CN1875982A - 一种治疗幽门螺杆菌的组合制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑与克拉霉素的组合制剂，其活性组分奥美拉唑与克拉霉素重量比为1∶10～1∶50，本制剂可治幽门螺旋杆菌感染等病。本发明的组合制剂优于单一用药，治疗效果好。

Description

一种治疗幽门螺杆菌的组合制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗幽门螺杆菌的药品，更具体地讲，本发明涉及一种治疗幽门螺杆菌的、奥美拉唑与克拉霉素的组合制剂。

背景技术

消化性溃疡可能是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染所致。幽门螺杆菌的生态适宜环境为人类胃上皮细胞，其它所属的螺杆菌寄存于各种动物宿主。高度的适应性使它在迁移运动途中不被消灭，这有赖于HP的运动能力和尿素酶活性，及它所产生的特殊粘附素。HP感染以后，如不经治疗，通常会持续存在于宿主体内终生。

奥美拉唑是一种质子泵抑制剂(PPI)，能阻止各种原因引起的胃酸分泌。PPI进人体内后，作用时间可达24h以上，所以PPI的抑酸强度大，时间长。奥美拉唑在体外有抗菌活性，可以改善对敏感菌的抗生素的抗菌活性。

现有技术中公开了大量的关于奥美拉唑制剂形式、化合形态等方面的技术。例如，中国专利申请95194038.4公开了一种含有由一层或多层肠溶包衣层包裹的奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂以及该制剂的制备方法。

中国专利96197132.0则公开了一种不含有碱性反应化合物的奥美拉唑组合物及其制备方法，该组合物包括：一个内芯、中间层和肠溶包衣层，该内芯含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分，并由内核和混合并压制在一起的上述活性组分组成，其中，奥美拉唑活性组分不是碱性盐的形式。该专利的组合物尤其适于口服。

中国专利98805564.3公开了一种口服肠衣药物制剂，其包含一种选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐的化合物作为活性组分，以及可有可无的碱反应化合物的芯材。活性组分与可药用的赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂制成混合物，并且在芯材上包有隔离层和肠衣层。该专利利用具有特定浊点的低粘度羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和/或隔离层组分。

克拉霉素为14元环的半合成新大环内酯类，也称甲红霉素，其体内代谢产物14-羟基克拉霉素发挥抗菌作用，可在胃内达到高浓度，有较好的渗透胃粘膜的能力，是目前对HP作用最强的药物之一；对幽门螺旋杆菌的抗菌活性比罗红霉素、阿奇霉素、头孢克肟强2～16倍。克拉霉素是通过阻碍细菌细胞50S亚基的连接，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用，具广谱抗菌活性、耐酸、不易产生耐药性、口服吸收好、半衰期长等优点。

中国专利申请031147713.5提供了一种克拉霉素药物制剂，其中克拉霉素和其可以接受的可溶性盐的有效计量为0.1％～3％，其它为眼膏基质或/和其它药物可接受的载体。眼膏基质选自凡士林、液体石蜡、无水羊毛脂。药学上可接受的盐是乳糖酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、乳酸盐。

中国专利申请200410012384.5提供了一种克拉霉素注射乳剂及其制备方法，其中1000ml乳剂含有以下重量的组份：克拉霉素0.1～10g，大豆油50～300g，乳化剂50～300g，，等渗剂20～100g，其余为水，乳化剂可为精制大豆磷脂、精制卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆中一种或一种以上组合物；其制备方法是将克拉霉素与乳化剂溶于豆油中，等渗剂溶于注射用水中，分别加热至45～90℃，然后在组织捣碎机中分散乳剂，制成初乳，再经均质机高压匀化即得。本申请的注射乳剂可用于上呼吸道感染、急性中耳炎、皮肤及皮肤组织感染、扩散及局部的分支杆菌感染、清除幽门螺旋杆菌、降低十二指肠溃疡的复发等。

中国专利申请03141742.6提供了一种克拉霉素缓释胶囊，其包括克拉霉素缓释微丸，而缓释微丸由含药微丸和包衣层缓组成，缓释微丸的粒径≤2.5mm，其制备方法是首先将含药微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒机中制得含药微丸，然后将含药微丸用包衣材料制成缓释微丸，再将缓释微丸填充于胶囊外壳得到缓释胶囊即得。这种克拉霉素缓释胶囊可以使药物缓慢释放，从而减少给药次数，提高患者的依从性，降低不良反应的发生率。

另外，中国专利申请200410023583.6公开了一种治疗消化系统溃疡药物组合物，该组合物含有至少一种组胺受体拮抗剂和至少一种质子泵抑制剂，其中组胺受体拮抗剂为西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和罗沙替丁等替丁类化合物或药物，而质子泵抑制剂为泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑类化合物或药物。该组合物可制成颗粒状、片状、胶囊、胶状及针剂，其通过有效抑制胃酸分泌而可用于胃及十二指溃疡的预防和治疗。

另外，中国专利申请200410014320.9公开了一种根除幽门螺旋杆菌的口服药物，该药物由罗红霉素、一种组胺H₂受体拮抗剂、一种硝基咪唑类抗菌药以及适量的制药辅料组成，其中，组胺H₂受体拮抗剂是指下列药物中的一种：拉夫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、法莫替丁、雷尼替丁及其生理上可接受的药；硝基咪唑类抗菌药指的是下列药物中的一种：奥硝唑和替硝唑。

中国专利申请CN200410014321.3公开了一种塞克硝唑的根除幽门螺旋杆菌的复方药物，该复方药物由塞克硝唑与一种组胺H₂受体拮抗剂和一种大环内酯类及辅料制成。

到目前为止，现有技术中国内尚未见到使用奥美拉唑与克拉霉素的组合制剂，来联合治疗幽门螺旋杆菌。

发明内容

本发明的目的是提供一种优于单一用药、治疗效果更好、疗程短、高效率的组合制剂，该组合制剂包括奥美拉唑与克拉霉素作为其复合的药物活性成分以及药用辅料。

在本发明的奥美拉唑与克拉霉素的组合制剂中，其活性组分奥美拉唑与克拉霉素重量比为1∶10～1∶50。

另一方面，本发明还提供了治疗上有效剂量的奥美拉唑与治疗上有效剂量的克拉霉素的组合在制备治疗幽门螺旋杆菌疾病的药物方面的用途。

在本发明的组合制剂中，奥美拉唑具有抑酸作用，其为H⁺-K^--ATP酶抑制剂，由一个亚砜根接一个苯眯唑和吡啶环组成，呈弱碱性。pH呈中性或偏碱时，奥美拉唑极稳定，T_1/2＝17h；pH＝1时，T_1/2＝2min。奥美拉唑以原形进入壁细胞，奥美拉唑极不稳定，被质子化并积聚.进而转化为次磺酰胺(Sutphenamide)，后者与H⁺-K^--ATP酶的硫醇作用，形成酶的抑制复合物而使之失活。次磺酰胺与酶结合紧密，离解慢，从而使奥美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。

在本发明的组合制剂中，克拉霉素在胃肠道可以很好的吸收，但要经过代谢作用，因而生物利用度为中度。克拉霉素吸收后广泛分布于体内，通常在人体组织中的浓度高于血液中。胃窦、胃底组织中的浓度为血液中的3～6倍。克拉霉素对酸稳定，口服吸收快，食物对其吸收相关性小。部分克拉霉素在肝脏通过微粒体酶的氧化和水解而代谢，主要代谢产物14-羟基克拉霉素，具有抗菌活性，与克拉霉素呈相加或者协同作用。克拉霉素组织穿透性极好，在各种不同细胞的胞内浓度很高。对肾功能障碍者需要调整给药剂量，克拉霉素在肝脏经细胞色素P450(CYP)复合物代谢，其14-羟基代谢物仍具有抗菌活性。

在应用本发明的奥美拉唑与克拉霉素的组合制剂来治疗HP时，已证实奥美拉唑和克拉霉素的联合应用可以显著改变各自的药物动力学特性。单纯用克拉霉素或与安慰剂合用可以抑制HP，但不能根治HP。克拉霉素克服了红霉素在酸性环境下发生螺环缩酮改变而失去抗菌活性的缺点。抗菌活性菌谱与红霉素相似，但抗菌活性更强。如对金黄色葡萄糖球菌、红霉素敏感的化脓性链球菌和青霉素敏感性肺炎球菌等革兰氏阴性需氧菌如幽门螺杆菌强8倍。克拉霉素是治疗幽门杆菌感染中最有效的抗生素。与奥美拉唑合用可以提高克拉霉素的血药浓度、半衰期延长、AUC增大，对治疗取得良好效果，并能降低耐药率。经本发明的发明人临床观察，克拉霉素与奥美拉唑合用的耐药率仅为5％，而单用克拉霉素的耐药率为20％。

在本发明的组合制剂中，活性成分奥美拉唑与克拉霉素可以混合在一起，并加入药用辅料，制成各种口服剂型，例如片剂、胶囊、颗粒剂或混悬剂，而片剂可以是分散片、口腔崩解片、泡腾片等。例如，在本发明的组合制剂中，以重量百分数计，奥美拉唑占1-5％，克拉霉素占50-80％，填充剂占10-50％；优选地，奥美拉唑占2-4％，克拉霉素占60-70％，填充剂占25-40％。

本发明的奥美拉唑和克拉霉素复方制剂中，还可以含有药物上可以接受的润滑(助流)剂、粘合剂、助溶剂、崩解剂、抗酸成分等。

本发明中，奥美拉唑可以是奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐中的一种或其混合物；奥美拉唑的碱性盐包括但不限于奥美拉唑钠盐、奥美拉唑钾盐、奥美拉唑镁盐等；

合适的填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉、改性淀粉或其混合物；优选的填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。

上述的组合制剂中，还可以进一步包括1-10％的粘合剂；合适的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物等，优选聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。

上述的组合制剂中，还进一步包括1-10％的助溶剂；合适的助溶剂可以是选自于如下一组物质中的一种或几种：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐温80、烟酰胺、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠、亚硫酸氢钠；

上述的组合制剂中，还可以进一步包括1-10％的润滑剂；合适的润滑剂可为微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、滑石粉、碳酸钙、氧化镁、硬脂酸镁、硬脂酸氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、糊精。优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或其混合物。

为了便于本发明组合制剂的吸收利用，上述的组合制剂中，还可以进一步包括1-10％的崩解剂；合适的崩解剂包括但不限于玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、可压性山梨醇、羧甲基纤维素钙或其混合物；优选的崩解剂包括玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、可压性淀粉、微晶纤维素钠、海藻酸、羧甲基纤维素钙或其混合物。

实际上，本发明中某些辅料成分起到一种或一种以上的作用，例如淀粉既可以起填充的作用，还可以粘合作用、崩解作用。

上述的组合制剂中，还可以进一步包括0.1-10％抗酸成分；合适的抗酸成分包括但不限于氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸氢钠、碳酸钙或其混合物。

在制备本发明的组合制剂时，既可以将活性成分奥美拉唑与克拉霉素先混合在一起，并加入药用辅料，制成复合颗粒或复合片剂；也可以将活性成分奥美拉唑与克拉霉素分别加入药用辅料，制成相应的奥美拉唑颗粒和克拉霉素颗粒，再将两种颗粒混合，制成混合颗粒胶囊；或者，将活性成分奥美拉唑与克拉霉素分别加入药用辅料，制成双层或多层的层合片剂，该层合片剂的一层或一部分层是奥美拉唑层，另一层或另一部分层是克拉霉素层。

另外，在制备本发明的组合制剂时，还可以使用肠溶包衣来包裹奥美拉唑与克拉霉素的复合颗粒或复合片剂；或者也可以使用肠溶包衣来单独包裹奥美拉唑颗粒或奥美拉唑层。

本发明组合制剂的优点是使用方便，一次服用可同时给药奥美拉唑与克拉霉素，而且这种联合给药的效果优于单独给药，联合治疗消幽门螺旋杆菌。

下面，结合具体实施方案来详细地说明本发明。但这些具体的实施方式并非是对本发明的限定。

具体实施方案

                         实施例1

每片含活性成分奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg的肠溶片处方：

奥美拉唑                20g

克拉霉素                250g

甘露醇                  65g

乳糖                    45g

泊洛沙姆                1g

PVP                     6g

硬脂酸镁                8g

滑石粉                  20g

丙烯酸二号树脂          5g

邻苯二甲酸二乙酯        适量

具体制备方法：

将过100目筛的奥美拉唑20g、克拉霉素250g、甘露醇65g、乳糖45g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆1g(poloxamer)溶解在15ml的5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，16目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，压成素片。将滑石粉加入5％PvP无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。调整气流温度55℃，片心温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度50ml/min在多功能造粒包衣机中包衣，控制隔离层片增重为原素片重的12-20％间。将丙烯酸二号树脂溶于无水乙醇中，加入膜重1.5％邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂作为肠溶包衣液，包衣液最终浓度为9.0％，其工艺条件除喷速为30ml/min外，其余同隔离层包衣条件。同时考察不同包衣厚度的肠溶片剂在0.1mol/LHCl中2h的稳定性情况及pH6.8的磷酸盐缓冲液中45min的溶出度情况来确定包衣用量。共制奥美拉唑克拉霉素肠溶片1000片，每片含奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg。

                         实施例2

每片含活性成分奥美拉唑20mg与克拉霉素500mg的肠溶片处方：

奥美拉唑            20g

克拉霉素            500g

甘露醇              65g

乳糖                45g

泊洛沙姆            1g

PVP                 6g

硬脂酸镁            8g

滑石粉              20g

丙烯酸二号树脂      5g

邻苯二甲酸二乙酯    适量

制备方法：

以此处方，基本按实施例1的制备方法，共制奥美拉唑克拉霉素肠溶片1000片，每片含奥美拉唑10mg与克拉霉素500mg。

                         实施例3

每粒含活性成分奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg的胶囊处方：

奥美拉唑            20g

克拉霉素            250g

甘露醇              60g

乳糖                40g

泊洛沙姆            1.5g

PVP                 6g

硬脂酸镁            8g

滑石粉              20g

丙烯酸二号树脂      5g

邻苯二甲酸二乙酯    适量

具体制备方法：

奥美拉唑肠溶颗粒的制备：取将过100目筛的奥美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆约1g适量(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒。将滑石粉加入5％PVP无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。调整气流温度55℃，颗粒温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度50ml/min在多功能造粒包衣机中包衣，控制隔离层颗粒增重为原颗粒重的12-20％间。将丙烯酸二号树脂溶于无水乙醇中，加入膜重1.5％邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂作为肠溶包衣液，包衣液最终浓度为9.0％，其工艺条件除喷速为30ml/min外，其余同隔离层包衣条件，同时考察不同包衣厚度的肠溶颗粒在0.1mol/LHCl中2h的稳定性情况及pH6.8的磷酸盐缓冲液中45min的溶出度情况来确定包衣用量。

克拉霉素颗粒的制备：取过100目筛的克拉霉素10g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在约7ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒。

胶囊填充：将克拉霉素颗粒与奥美拉唑肠溶颗粒混合均匀，加适量微粉硅胶，混匀，填充胶囊，即得。每粒胶囊含奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg。

                         实施例4

每粒含活性成分奥美拉唑20mg与克拉霉素500mg的胶囊处方：

奥美拉唑            20g

克拉霉素            500g

甘露醇              65g

乳糖                45g

泊洛沙姆            1.5g

PVP                 6g

硬脂酸镁            8g

滑石粉              20g

丙烯酸二号树脂      5g

邻苯二甲酸二乙酯    适量

制备方法：

以此处方，基本按实施例3的制备方法。每粒胶囊含奥美拉唑10mg与克拉霉素500mg。

                         实施例5

每片含活性成分奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg的双层片处方：

奥美拉唑                20g

克拉霉素                250g

甘露醇                  90g

乳糖                    60g

泊洛沙姆                1.5g

PVP                     6g

硬脂酸镁                8g

滑石粉                  8g

具体制备方法：

奥美拉唑颗粒的制备：取过100目筛的奥美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆约1g适量(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒，加入滑石粉5g、硬脂酸镁5g，混匀。

克拉霉素颗粒的制备：另取过100目筛的克拉霉素250g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在约7ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒，加入滑石粉3g、硬脂酸镁3g，混匀。

将克拉霉素颗粒与奥美拉唑颗粒置双层片压片机压片，包衣，即得。每片含奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg。

                         实施例6

奥美拉唑与克拉霉素组合制剂的药代动力学实验

克拉霉素主要由肝脏代谢，代谢产物为14-羟基克拉霉素，代谢物的抗菌活性为克拉霉素的3倍。成人空腹服用克拉霉素200mg，吸收迅速，1.20～2.70h血药浓度达峰值1.16μg/ml，半衰期3.77～4.36h，服药12h后仍有明显的抗菌活性；与人血清蛋白结合率42％～50％，对酸高度稳定，几乎不受食物影响，个体差异小。同位素标记表明：克拉霉素口服或静脉给药，36％从尿中排出，52％从粪便排出。克拉霉素人体绝对生物利用度为55％，相对生物利用度在90％以上。小儿半衰期较成人短，AUC尿排泄大致相同。克拉霉素作用机理与红霉素相同，主要与细菌的70S系统中的核糖蛋白体50S亚单位按1∶1结合，阻碍肽链增长，从而抑制细菌蛋白质的合成。

奥美拉唑于口服后快速吸收。在溶液中，奥美拉唑的全身生物利用度为40-50％，而肠溶后，该数值增加至65％。食物可延缓奥美拉唑的吸收。

奥美拉唑在健康人群中的明显分布量约为0.3L/kg，该数值与肾不全患者大致相当，但略高于老人及肝不全患者。血浆蛋白结合率约为95％。

静注后，奥美拉唑血浆浓度-时间曲线的平均终末半衰期约为40分钟；总血浆消除率为0.3-0.6/分钟。治疗中半衰期不变。

奥美拉唑主要于肝脏中经细胞色素P450完全代谢。代谢的主要部分取决于多型表达的特定异型CYP2C19，但对血浆主要代谢产物羟基奥美拉唑的形成有直接作用。代谢产物不影响胃酸分泌。约80％的静注剂量作为代谢产物于尿中排泄，余下部分于粪便中排泄。

给药6小时后，约60％剂量的奥美拉唑于尿中排泄，96小时后，该比例上升到75-79％。粪便排泄(18％的口服剂量)主要依靠胆汁分泌。半衰期不足1小时。

在肾功能下降的患者中，奥美拉唑半衰期未见异常。在肝功能损害患者中，奥美拉唑半衰期有所延长，但单剂量口服后，该药未见累积。

                         实施例7

奥美拉唑与克拉霉素组合制剂的临床效果评价

据临床观察，本品(奥美拉唑20mg与克拉霉素250mg)一日2次口服，连续7天。治疗幽门螺旋杆菌(HP)阳性慢性胃炎总有效率为90.6％，胃镜复查食管粘膜病损愈合率分别为91.8％；治疗组临床痊愈率为64％，总有效率为92％，而对照组(奥美拉唑20mg，一日2次)临床痊愈率为44％，总有效率为64％，两组疗效比较有显著性差异(P＜0.05)。

疗效判定，痊愈：症状消失，治疗结束后4周胃镜复查活动性胃炎消失，粘膜活检HP为阴性；显效：症状基本消失或减轻2个级别以上，治疗结束后4周胃镜复查粘膜病变范围减轻1个级别以上，粘膜活检HP为阴性；好转：症状减轻1个级别以上，胃镜复查粘膜病变范围改善不足1个级别，HP为阳性或阴性；无效：达不到有效标准或恶化者，HP为阳性或阴性。总有效率＝痊愈+显效。

Claims (10)

1、一种用于治疗幽门螺旋杆菌疾病的、奥美拉唑与克拉霉素的组合制剂，该组合制剂包括活性组分奥美拉唑、活性组分克拉霉素以及药学上可接受的辅料，其中，在该组合制剂中，奥美拉唑与克拉霉素重量比为1∶10～1∶50。

2、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述的奥美拉唑是选自于如下一组物质中一种或几种：奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐。

3、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂是由奥美拉唑与克拉霉素混合在一起制成的复合片剂、复合胶囊、颗粒剂或混悬剂，或者所述的组合制剂是奥美拉唑颗粒和克拉霉素颗粒混合制成的混合颗粒胶囊。

4、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂是由一层或一层以上奥美拉唑层与一层或一层以上克拉霉素层制成的层合片剂。

5、如权利要求1-4之一所述的组合制剂，其特征在于，以重量百分数计，该组合制剂的组成为：

奥美拉唑                1-5％

克拉霉素                50-80％

填充剂                  10-50％，

其中，所述的填充剂是选自于如下一组物质中一种或几种：乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉和改性淀粉。

6、如权利要求5所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的粘合剂；所述的粘合剂是选自于如下一组物质中一种或几种：明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶和泊洛沙姆。

7、如权利要求5所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的助溶剂；所述的助溶剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐温80、烟酰胺、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠、和亚硫酸氢钠。

8、如权利要求5所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的润滑剂，所述的润滑剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、滑石粉、碳酸钙、氧化镁、硬脂酸镁、硬脂酸氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝和糊精。

9、如权利要求5所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的崩解剂，所述的崩解剂是选自于如下一组物质中一种或几种：玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、可压性山梨醇和羧甲基纤维素钙。

10、治疗上有效剂量的奥美拉唑和治疗上有效剂量的克拉霉素的组合在制备治疗幽门螺旋杆菌疾病的药物方面的用途。