.0 g, 물 1,200.0 g, 이산화 티탄(E 171) 8.43 g, Ponceaur red (FD & C Red. n°1/E 124) 10.03 g, 퀴놀린 옐로우 (E 104) 0.6 g을 교반하면서 진공 (730 - 750 mmHg)하에, 75 - 80℃의 온도에서 스테인레스강 탱크에서 완전히 용융될 때까지 혼합한다. 전술한 방식으로 이 붉은 젤라틴 덩어리를 제 1 외층 리본 (젖은 두께 약 0.75 mm)을 제조하는데 사용하였다.
캡슐 하우징/제 2 내층
점도가 약 300 cSt인 실리콘 218.91 g을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣는다. 이것은 끊임없이 제 1 외층의 내측 경계면 상에 쌓여, 두께 80μm의 균일한 층으로 된다 (도 2 참조).
캡슐 충전
점도가 250 cSt인 실리콘 수지 1,662.0 g을 란소프라졸 (100% 분석) 720.0 g 및 소듐 라우릴사르코시네이트 18 g과 혼합한다. 얻어진 현탁액을 연질 캡슐 제조를 위한 캡슐 기계의 충전 펌프의 충전 탱크에 옮긴다. 연질 캡슐을 도 1 및 도 2에 설명된 방식으로 제조한다. 얻어진 젖은 연질 캡슐을 통상적인 방법에 따라 건조시킨 다음 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (약 20 - 25℃에서 72시간). 19,407개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 80.86%.
위액내성 처리
상기 연질 캡슐을 이용하여 다음과 같은 방식으로 위액내성 캡슐을 제조한다: 터빈 (또는 회전 팬)에 캡슐 적당량 (약 10,000개)을 넣는다. 1 : 60의 비율로 포름알데히드가 아세톤에 분산된 분산액 (아세톤 중 포름알데히드 효능 30%)을 함유하는, 탱크에 연결된 튜브를 이용하여, 연질 캡슐을 이 분산액 503.3 g을 이용하여 분무시킨다. 포름알데히드를 친수성 제 1 외층에 즉시 고정시키는 한편, 이와 동시에 터빈 (또는 회전 팬) 내부에 제공된 흡입장치를 이용하여 아세톤을 제거한다. 연질 캡슐을 개별적으로 발포제 내에 포장한다.
이 처리 4일 후, 2시간의 위액내성 (USP XXII 1577-1578면 기재에 따라 측정)이 얻어졌으며, 이는 캡슐의 숙성 (ageing) 결과에 따른 것이다. 2개월 내지 1년의 숙성 기간에 있어서, 인공 창자액 중에서의 위액내성 연질 캡슐의 개방시기는, 실질적으로 200초로 항상적이다.
실시예 5: 서방형 니코란딜 45 mg (2 달걀형) 연질 캡슐 26,000개의 제조.
각각의 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
니코란딜 45.000 mg
실리콘 수지 (점도 300 cSt) 55.000 mg
총 중량 100.000 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 49.269 mg
변형 소르비톨 용액 45% 26.307 mg
이산화 티탄 E 171 0.800 mg
산화철 레드 E 172 0.040 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 100 cSt) 6.322 mg
제 3 내층:
실리콘 엘라스토머 (점도 100 cSt) 4.353 mg
캡슐 하우징의 총 중량 87.091 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴 1,281.0 g, 변형 소르비톨 용액 45% (물 중) 684.0 g, 이산화 티탄(E 171) 20.8 g, 산화철 레드 (E 172) 1.04 및 물 900 g을 교반하면서 진공 하에, 75- 80℃의 온도에서 스테인레스강 탱크에서 혼합한다. 얻어진 분홍색 젤라틴 덩어리를 전술한 방식으로 제 1 외층 리본 (젖은 두께 약 0.76 mm)을 제조하는데 사용하였다.
캡슐 하우징/제 2 내층
점도가 약 100 cSt인 실리콘 164.37 g을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣는다. 이것은 끊임없이 제 1 외층의 내측 경계면 상에 쌓여, 두께 약 55μm의 균일한 층으로 된다 (도 2 참조).
캡슐 하우징/제 3 내층
실리콘 엘라스토머 (두께 약 30 μm, 융점 약 39 - 40℃, 포어 분포도 50 포어/mm2, 포어 크기 약 50 μm)로 만든 적절한 리본을 제 3 회전 드럼으로부터 자동적으로 방출시켜 제 2 내층의 내측 경계면에 커플링시킨다 (도 1 참조).
캡슐 충전
점도가 300 cSt인 실리콘 수지 1.43 Kg을 니코란딜 (100% 분석) 1.170 Kg과 혼합한다. 얻어진 점성 현탁액을 가압 하에, 연질 캡슐 제조를 위한 캡슐 기계의 충전 펌프의 충전 탱크에 옮긴다 (도 1 참조). 젖은 연질 캡슐을 통상적인 방법에 따라 건조시킨 다음 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (약 20 - 25℃에서 72시간). 18,970개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 72.96%.
실시예 6: 서방형 니코란딜 30 mg (2 달걀형) 연질 캡슐 30,500개의 제조.
각각의 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
니코란딜 30.000 mg
실리콘 수지 (점도 800 cSt) 45.000 mg
백색 왁스 25.000 mg
총 중량 100.000 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 49.246 mg
변형 소르비톨 용액 45% 26.307 mg
이산화 티탄 E 171 0.720 mg
산화철 레드 E 172 0.120 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 150 cSt) 6.885 mg
캡슐 하우징의 총 중량 83.278 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴 1,502.0 g, 변형 소르비톨 용액 45% (물 중) 802.36 g, 이산화 티탄(E 171) 21.96 g, 산화철 레드 (E 172) 3.66 및 물 1,055.0 g을 혼합한다. 이 혼합물을 완전히 용융될 때까지 교반하면서 진공 하 (730 - 750 mmHg)에, 75 - 80℃의 온도에서 스테인레스강 탱크에서 용융시킨다. 얻어진 적갈색의 커플링된 젤라틴 덩어리를 전술한 방식으로 제 1 외층 리본 (젖은 두께 약 0.76 mm)을 제조하는데 사용하였다 (도 2 참조).
캡슐 하우징/제 2 내층
점도가 약 150 cSt인 실리콘 209.99 g을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣는다. 이것은 끊임없이 제 1 외층 젤라틴 리본의 내측 경계면 상에 쌓여, 두께 약 60μm의 균일한 층으로 된다 (도 2 참조).
캡슐 충전
점도가 800 cSt인 액상 실리콘 수지 1.372 Kg을 니코란딜 (100% 분석) 915.0g과 혼합한다. 약 75℃의 온도에서 미리 용융시킨 백색 왁스 762.5 g을 균일한 지지체가 얻어질 때까지 25℃에서 약 5분간 교반하면서 이 혼합물에 첨가한다. 얻어진 덩어리를 계속 교반하면서, 연질 캡슐 제조를 위한 캡슐 기계의 충전 펌프의 충전 탱크에 옮긴다. 지지체로부터 서서히 방출됨에 따라, 활성 약물질을 연장된 시간동안 방출할 수 있게하는 서방형 시스템이 이러한 방식으로 제조된다. 젖은 연질 캡슐을 통상적인 방법에 따라 건조시킨 다음 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (약 20 - 25℃에서 72시간). 18,950개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 62.13%.
실시예 6의 연질 캡슐의 서방성 테스트
이 테스트는 USP XXII, 1581면의 "서방형 물품 (Extended Release Article)"란에 기재된 내용에 따라 수행한다.
얻어진 결과는 다음 표와 같다:
시 간 니코란딜 방출 %
2 시간 25 %
6 시간 42 %
12 시간 70 %
실시예 7: 중탄산나트륨 500 mg 서방형 연질 캡슐 (20 타원형) 25,000개 제조.
각각의 서방형 연질 캡슐은 다음을 함유한다:
캡슐 충전재
중탄산나트륨 500.0 mg
실리콘 수지 (점도 600 cSt) 470.0 mg
백색 왁스 130.0 mg
총 중량 1100.0 mg
캡슐 하우징
제 1 외층:
젤라틴 261.154 mg
글리세롤 139.384 mg
이산화 티탄 E 171 9.230 mg
제 2 내층:
실리콘 (점도 250 cSt) 44.984 mg
캡슐 하우징 총 중량 454.752 mg
캡슐 하우징/제 1 외층
젤라틴 6.53 Kg, 글리세롤 3.48 Kg, 물 7.21 Kg 및 이산화 티탄(E 171) 0.23 Kg을 혼합하고, 혼합물을 교반하면서 진공 하에, 75 - 80℃의 온도에서 스테인레스강 탱크에서 용융시킨다. 용융이 완료되면, 이 덩어리를 전술한 방식으로 제 1 외층 리본 (두께 약 0.96 mm)을 제조하는데 사용하였다.
캡슐 하우징/제 2 내층
점도가 약 250 cSt인 실리콘 1,124.0 g을 회전 드럼 1 꼭대기에 장치된 살포기 박스에 넣는다. 이것은 끊임없이 제 1 외층 젤라틴 리본의 내측 경계면 상에 쌓여, 두께 약 75μm의 균일한 층으로 된다 (도 2 참조).
캡슐 충전
점도가 600 cSt인 실리콘 수지 11.75 Kg을 중탄산나트륨 12.5 Kg과 혼합한다. 약 75℃의 온도에서 미리 용융시킨 백색 왁스 3.25 Kg을 균일한 지지체가 얻어질 때까지 25℃에서 약 5분간 교반하면서 이 혼합물에 첨가한다. 얻어진 덩어리를 계속 교반하면서, 연질 캡슐 제조를 위한 캡슐 기계의 충전 펌프의 충전 탱크에 옮긴다. 젖은 연질 캡슐을 통상적인 방법에 따라 건조시킨 다음 트레이 상에서 안정화시키고, 건조 터널에 옮긴다 (약 20 - 25℃에서 72시간). 16,825개의 연질 캡슐을 육안 검사하여 콘트롤 테스트를 거치게 한다. 수율: 67.3%.
실시예 7의 연질 캡슐의 서방성 테스트
얻어진 약물 전달계는 중탄산나트륨의 느린 방출로 인해 제산제를 서서히 방출하는 효과를 나타낸다. 이 테스트는 USP XXII, 1581면의 "서방형 물품 (Extended Release Article)"란에 기재된 내용에 따라 수행한다.
얻어진 결과는 다음 표와 같다:
시 간 니코란딜 방출 %
1 시간 28 %
3 시간 51 %
5 시간 75 %
이제까지 여러 가지 바람직한 구체예를 들어 본 발명을 설명하였지만, 본 발명이 속한 기술분야의 당업자라면, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고도 여러 가지 다양한 변형, 치환, 생략, 및 변화를 행할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구의 범위와 그와 동등한 범위에 의해서만 한정된다.

Claims (48)

  1. a) 상이한 물질로 만들어진 두쌍 이상의 층, 덮개 또는 필름으로 구성되는 다층 캡슐 하우징 (여기서 제 1 외층 또는 덮개는 친수성이며 내부 덮개 또는 필름은 소수성임)
    b) 현저한 소수성을 갖는, 통상적이거나 서방성인 약물 방출 특성을 갖는 한가지 이상의 활성 약물질을 함유하는 캡슐 충전재로 이루어지는 단위 투여 약물 전달계.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 다층 캡슐 하우징이 다음으로 이루어진 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계:
    A1) 젤라틴, 글리세린 및/또는 변형 소르비톨, 물의 혼합물이거나, 또는 폴리페닐 화합물과 같은 기타 적당한 화합물의 혼합물로 구성되는 친수성 제 1 외층,
    A2) 실리콘, 실리콘 혼합물 또는 기타 제약상 허용되는 실리콘 폴리머로 만들어진 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개,
    A3) 실리콘 폴리머 또는 왁스 또는 잘루론산 폴리머로 만들어진 임의의 제 3 또는 부가적인 내부 필름 또는 덮개.
  3. 제 1항에 있어서, 캡슐 하우징으로 둘러쌓인 상기 캡슐 충전재가 다음을 함유하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계:
    B1) 소수성 지지체에 혼합, 용해, 현탁 또는 집적된 한가지 이상의 활성 약물질,
    B2) 점도가 100 내지 1,100 cSt이고 비중이 0.96 내지 1.02인 실리콘 수지,
    B3) 캡슐 충전재에 대해 0.1% 내지 2.0 %의 소듐 라우릴-사그코시네이트와 0.1 % 내지 30.0%의 무수 에탄올과 같은 임의 성분,
    B4) 활성 약물에 서방성을 부여하는, 밀랍, 실리콘 왁스 및 천연 또는 변형 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 라우르산, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 에틸 올리레이트, 아라키드산, 면실유, 평지씨유, 액체 파라핀, 400 내지 20,000의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 임의의 방출 조절 물질.
  4. 제 1항에 있어서, 통상적인 경구, 직장 또는 질내 투여용 캡슐과 같은 크기, 형상 및 색상을 갖는 단위 투여 약물 전달계.
  5. 제 1항 a)에 있어서, 캡슐 하우징이 통상적이거나 장에서 방출 용해되는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  6. 제 2항 A1)에 있어서, 캡슐 하우징의 친수성 제 1 외층의 젖은 상태에서의두께가 0.50 mm 내지 1 mm 범위인 단위 투여 약물 전달계.
  7. 제 2항 A2)에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개가 10 내지 200,000 cSt의 중저급 점도를 갖는 실리콘으로 만들어진 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  8. 제 2항 A2)에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개가 0.1 내지 100μm의 두께를 갖는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  9. 제 2항 A3)에 있어서, 캡슐 하우징의 임의의 제 3 다중 내부 필름 또는 덮개의 두께가 0.1 내지 100μm이고, 융점은 약 39 내지 40℃인 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  10. 제 2항 A3)에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 3 내부 필름 또는 덮개가 활성 약물질의 확산을 지연시키기 위해, 2500 내지 25개 포어/mm2의 포어 분포로, 10 내지 100 μm의 적당한 크기를 갖는 포어로 뒤덮여 있는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  11. 제 2항 A2)에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 덮개 또는 필름의 고유 점도가 제 3 내부 필름 또는 덮개의 고유 점도보다 낮은 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  12. 제 2항 A1)에 있어서, 친수성 제 1 외층이 전체 캡슐 하우징 중량의 83.33% 내지 99.96%를 차지하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  13. 제 2항 A2)에 있어서, 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개와 임의의 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개의 합이 전체 캡슐 하우징 중량의 0.04 % 내지 16.67%를 차지하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  14. 제 3항에 있어서, 캡슐 충전재가 올리고펩티드, 펩티드, 단백질, 프로스타글란딘, 콜레스테롤 저하제, 위산분비 억제제, 제산제, 항알레르기제, 항천식제, ACE 저해제, 이뇨제, 항신생물질제, 항바이러스 뉴클레오사이드제, 항진균제, 항파킨슨제, 항간질제, 진통제, 비스테로이드성 항염제, 항기침약, 울혈제거제, 마취제, 항생제, 심장혈관약, 이들의 유기 및 무기염류, 동결건조 효모 및 비타민제 중에서 선택된 한가지 이상의 활성 약물질을 함유하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  15. 제 3항에 있어서, 캡슐 충전재게 한가지 이상의 약리학적 활성 약물질을 0.0001 중량% 내지 45 중량%의 범위로 함유하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  16. 제 3항 B3)에 있어서, 방출 조절 물질이 캡슐 충전재의 실리콘 수지에 대해 15 내지 60 중량%의 범위로 함유된 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  17. 제 2항에 있어서, 다층 캡슐 하우징이 통상적인 위장내 코팅법에 의해, 바람직하게는 포름 알데히드를 아세톤 중 1 : 60의 비율의 용액으로 침지시킴으로써 위장내 방출 코팅 (gastroenteric release coating)을 제공하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  18. 제 2항 A1)에 있어서, 캡슐 하우징의 제 1 외층이 폴리페닐 화합물로 만들어지고, 여기서 위장내 방출 코팅이 적당한 통상적인 코팅 조성물을 도포함으로써 얻어지는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  19. 제 14항에 있어서, 캡슐 충전재가 사이클로스포린을 함유하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  20. 제 14항에 있어서, 캡슐 충전재가 오메프라졸을 함유하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  21. 제 14항에 있어서, 캡슐 충전재가 라니티딘 또는 그의 염을 함유하는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  22. 제 1항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고펩티드, 펩티드, 단백질, 프로스타글란딘, 콜레스테롤 저하제, 위산분비 억제제, 제산제, 항알레르기제, 항천식제, ACE 저해제, 이뇨제, 항신생물질제, 항바이어스 뉴클레오사이드제, 항진균제, 항파킨슨제, 항간질제, 진통제, 비스테로이드성 항염제, 항기침약, 울혈제거제, 마취제, 항생제, 심장혈관약, 이들의 유기 및 무기염루, 동결건조 효모 및 비타민제 중에서 선택된 바와 같은, 습기 또는 산화에 민감하거나, 주변환경에서 쉽게 분해되는 활성 약물질을 전달하는데 특히 적합하고 편리한 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  23. 제 1항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고펩티드, 펩티드, 단백질, 프로스타글란딘, 콜레스테롤 저하제, 위산분비 억제제, 제산제, 항알레르기제, 항천식제, ACE 저해제, 이뇨제, 항신생물질제, 항바이러스 뉴클레오사이드제, 항진균제, 항파킨슨제, 항간질제, 진통제, 비스테로이드성 항염제, 항기침약, 울혈제거제, 마취제, 항생제, 심장혈관약, 이들의 유기 및 무기염루, 동결건조 효모 및 비타민제 중에서 선택된 수용성 활성 약물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 캡슐 충전재로부터 캡슐 하우징의 소수성 제 1 외층으로 확산하는 것을 방지해주는 것이 특징인 단위 투여 약물 전달계.
  24. 1/ 다음 성분들을 함유하는 캡슐 하우징을 제공하고:
    1/(a) 젤라틴, 글리세린 및/또는 변형 소르비톨, 물의 혼합물이거나, 또는 폴리페닐 화합물과 같은 기타 적당한 화합물의 혼합물로 구성되는 친수성 제 1 외층,
    1/(b) 실리콘, 실리콘 혼합물 또는 기타 제약상 허용되는 실리콘 폴리머로 만들어진 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개,
    1/(c) 실리콘 폴리머 또는 왁스 또는 잘루론산 폴리머로 만들어진 임의의 제 3 또는 부가적인 내부 필름 또는 덮개,
    2/ 다음 성분들을 함유하는 캡슐 충전재를 제공하는 단계로 이루어지는 단위 투여 약물 전달계의 제조방법:
    2/(a) 소수성 지지체에 혼합, 용해, 현탁 또는 집적된 한가지 이상의 활성 약물질,
    2/(b) 점도가 100 내지 1,100 cSt이고 비중이 0.96 내지 1.02인 실리콘 수지,
    2/(c) 캡슐 충전재에 대해 0.1% 내지 2.0 %의 소듐 라우릴 사르코시네이트와 1.0 % 내지 30.0%의 무수 에탄올과 같은 임의 성분,
    2/(d) 활성 약물에 서방성을 부여하는 밀랍, 실리콘 왁스 및 천연 또는 변형 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 라우르산, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 아라키드산, 면실유, 평지씨유, 액체 파라핀, 400 내지 20,000의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 임의의 방출 조절 물질.
  25. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징이 통상적으로 용해되거나 장에서 방출 용해되는 것이 특징인 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 친수성 제 1 외층의 젖은 상태에서의 두께가 0.50 mm 내지 1 mm 범위인 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 덮개가 10 내지 200,000 cSt의 중저급 점도를 갖는 실리콘으로 만들어진 것이 특징인 방법.
  28. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개가 0.1 내지 100μm의 두께를 갖는 것이 특징인 방법.
  29. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 임의의 제 3 다중 내부 필름 또는 덮개의 두께가 0.1 내지 100μmm이고, 융점은 약 39 내지 40℃인 것이 특징인 방법.
  30. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 3 내부 필름 또는 덮개가 활성 약물질의 확산을 지연시키기 위해, 10 내지 100μm의 적절한 크기를 갖는 포어를 2,500 내지 25개 포어/mm2의 포어 분포로 뒤덮여 있는 것이 특징인 방법.
  31. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 소수성 제 2 내부 덮개 또는 필름의 고유 점도가 내부 필름 또는 덮개의 고유 점도보다 낮은 것이 특징인 방법.
  32. 제 24항에 있어서, 친수성 제 1 외층이 전체 캡슐 하우징 중량의 83.33% 내지 99.96%를 차지하는 것이 특징인 방법.
  33. 제 24항에 있어서, 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개와 임의의 제 3 또는 다중 내부 필름 또는 덮개의 합이 전체 캡슐 하우징 중량의 0.04% 내지 16.67%를 차지하는 것이 특징인 방법.
  34. 제 24항에 있어서, 캡슐 충전재가 올리고펩티드, 펩티드, 단백질, 프로스타글란딘, 콜레스테롤 저하제, 위산분비 억제제, 제산제, 항알레르기제, 항천식제, ACE 저해제, 이뇨제, 항신생물질제, 항바이러스 뉴클레오사이드제, 항진균제, 항카핀슨제, 항간질제, 진통제, 비스테로이드성 항염제, 항기침약, 울혈제거제, 마취제, 항생제, 심장혈관약, 이들의 유기 및 무기염류, 동결건조 효모 및 비타민제 중에서 선택된 한가지 이상의 활성 약물질을 함유하는 것이 특징인 방법.
  35. 제 24항에 있어서, 캡슐 충전재가 한가지 이상의 약리학적 활성 약물질을 0.0001 중량% 내지 45 중량%의 범위로 함유하는 것이 특징인 방법.
  36. 제 24항에 있어서, 캡슐 충전재가 활성 약물질을 제외하고, 방출 조절 물질을 실리콘 수지의 15 내지 60 중량%의 범위로 추가 함유하는 것이 특징인 방법.
  37. 제 24항에 있어서, 다층 캡슐 하우징이 통상적인 위장내 코팅법에 의해, 바람직하게는 포름알데히드를 아세톤 중 1 : 60의 비율의 용액으로 침지시킴으로써 위장내 방출 코팅 (gastroenteric release coating)을 제공하는 것이 특징인 방법.
  38. 제 24항에 있어서, 캡슐 하우징의 제 1 외층이 폴리페닐 화합물로 만들어지고, 여기서 위장내 방출 코팅이 적당한 통상적인 코팅 조성물을 도포함으로써 얻어지는 것이 특징인 방법.
  39. 1/ 다음 성분들로 된 캡슐 하우징과:
    1/(a) 젤라틴, 글리세린 및/또는 변형 소르비톨, 물의 혼합물이거나, 또는 폴리페닐 화합물과 같은 기타 적당한 화합물의 혼합물로 구성되는 친수성 제 1 외층,
    1/(b) 실리콘, 실리콘 혼합물 또는 기타 제약상 허용되는 실리콘 폴리머로 만들어진 소수성 제 2 내부 필름 또는 덮개,
    1/(c) 실리콘 폴리머 또는 왁스 또는 잘루론산 폴리머로 만들어진 임의의 제 3 또는 부가적인 내부 필름 또는 덮개,
    2/ 다음 성분들:
    2/(a) 소수성 지지체에 혼합, 용해, 현탁 또는 집적된 한가지 이상의 활성 약물질,
    2/(b) 점도가 100 내지 1,100 cSt이고 비중이 0.96 내지 1.02인 실리콘 수지,
    2/(c) 캡슐 충전재에 대해 0.1% 내지 2.0 %의 소듐 라우릴사르코시네이트와 1.0 % 내지 30.0%의 무수 에탄올과 같은 임의 성분,
    2/(d) 활성 약물에 서방성을 부여하는 밀랍, 실리콘 왁스 및 천연 또는 변형 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 라우르산, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 아라키드산, 면실유, 평지씨유, 액체 파라핀, 400 내지 20,000의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 임의의 방출 조절 물질로 된 캡슐 충전재를 함유하는 단위 투여 약물 전달계의 치료적 유효량과 약리적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, 경구, 직장 또는 질내 투여에 적합한 의약 조성물.
  41. 제 39항에 있어서, 활성 약물질이 대기, 산화, 수분-유도성 가수분해 또는 분해 과정으로부터 유리하게 보호되는 것이 특징인 의약 조성물.
  42. 제 39항에 있어서, 캡슐 충전재의 총 수분 함량이 1% 미만인 의약 조성물.
  43. 제 39항에 있어서, 활성 약물질이 수분, 산화 및 대기 분해 과정으로부터 용이하게 보호되는 것이 특징인 의약 조성물.
  44. 제 39항에 있어서, 캡슐 충전재로부터 캡슐 하우징의 친수성 제 1 외층으로의 활성 약물질의 확산이 소수성 제 2 내층에 의해 유리하게 방지되는 것이 특징인 의약 조성물.
  45. 제 39항에 있어서, 활성 약물질의 가능한 불쾌취 또는 불쾌한 맛이 적절히 차단되어, 투여감이 개선된 것이 특징인 의약 조성물.
  46. 제 39항에 있어서, 활성 약물질의 전달을 연장시킬 수 있는 것이 특징인, 의약 조성물.
  47. 제 39항에 있어서, 특정 치료 응답이 유발될 것이 요구되는 포유류에게, 단위 투여 약물 전달계를 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것이 특징인포유류에 있어서 특정 치료 응답을 유발하기 위한 의약 조성물.
  48. a) 서로 다른 물질로 만들어진 2층 이상의 층을 갖는 다층 캡슐 또는 하우징과 (여기서 외층은 친수성이고 내층은 소수성이며, 내층과 접촉되어 있음)
    b) 소수성의 한가지 이상의 약물질로 이루어지는 단위 투여 형태의 약학적 제품.
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