CN1927185A - 具速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺药物制剂，包括双层片和由不同释放特性的颗粒混压制成的片剂，本发明发现，马来酸曲美布汀与酒石酸或富马酸混合后制粒，可以提高马来酸曲美布汀的稳定性和可压性，降低其引湿性，可以用于制备本发明的制剂，本发明的制剂包含速释部分和控释部分。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及具速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺。
技术背景
马来酸曲美布汀(英文名称：trimebutine maleate，缩写：TMB)，结构式如
下：
马来酸曲美布汀是一种不同于胆碱能药物和抗多巴胺药物类型的胃肠运动节律调节剂，在临床上用于治疗慢性胃炎引起的胃肠道症状(腹部胀满感、腹部疼痛、恶心、嗳气)和肠易激综合征。
马来酸曲美布汀的有关特征如下：
1.与其它的消化系统药物不同，对于消化道运动，可因消化道生理状态的差异，产生促进或抑制的双向作用。使消化道的异常运动正常化；
2.对胃排空有促进作用；
3.对胃炎、消化性溃疡、肠易激综合征等消化道症状有缓解作用，特别是慢性胃炎引起的腹痛、恶心、嗳气、腹胀有很好的疗效；
4.安全性好，马来酸曲美布汀副作用发生率较低，偶见皮疹(＜2％)、嗜睡(＜0.08％)、头痛、口干、便秘、腹泻、呕吐、乏力、眩晕。儿童在6mg/kg剂量下耐受性良好。
马来酸曲美布汀药动学研究表明，动物(大鼠，狗，小鼠，兔子)口服给药后，马来酸曲美布汀在肠道几乎完全吸收，94％的口服剂量的马来酸曲美布汀以各种代谢产物的形式从肾脏排出。达峰时间为1小时。胎盘转运很小：怀孕的大鼠以30mg/kg的剂量给予马来酸曲美布汀(C14标记)，胎儿和羊水中的放射性最大值不及给药剂量的0.02％。哺乳期大鼠8小时内只有0.04％的给药剂量从乳汁排泄。放射自显影研究显示大剂量的马来酸曲美布汀浓集在大鼠的肠道上。在人体内，单剂量给药后(2mg/kg)，达峰时间为1小时，消除半衰期约为2小时。马来酸曲美布汀的主要代射产物为nor-trimebutine，它主要在肝脏中产生，具有马来酸曲美布汀的药理性质，尤其是在结肠。有关文献为：《上海市马来酸曲美布汀协作，马来酸曲美布汀：肠易激综合征治疗的另一选择，胃肠病学，7(4)：206-208(2002)；》C.Lacheze，et al，J Pharm Pharmacol，1998；50：921-928；F Roman et al，Pharmacological Properties of Trimebutine andN-Monodesmethyltrimebutine，J Pharmacol Exp Ther，1999；289：1391-1397；P Piotras et al.Am J Physiol，1986；240：G349-G353]：
由于马来酸曲美布汀的半衰期较短(2.7小时)，普通片需频繁给药(每天三次，每次200mg)，血药浓度波动幅度较大，并且给患者带来诸多不便。
因此将马来酸曲美布汀制成缓释制剂可以克服上述缺点，具有重要的意义。近年来，国外开展了马来酸曲美布汀缓释制剂的研究，并有的已经申请专利。
德国专利DE3942131报道了马来酸曲美布汀缓释片，其中HPMC K4M为处方量的15-20％，水溶性成分为20-25％，酒石酸为10-20％。其特征在于马来酸曲美布汀的释放速率为零级释放。这种零级释放具有一定的缺点，由于马来酸曲美布汀在水中略溶，t1/2为2.7h(Ke约0.25h-1)，当零级释药速率在25mg/h时，根据单室模型可以计算出体内药物累计释放量经过24小时才能80％[屠锡德主编，药剂学，人民卫生出版社，2002年，北京，955页]，这样导致起效慢和生物利用度低，而且，胃肠道疾病的有效治疗应迅速起效，才可以减轻患者的痛苦。因此，零级释放的控释制剂不适合于马来酸曲美布汀。
事实上，2003年，Axcan Pharma和Labopharm联合进行了零级释放的马来酸曲美布汀控释片小规模的人体药物动力学试验，其后放弃了该项目。
因此，研究一种适合马来酸曲美布汀的药物缓释制剂是必要的，本发明提供一种具有速释部分的马来酸曲美布汀缓释片，该缓释片与以零级释放的控释片相比，前者可以迅速起效，而其缓释部分可以维持治疗的有效浓度。
本发明是具有速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺，具有速释部分的缓释片包括双层片和由不同释放特性的颗粒混压制成的片剂。
发明内容：
本发明提供一种具有速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺，所述具有速释部分的缓释片包括双层片和由不同释放特性的颗粒混压制成的片剂。
本发明中所涉及具有速释剂量的马来酸曲美布汀缓释片包括双层片和通过分步造粒、混合压片制得的缓释片，缓释片经薄膜包衣使马来酸曲美布汀得以稳定。其中研究发现双层片由于需要特殊的设备，包衣过程中可导致松片或裂片，而混合颗粒压制片释放性能可以模拟双层片，包衣效果好，因此，后者更具意义。
双层片是一种包含有速释部分和控释部分的缓释片，由于马来酸曲美布汀具有较强的引湿性和不稳定性，必须选择合适的辅助成分，才可避免制剂过程中的粘冲等问题。
本发明发现，马来酸曲美布汀与酒石酸或富马酸混合后制粒，可以提高马来酸曲美布汀的稳定性和可压性，降低其引湿性，可以用于制备双层片。
根据本发明，本发明的双层片包含速释部分和控释部分。
其中速释部分由马来酸曲美布汀、酒石酸(或富马酸)和一定量的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成。其中马来酸曲美布汀的量为25-300mg；填充剂是淀粉、可压性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，其中乳糖、微晶纤维素为优选稀释剂，稀释剂用量为5％-90％，其中优选范围为10-30％；粘合剂是聚维酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，其中优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2％-20％，优选浓度为5％-10％；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液状石蜡，优选硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，用量为0.001％-1％；崩解剂是干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙，其中优选羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，崩解剂用量0.5-20％，优选用量为1-10％。
其中的缓释部分由马来酸曲美布汀、酒石酸(或富马酸)、亲水凝胶骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成。亲水骨架材料为羟丙甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐，其中优选羟丙甲基纤维素，用量为10-80％，优选30-60％；填充剂是淀粉、可压性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，其中乳糖、微晶纤维素为优选稀释剂，稀释剂用量为5％-90％，其中优选范围为10-40％；粘合剂是聚维酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，其中优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2％-20％，优选浓度为5％-10％；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液状石蜡，优选硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，用量为0.001％-1％。
本发明的通过分步造粒、混合压片制得的缓释片是指制备两种以上含有不同量亲水凝胶骨架材料的颗粒，将这些颗粒按一定的比例与润滑剂混合均匀后压片获得的缓释片。其中至少一种颗粒为不含亲水凝胶骨架材料的颗粒。
本发明的这种缓释片，颗粒中除马来酸曲美布汀外，还含有酒石酸(或富马酸)、亲水凝胶骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成。亲水骨架材料为羟丙甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐，其中优选羟丙甲基纤维素，用量为10-80％，优选30-60％；填充剂是淀粉、可压性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，其中乳糖、微晶纤维素为优选稀释剂，稀释剂用量为5％-90％，其中优选范围为10-40％；粘合剂是聚维酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，其中优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2％-20％，优选浓度为5％-10％；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液状石蜡，优选硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，用量为0.001％-1％。
薄膜包衣是采用水溶性聚合物包衣得到的隔湿包衣。水溶性聚合物是指水溶性纤维素衍生物，优选羟丙甲基纤维素，最优选择为低粘度羟丙甲基纤维素，包衣增重为0.5％-20％，优选2-6％。
本发明的具有速释剂量的马来酸曲美布汀缓释片包括双层片和通过分步造粒、混合压片制得的缓释片其制备方法是常规方法，可以按照制剂学常规技术制备。
本发明在于，从上述两种制剂形式中优选出本发明的配方，使适合马来酸曲美布汀，使达到其他剂型难以达到的效果，本发明最优选的配方组成列在本发明
实施例中。
本发明的制剂具有活性成分吸收好，产品稳定，无异味，服用方便、作用平稳、疗效确切、质量可控且无毒副作用。
附图说明：
图1马来酸曲美布汀双层片和缓释片释放度比较
图2家犬分别给予马来酸曲美布汀普通片和缓释片300mg后的平均血药浓度-时间曲线
图3家犬分别给予普通片或缓释片前四天的平均血药浓度-时间曲线
具体实施方式：
下面为本专利的实施例，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1马来酸曲美布汀双层片的制备(1000片)
处方：
一、速释层
马来酸曲美布汀 150g
微晶纤维素 50g
酒石酸 10g
硬脂酸镁 1g
滑石粉 1g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量
共制1000粒
二、缓释层：
马来酸曲美布汀 150g
乳糖 10g
羟丙甲基纤维素HPMC(K4M) 100g
酒石酸 10g
硬脂酸镁 1g
滑石粉 1g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量
共制1000粒
制备工艺：
1、速释颗粒：称取速释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、微晶纤维素，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材，过14目筛得颗粒，40℃干燥30分钟，加入硬脂酸镁和滑石粉，整粒。
2、缓释颗粒：称取缓释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材(聚维酮乙醇溶液使用常规技术配制，所述适量为加入量根据制剂成型要求确定，以手抓后成团为宜，为现有常规技术)过14目筛得颗粒，40℃干燥30分钟，加入硬脂酸镁和滑石粉，整粒。
3、压片：取上述两种颗粒，压制制备双层片。
4、包衣：取马来酸曲美布汀双层片置于包衣锅中，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速为16转/分钟，使双层片滚动流畅。喷入包衣液(欧巴代，型号：Y-1-7000，上海卡乐康公司)，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为2ml/min，喷嘴直径1.2mm。共喷入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，喷液结束后，取出，置于烘箱中，温度调为50℃，继续干燥1小时，即得。
实施例2马来酸曲美布汀缓释片
处方：(以1000片计)
一、速释颗粒
马来酸曲美布汀 150g
乳糖 20g
酒石酸 10g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量
二、缓释颗粒：
马来酸曲美布汀 150g
乳糖 70g
羟丙甲基纤维素HPMC(K4M) 200g
酒石酸 10g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量
制备工艺：
1、速释颗粒：称取速释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、乳糖，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材，两次过24目筛得颗粒，40℃干燥30分钟。
2、缓释颗粒：称取缓释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材(聚维酮乙醇溶液使用常规技术配制，所述适量为加入量根据制剂成型要求确定，以手抓后成团为宜，为现有常规技术)，过24目筛得颗粒，40℃干燥30分钟。
3、整粒、压片：取上述两种颗粒，同时加入硬脂酸镁和滑石粉各1g，混匀，压片得片心。
4、包衣：取马来酸曲美布汀双层片置于包衣锅中，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速为16转/分钟，使双层片滚动流畅。喷入包衣液(欧巴代，型号：Y-1-7000，上海卡乐康公司)，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为2ml/min，喷嘴直径1.2mm。共喷入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，喷液结束后，取出，置于烘箱中，温度调为50℃，继续干燥1小时，即得。
实施例3释放速度的测定
取实施例1、实施例2项下得到的马来酸曲美布汀缓释片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)的装置，以0.01mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。于第1、2、3、4、6、8、12小时分别取样5ml，滤过，取续滤液2ml置10ml量瓶中，加0.01mol/L的盐酸溶液稀释至刻度作为供试品溶液。另精密称取马来酸曲美布汀对照品适量，加入0.01mol/L的盐酸溶液溶解，定量稀释成浓度约为20μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液在267nm处的测定吸收度，并计算释放百分比。
可以看出(图1)：双层片和缓释片相似。
实施例4缓释片动物药物动力学研究
一、试验方案
(一)单剂量给药
采用随机分组进行实验。家犬12只，按体重由重到轻随机分成两组，甲组给予普通片(商品名：舒丽启能，CEREKINON，天津田边制药有限公司，批号9808001)，乙组给予缓释片(批号00082901)。
给药剂量均为300mg马来酸曲美布汀(普通片或缓释片)。给药时用医用镊将药物放置于家犬的咽部，家犬自然吞咽后再灌服蒸馏水50ml。
采血时间为服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24小时采血2ml左右于肝素化试管中。
(二)多剂量给药
采用分组对照进行实验。家犬12只，按体重相近编成六组，每组两只，组内随机给予缓释片或普通片，将给予相同制剂的家犬合并，甲组给予普通片，乙组给予缓释片。
给药方案：1～4天，每只家犬每天给药2次，均为300mg马来酸曲美布汀(普通片300mg或缓释片300mg)。每次给药前均采血一次。到第5天仅8:00左右服药一次。采血时间为服药后05、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24小时采血2ml左右于肝素化试管中，离心取血浆0.2ml待测。
给药方法：给药时用医用镊将药物放置于家犬的咽部，家犬自然吞咽后再灌服蒸馏水50ml。试验前家犬由实验动物中心饲养观察一周，选取顺应性较好的家犬进行试验。观察期间及服药1～4日内家犬每天喂饲两次(8:00～9:00和20:00～21:00)。服药第五天家犬不喂饲。试验期间家犬没有固定，在室内保持活动自由，采血时由饲养人员抱住家犬，从家犬前肢头静脉取血。
二、血浆样品的的分离及处理：
取静脉血2ml置肝素化试管中，3000r/min离心10min，分离血浆备用。取10ml具塞离心试管，加入3μg/ml盐酸维拉帕米50μl，通入N2吹干。加入血浆0.5ml，涡漩20sec，然后加入甲醇1ml，5％碳酸钠1ml，加正己烷-异丙醇(99∶1，v/v)3ml，涡漩5min，4000r/min离心10min。取上清液2.5ml，加0.1mol/L盐酸，涡漩5min，4000r/min离心10min，冷冻，弃去有机相。水层用N2吹干，残留物用100μl流动相溶解，涡漩3min，取10μl注入液相色谱仪。按内标法以峰面积作标准曲线定量。
三、色谱条件：
色谱柱：ODS(Lichrospher5-C18，250×4.6mm，5μm)；
流动相：乙腈-0.05mol/L醋酸缓冲液(加5mmol/L庚烷磺酸钠，用冰醋酸调pH值至5.5)(75∶25，v/v)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：267nm；
灵敏度：0.1AUFS。
四、结果：
(一)单剂量给药
两组家犬分别给予马来酸曲美布汀缓释片300mg和马来酸曲美布汀普通片(图2)，所得药动学参数Cmax分别为638.1±43.6，1036.4±348.0；AUC分别为2751.3±461.5，2685.3±413.8；Tmax分别为5.00±0.89，0.83±0.26。缓释片与普通片比较，达峰时间与平均驻留时间极显著延长(P＜0.01)，达峰浓度显著降低(P＜0.05)，其它药动学的改变没有显著意义。
缓释片与普通片比较，达峰时间与平均驻留时间极显著延长(P＜0.01)，达峰浓度显著降低(P＜0.05)，其它药动学的改变没有显著意义。以普通片为对照，家犬给予马来酸曲美布汀缓释片的相对生物利用度为(102.5±6.41)％。
(二)多剂量给药：
缓释片与普通片比较(图3)，稳态达峰时间极显著延长(P＜0.01)，稳态达峰浓度显著降低(P＜0.05)，Css、Cmin、T1/2、AUC等药动学参数的改变没有显著意义。以普通片为对照，家犬给予马来酸曲美布汀缓释片的相对生物利用度为(103.0 4.7)％。
Claims (10)
1、一种具有速释部分的马来酸曲美布汀缓释片，包括双层片和通过分步造粒、混合压片制得的缓释片。
2、权利要求1的缓释片，其中的双层片和通过分步造粒、混合压片制得的缓释片是薄膜包衣片。
3、权利要求1的缓释片，其中的双层片是一种包含有速释部分和控释部分的缓释片，速释部分由马来酸曲美布汀、酒石酸或富马酸和一定量的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成；缓释部分由马来酸曲美布汀、酒石酸或富马酸、亲水凝胶骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；
其中速释部分中，马来酸曲美布汀的量为25-300mg；填充剂选自淀粉、可压性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，填充剂用量为5％-90％；粘合剂选自聚维酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，粘合剂用量为2％-20％；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液状石蜡，润滑剂用量为0.001％-1％；崩解剂选自于淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙，崩解剂用量0.5-20％；
缓释部分中，亲水骨架材料选自羟丙甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐，亲水骨架材料用量为10-80％；填充剂选自淀粉、可压性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，填充剂用量为5％-90％；粘合剂选自聚维酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，粘合剂用量为2％-20％；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液状石蜡，润滑剂用量为0.001％-1％。
4、权利要求3的缓释片，其中速释部分中，马来酸曲美布汀的量为25-300mg；填充剂选自乳糖、微晶纤维素，填充剂用量为10-30％；粘合剂选自聚维酮K30乙醇溶液，粘合剂用量为5％-10％；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，润滑剂用量为0.001％-1％；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，崩解剂用量为1-10％；
缓释部分中，亲水骨架材料选自羟丙甲基纤维素，用量为30-60％；填充剂选自乳糖、微晶纤维素用量为10-40％；粘合剂选自聚维酮K30乙醇溶液，用量为5％-10％；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，润滑剂用量为0.001％-1％。
5、权利要求1的缓释片，其中通过分步造粒、混合压片制得的缓释片中至少一种颗粒为不含亲水凝胶骨架材料的颗粒，颗粒中含有马来酸曲美布汀、酒石酸或富马酸、亲水凝胶骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中亲水骨架材料选自羟丙甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐，亲水骨架材料用量为10-80％；填充剂选自淀粉、可压性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，填充剂用量为5％-90％；粘合剂选自聚维酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，粘合剂用量为2％-20％；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液状石蜡，润滑剂用量为0.001％-1％。
6、权利要求5的缓释片，其中亲水骨架材料选自羟丙甲基纤维素，亲水骨架材料用量为30-60％；填充剂选自乳糖、微晶纤维素，填充剂用量为10-40％；粘合剂选自聚维酮K30乙醇溶液，粘合剂用量为5％-10％；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，润滑剂用量为0.001％-1％。
7、权利要求2的缓释片，其中所述薄膜包衣是采用水溶性聚合物包衣得到的隔湿包衣；水溶性聚合物是指水溶性纤维素衍生物，优选羟丙甲基纤维素，最优选择为低粘度羟丙甲基纤维素，包衣增重为0.5％-20％。
8、权利要求4的缓释片，其组成为：
速释层
马来酸曲美布汀 150g
微晶纤维素 50g
酒石酸 10g
硬脂酸镁 1g
滑石粉 1g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量
缓释层：
马来酸曲美布汀 150g
乳糖 10g
羟丙甲基纤维素 100g
酒石酸 10g
硬脂酸镁 1g
滑石粉 1g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量。
9、权利要求5的缓释片，其组成为：
速释颗粒
马来酸曲美布汀 150g
乳糖 20g
酒石酸 10g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量
缓释颗粒：
马来酸曲美布汀 150g
乳糖 70g
羟丙甲基纤维素 200g
酒石酸 10g
5％聚维酮无水乙醇溶液 适量。
10、权利要求1的缓释片的制备方法，
其中双层片的工艺步骤为：
1)、速释颗粒：称取速释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、微晶纤维素，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材，过14目筛得颗粒，40℃干燥30分钟，加入硬脂酸镁和滑石粉，整粒；
2)、缓释颗粒：称取缓释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材，过14目筛得颗粒，40℃干燥30分钟，加入硬脂酸镁和滑石粉，整粒；
3)、压片：取上述两种颗粒，压制制备双层片；
4)、包衣：取马来酸曲美布汀双层片置于包衣锅中，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速为16转/分钟，使双层片滚动流畅；喷入欧巴代包衣液，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为2ml/min，喷嘴直径1.2mm；共喷入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，喷液结束后，取出，置于烘箱中，温度调为50℃，继续干燥1小时，即得；
其中通过分步造粒、混合压片制得的缓释片的工艺步骤为：
1)、速释颗粒：称取速释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、乳糖，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材，两次过24目筛得颗粒，40℃干燥30分钟；
2)、缓释颗粒：称取缓释层处方量马来酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混匀，加聚维酮乙醇溶液制软材，过24目筛得颗粒，40℃干燥30分钟；
3)、整粒、压片：取上述两种颗粒，同时加入硬脂酸镁和滑石粉各1g，混匀，压片得片心；
4)、包衣：取马来酸曲美布汀双层片置于包衣锅中，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速为16转/分钟，使双层片滚动流畅；喷入欧巴代包衣液，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为2ml/min，喷嘴直径1.2mm；共喷入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，喷液结束后，取出，置于烘箱中，温度调为50℃，继续干燥1小时，即得。
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