CN103637998B

CN103637998B - 包含羟考酮和罗通定的缓释片剂

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Publication number: CN103637998B
Application number: CN201310659013.5A
Authority: CN
Inventors: 韩彬
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-12-09
Filing date: 2013-12-09
Publication date: 2016-04-06
Anticipated expiration: 2033-12-09
Also published as: CN103637998A

Abstract

本发明涉及包含羟考酮和罗通定的缓释片剂。具体地说，本发明涉及一种缓释片剂，其包括：(i)包含羟考酮或其药用盐的缓释层，(ii)包含罗通定或其药用盐的缓释层，(iii)包含羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐的速释层。本发明方法提供了一种成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方制剂，特别是提供能够延长药物释放和/或成瘾性和/或依赖性小的强效镇痛复方制剂特别是缓释制剂。

Description

包含羟考酮和罗通定的缓释片剂

发明领域

本发明涉及一种镇痛药物，其中包含羟考酮和罗通定。特别地，本发明涉及包含羟考酮和罗通定的缓释片剂药物组合物，更特别地，本发明缓释片剂由两层或者更多层构成，从而可以同时实现起效快以及起效持久的功能。

背景技术

羟考酮，化学名：4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮，英文名：4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-one。结构式如下：

羟考酮在临床上常用其盐酸盐，例如美国药典usp35nf30、英国药典BP2010、欧洲药典7.0版、日本药局方14版，均收载其盐酸盐。

羟考酮是从生物碱蒂巴因(thebaine)提取合成的半合成阿片类药，于1917年开始临床应用，主要用于术后急性疼痛的治疗。其主要作用于中枢神经系统和平滑肌，为阿片类激动剂，用于镇痛，没有剂量封顶效应，同时具有抗焦虑作用。已有报道显示羟考酮具有组胺释放的副作用较吗啡少；血浆羟考酮水平稳定、波动幅度小；用药剂量与血药浓度相关性好、血药浓度与药效作用相关性好；生物利用率受年龄因素影响小；肾功能低下时仍然可以相对安全使用；幻觉、瘙痒等不良反应少见；主要代谢产物无药理活性等特点。临床证据表明：羟考酮单一制剂对中、重度疼痛疗效良好，目前被作为吗啡替代药物用于晚期癌痛控制。目前该药的剂型主要是片剂、注射剂和口服溶液剂。

药理作用:盐酸羟考酮是一种阿片类镇痛药，为纯阿片受体激动剂，其主要治疗作用为镇痛。与其他所有纯阿片受体激动剂相同，羟考酮随剂量增加镇痛作用增强，而混合阿片受体激动/拮抗剂或非阿片类镇痛药则不同，剂量增加其镇痛作用仅增加至有限的程度。对于纯阿片受体激动型镇痛药，没有确定的最大给药剂量，镇痛作用的最高限度只能通过副作用来确定，较为严重的副作用可能包括嘈睡、呼吸抑制。羟考酮镇痛作用的确切机制尚不清楚。在脑与脊髓中发现了一些具有类阿片作用内源性物质的特异性CNS阿片受体，可能与羟考酮的镇痛作用有关。羟考酮通过直接作用于脑干呼吸中枢产生呼吸抑制作用，包括对二氧化碳和电刺激的反应性降低。羟考酮直接作用于咳嗽中枢而抑制咳嗽反射。在低于常规镇痛剂量下可能会产生镇咳作用。羟考酮可导致瞳孔缩小，即使是完全很暗的环境中也会如此。在羟考酮过量的情况下可能会出现明显的瞳孔散大而非瞳孔缩小。

毒理研究表明，羟考酮Ames试验、小鼠微核试验结果均为阴性。人淋巴细胞染色体畸变试验中，在无代谢活化时剂量达1500μg/ml时、有代谢活化剂量达5000μg/ml处理48小时时结果为阴性，但在有代谢活化处理24小时时结果为阳性(剂量≥1250pg/ml)；在小鼠淋巴瘤试验中，在有代谢活化剂量≥50μg/ml、无代谢活化剂量≥400μg/ml时结果为阳性。大鼠与家兔经口给予羟考酮剂量分别达8mg/kg与125mg/kg，未见羟考酮所致的胎仔异常。上述剂量按mg/kg计算分别相当于人160mg/天剂量的3倍与46倍。

已上市销售的羟考酮缓释片剂奥施康定，口服后，会出现两个释放相，即提供快速镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相，药物持续作用12小时。奥施康定吸收良好，口服生物利用度为60%-87%，与即释口服制剂的相对生物利用度为100%。健康志愿者多次用药后，24-36小时内达稳态血药浓度。用药剂量与血药峰值浓度(Cmax)，以及用药剂量与药时曲线下面积(AUC)成比例变化。其平均表观消除半衰期为4.5小时，约1天内达稳态。羟考酮的主要代谢物是去甲羟考酮和羟氢吗啡酮，代谢物主要经肾脏排泄。口服奥施康定后约3小时达血药峰值浓度。奥施康定10mg每12小时服用一次与羟考酮普通制剂5mg每6小时服用一次相比较，峰谷血药浓度相同。奥施康定的羟考酮释放不受pH值影响。摄人高脂食物不影响该药物吸收及峰值浓度。年龄：老年人的AUC较青年人增加15%。性别：在调整体重的基础上，女性血浆羟考酮平均浓度比男性高25%。肾功能障碍：与正常人相比较，轻中度肾功能障碍患者的血浆羟考酮和去甲羟考酮峰值浓度分别增高约50%和20%；羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高约60%、60%和40%。羟考酮的清除半衰期仅延长1小时。轻中度肝功能障碍：与正常人相比较，轻中度肝功能障碍患者的血浆羟考酮和去甲羟考酮峰值浓度分别增高约50%和20%，AUC分别增高约95%和75%。血浆羟氢吗啡酮峰浓度和AUC降低15%～50%。羟考酮的清除半衰期延长2.3小时。

罗通定，又称为四氢帕马丁等，化学名为：2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪，英文化学名：5,8,13,13a-Tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxy-6H-dibenzo[a,g]quinolizine，其化学结构式如下：

罗通定在氯仿中溶解，在乙醇或乙醚中略溶，在水中不溶；在稀硫酸中易溶。罗通定的熔点为141～144℃，比旋度为-290度至-300度，在281nm的波长处测定吸收度，吸收系数为150～160。目前2010年版中国药典已收载罗通定的原料药、片剂和注射液。

罗通定片剂和注射液在临床上通常用于内科病痛，如胃肠、肝胆系统疾病引起的疼痛以及产后宫缩痛、月经痛、人流疼痛、头痛、以及助眠等。特别是可适用于消化系统疾病引起的内脏痛(如胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛)、一般性头痛、月经痛、分娩后官缩痛。用于镇静、催眠时，适用于紧张性疼痛或因疼痛所致的失眠病人。

罗通定具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药。在治疗剂量下无呼吸抑制作用，亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对急性锐痛(如手术后疼痛，创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。在产生镇痛作用的同时，可引起镇静及催眠。罗通定的作用机制尚待阐明，可能与通过抑制脑干网状结构上行激活系统、阻滞脑内多巴胺受体的功能有关。治疗量无成瘾性。

罗通定在体内以脂肪组织中分布最多，肺、肝、肾次之。罗通定主要经肾排泄。此后内脏含量下降，脂肪中含量却增加，显然与罗通定脂溶性有关。从鼠与兔试验表明，罗通定极易透过血脑屏障而进入脑组织，几分钟内即出现较高浓度，但30分钟后即降低，2小时后低于血中含量。

羟考酮长期单独服用易产生耐药性，具有潜在的依赖性及一定的副作用。而麻醉性镇痛药复方制剂的开发是减少其耐药性、依赖性等的有效手段。欧美等国已经成功研制了羟考酮与扑热息痛、布洛芬等非甾体类解热镇痛药的复方制剂，其中美国药典收载的复方制剂有羟考酮与对乙酰氨基酚胶囊、羟考酮对乙酰氨基酚片、羟考酮阿司匹林片。

国内由军事医学科学院毒物药物研究所首先发明了羟考酮与罗通定的复方制剂(发明专利号02130672.9)，该制剂是一种成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方制剂。经过实验证明，药物有效量的罗通定和羟考酮按一定比例组成复方，在镇痛作用上有协同作用，同时可减少成瘾等不良反应。但该制剂在体内代谢快，半衰期短，维持有效血药浓度时间短，其药效持续4～6小时左右，病人每天服用的次数比较频繁，将其开发成缓释制剂后，可减少患者的服药次数，增加病人的顺应性，较少不良反应。

已知羟考酮具有潜在的依赖性，并且有被非法滥用的可能。例如CN101394840A中公开了这种滥用的可能，例如，在经注射滥服的情况中，片剂或胶囊剂包含有效活性成分，它们被毒物癖者以可能持有的各种方式化成细粉，特别是借助于研钵或打火机，甚至经简单的咀嚼或将片剂咬碎。如此得到的粗粉末，其内必定含有原本存在于药物制剂中的赋形剂。粉末可溶于少量的液体(几毫升)，在某些活性成分以碱(褐色海洛因、吗啡碱)的形式存在的情况下，液体有时要经预加热和/或添加酸。得到的液体随后可被简单地过滤，以避免粗颗粒进入血液，比如在经静脉注射前借助于香烟滤嘴进行过滤。因此，避免这种滥用的情况发生也是有意义的。

因此，本领域技术人员仍然期待有一种方法以提供成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方制剂，特别是提供能够延长药物释放和/或成瘾性和/或依赖性小的强效镇痛复方制剂特别是缓释制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方制剂，特别是提供能够延长药物释放和/或成瘾性和/或依赖性小的强效镇痛复方制剂特别是缓释制剂。本发明人发现，采用独特的配方，可以在至少一个方面获得令人期待的效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种缓释片剂，其包括：(i)包含羟考酮或其药用盐的缓释层，(ii)包含罗通定或其药用盐的缓释层，(iii)包含羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐的速释层。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层包含：羟考酮或其药用盐、不溶性骨架材料、生物降解骨架材料，以及任选的填充剂、粘合剂和润滑剂。在一个实施方案中，所述羟考酮或其药用盐的缓释层中的不溶性骨架材料，指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。例如乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸树脂等。在一个实施方案中，所述羟考酮或其药用盐的缓释层中的生物降解骨架材料例如蜡质、脂肪酸及其酯等物质；例如硬脂酸、巴西棕榈蜡、十八醇等。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层包含：羟考酮或其药用盐10重量份、不溶性骨架材料10～50重量份、生物降解骨架材料20～80重量份，以及任选的填充剂0～80重量份、粘合剂0～20重量份和润滑剂0～5重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层包含：羟考酮或其药用盐10重量份、不溶性骨架材料10～40重量份、生物降解骨架材料20～70重量份，以及任选的填充剂0～60重量份、粘合剂0～10重量份和润滑剂0～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含罗通定或其药用盐的缓释层包含：罗通定或其药用盐、亲水凝胶骨架材料、致酸剂，以及任选的填充剂、粘合剂和润滑剂。在一个实施方案中，所述罗通定或其药用盐的缓释层中的亲水凝胶骨架材料是指遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具有控制药物释放的物质，例如羟丙甲纤维素、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙纤维素（HEC）、琼脂、壳多糖等。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含罗通定或其药用盐的缓释层中的致酸剂选自：柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、酒石酸氢钾、苹果酸、琥珀酸；优选柠檬酸、酒石酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含罗通定或其药用盐的缓释层包含：罗通定或其药用盐重量份20～120重量份、亲水凝胶骨架材料重量份20～120重量份、致酸剂5～40重量份，以及任选的填充剂0～100重量份、粘合剂0～20重量份和润滑剂0～5重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含罗通定或其药用盐的缓释层包含：罗通定或其药用盐重量份30～100重量份、亲水凝胶骨架材料重量份30～90重量份、致酸剂10～30重量份，以及任选的填充剂0～90重量份、粘合剂0～10重量份和润滑剂0～3重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述速释层包含：羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述速释层包含：羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐2～50重量份、填充剂10～100重量份、崩解剂5～30重量份、黏合剂0～20重量份、润滑剂0.1～5重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述速释层包含：羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐5～50重量份、填充剂20～80重量份、崩解剂5～20重量份、黏合剂1～10重量份、润滑剂0.5～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其包括：(i)包含羟考酮或其药用盐的缓释层，(ii)包含罗通定或其药用盐的缓释层，(iii)包含羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐的速释层；其中：

所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层包含：

羟考酮或其药用盐10重量份、

不溶性骨架材料10～50重量份、

生物降解骨架材料20～80重量份，以及任选的

填充剂0～80重量份、

粘合剂0～20重量份和

润滑剂0～5重量份；

所述包含罗通定或其药用盐的缓释层包含：

罗通定或其药用盐重量份20～120重量份、

亲水凝胶骨架材料重量份20～120重量份、

致酸剂5～40重量份，以及任选的

填充剂0～100重量份、

粘合剂0～20重量份和

润滑剂0～5重量份。

所述速释层包含：

羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐2～50重量份、

填充剂10～100重量份、

崩解剂5～30重量份、

黏合剂0～20重量份、

润滑剂0.1～5重量份。

所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层包含：

羟考酮或其药用盐10重量份、

不溶性骨架材料10～40重量份、

生物降解骨架材料20～70重量份，以及任选的

填充剂0～60重量份、

粘合剂0～10重量份和

润滑剂0～2重量份；

所述包含罗通定或其药用盐的缓释层包含：

罗通定或其药用盐重量份30～100重量份、

亲水凝胶骨架材料重量份30～90重量份、

致酸剂10～30重量份，以及任选的

填充剂0～90重量份、

粘合剂0～10重量份和

润滑剂0～3重量份；

所述速释层包含：

羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐5～50重量份、

填充剂20～80重量份、

崩解剂5～20重量份、

黏合剂0.1～10重量份、

润滑剂0.5～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述填充剂选自：微晶纤维素、淀粉，乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，碳酸氢钠、碳酸钠、及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述黏合剂选自：淀粉、蔗糖、明胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡洛烷酮、淀粉及其衍生物以及琼脂。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述羟考酮或其药用盐是盐酸羟考酮。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述罗通定或其药用盐是罗通定或者盐酸罗通定。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述速释层中还包含选自下列的碱性物质：精氨酸、葡甲胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸钾等及其组合。在一个实施方案中，所述碱性物质是葡甲胺。在一个实施方案中，所述碱性物质的量为5～50重量份，优选5～20重量份。已经出人意料地发现，在向速释层中添加适量的特定碱性物质时，可以使片剂在加入水中或者乙醇中或者乙醇水溶液中时，使得片剂成粘性极大的凝胶状，易溶的羟考酮溶解于其中但是该胶状物无法离心或者过滤以除去未溶解的其它物料。还发现，添加这种特定的碱性物质对于片剂在各种溶出介质中的溶出释放曲线无影响。

根据本发明第一方面任一实施方案的缓释片剂，其中所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于中间层，即，包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于包含罗通定或其药用盐的缓释层与包含羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐的速释层之间。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述缓释片剂的方法，其包括：(a)制备包含羟考酮或其药用盐的缓释层的颗粒；(b)制备包含罗通定或其药用盐的缓释层的颗粒；(c)制备包含羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐的速释层的颗粒；(d)在压片机上将三种颗粒压制成片，每种颗粒为一层。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于中间层，即，包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于包含罗通定或其药用盐的缓释层与包含羟考酮或其药用盐和/或罗通定或其药用盐的速释层之间。

在本发明的任一方面，例如在本发明的第一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合；任一方面的任一实施方案还可以其它方面的任一实施方案进行组合。只要这种组合不会相互矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

在本发明中，对于固体混合物料而言，如未另外指明，%是指重量/重量的百分数。

在本发明中，由于片剂包括3层，为了表述的方便，各种物料均以羟考酮缓释层中包含羟考酮10重量份计，其它层/成分的量以此为基准相应地计算。

本发明的目的是提供一种能在胃肠道中均匀释放的复方缓释制剂。该制剂能在体内维持有效血药浓度8～12小时，以期更有效的发挥药理作用并减少毒副作用。

根据上述目的设计了一种缓释固体制剂，该制剂按中国药典释放度测定方法，速释部分可迅速释放药物，达到有效血药浓度，然后缓释部分缓慢释放药物，维持有效血药浓度8～12小时。

本发明的主药成分是羟考酮或其盐和罗通定及其医药上可接受的盐或衍生物，二者的比例为羟考酮：罗通定在1:2至1:100（以母体化合物羟考酮或罗通定的重量表示，该表示方法适用全文），其中羟考酮和罗通定以1:2～1:10的比例配伍为优选。

本发明的缓释片剂包括一种三层片剂，该片剂中间层是羟考酮和/或罗通定速释层，其余两层分别是羟考酮缓释层和罗通定缓释层。

本发明还涉及该复方缓释三层片剂的配方，其中包括主药成分、缓释材料、速释材料和各种填充剂。

本发明缓释片剂配方按重量百分比有以下成分组成：

本发明缓释片剂可采用直接压片工艺或湿法制粒压片工艺制备，具体的制备工艺如下所述：

1.直接压片工艺：将主药成分、填充剂、缓释材料或速释材料按量分别称取，混合均匀，再与润滑剂、助流剂混合，过筛混匀，按规格量压片，即得复方缓释片。

2.湿法制粒压片工艺：将主药成分、填充剂、缓释材料或速释材料按量分别称取，混合均匀后加入黏合剂制粒，50℃以下干燥后整粒，加入润滑剂、助流剂混合均匀后按规格压片，即得复方缓释片。

本发明人通过本发明方法为现有技术提供了一种成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方制剂，特别是提供能够延长药物释放和/或成瘾性和/或依赖性小的强效镇痛复方制剂特别是缓释制剂。本发明采用独特的配方，可以在至少一个方面获得令人期待的效果。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在下面的实施例或试验例中，凡提及羟考酮，如未另外说明，均是使用盐酸羟考酮；凡提及羟考酮的量，均是以游离碱型羟考酮计。

在下文制备的缓释片试样中，其中羟考酮缓释层中含羟考酮均为10mg，本领域技术人员通过适当调整压片机的冲模容易地获得其它药物含量的片剂，例如可以获得羟考酮5mg/片、羟考酮7.5mg/片、羟考酮10mg/片、羟考酮12.5mg/片、羟考酮15mg/片、羟考酮20mg/片的规格，而片剂中的其它层或者其它组分可通过本发明配方比例容易的确定。在制备片剂时，每批投料以10000片的规模进行。

A、试验方法例

方法1：缓释片的释放度测定

照2010年版中国药典二部“附录XD释放度测定法”中的“第一法”进行，测定0.5小时、2小时、4小时、8小时、12小时的累积释放度。根据释放情况必要时适当调节取样时间，例如如果释放过快，可以增加6小时取样。

溶出介质分别使用以下四种：水900ml、15%乙醇900ml、0.1M盐酸溶液900ml、0.05M磷酸二氢钠缓冲溶液(用磷酸或氢氧化钠调节pH值至6.8)900ml。

各种试样中羟考酮的测定方法参照美国药典USP35版所载羟考酮项中的含量测定方法进行，各种试样中罗通定的测定方法参照中国药典2010年版二部所载罗通定及其制剂项中的含量测定方法进行。

方法2：药片中活性成分的提取

以水、50%乙醇、95%乙醇为溶剂，每片使用10ml溶剂，通过将片剂研成粉后加入到溶剂中，强力振荡使粉末尽量溶解，观察其状态，通过离心、过滤尝试获取澄清溶液。

B、制备实施例部分

以下表示配方量时，均以每片中各成分的量mg表示。

实施例1：缓释片的制备

(i)羟考酮缓释层：

盐酸羟考酮	10mg
		丙烯酸树酯(Eudragit RS PO)	16mg
乳糖	30mg
		十八醇	30mg
硬脂酸镁	1mg
		滑石粉	1mg

(ii)罗通定缓释层：

罗通定	50mg
		HPMC	50mg
酒释酸	25mg8 -->
		硬脂酸镁	1mg
乙醇溶液	0.025ml

(iii)速释层

罗通定	10mg
		PVPP	5mg
MCC	20mg
		乳糖	10mg
葡甲胺	10mg
		硬脂酸镁	0.5mg
5%PVP水溶液	适量

制备工艺：

(a)羟考酮缓释层：

将EudragitRSPO和乳糖混合均匀后再与主药按等量递加法充分混合，以水为润湿剂制备软材，过16目筛制湿颗粒，颗粒于50℃以下干燥，将处方量的十八醇在65～70℃左右熔融，烘干后的颗粒加到熔融的十八醇中，充分搅拌使混合均匀，趁热过16目筛整粒，与润滑剂充分混合均匀后备用。

(b)罗通定缓释层：

按处方量称取主药和辅料混合均匀，加润湿剂适量，搅拌均匀，迅速过16目筛制湿颗粒，于50℃干燥后，加入处方量硬脂酸镁混合均匀后过16目筛整粒，备用。

(c)速释层：将处方量的活性成分、MCC、乳糖、3gPVPP混合均匀后用5%PVP水溶液作为黏合剂制湿颗粒，过16目筛制粒，50℃干燥后，再加入剩下的PVPP和硬脂酸镁混匀后过16目筛整粒，备用。

(d)将上述三种颗粒分别加入到三层压片机的三个料斗中，调节片重和压力，压片得复方缓释片。其中(i)羟考酮缓释层在三层片的中间层。

实施例2：缓释片的制备

(i)羟考酮缓释层：

盐酸羟考酮	10mg
		丙烯酸树酯(Eudragit RS PO)	30mg
乳糖	60mg
		十八醇	50mg
硬脂酸镁	1.5mg
		滑石粉	1mg

(ii)罗通定缓释层：

罗通定	60mg
		HPMC	60mg
酒释酸	30mg9 -->
		硬脂酸镁	2mg
乙醇溶液	0.03ml

(iii)速释层

盐酸羟考酮	5mg
		PVPP	6mg
乳糖	20mg
		葡甲胺	5mg
硬脂酸镁	1mg
		5%PVP水溶液	适量

参照实施例1的方法制备三层片。

实施例3：缓释片的制备

(i)羟考酮缓释层：

盐酸羟考酮	10mg
		丙烯酸树酯(Eudragit RS PO)	40mg
乳糖	55mg
		硬脂酸	70mg
硬脂酸镁	1mg
		滑石粉	1.5mg

(ii)罗通定缓释层：

罗通定	100mg
		HPMC	90mg
酒释酸	30mg
		硬脂酸镁	2mg
乙醇溶液	0.05ml

(iii)速释层

罗通定	10mg
		盐酸羟考酮	2mg
PVPP	10mg
		乳糖	30mg
葡甲胺	20mg
		硬脂酸镁	1mg
5%PVP水溶液	适量

参照实施例1的方法制备三层片。

实施例4：缓释片的制备

(i)羟考酮缓释层：

盐酸羟考酮	10mg
		丙烯酸树酯(Eudragit RS PO)	10mg
乳糖	0mg
		巴西棕榈蜡	70mg
PVP k30(干粉加入)	10mg
		硬脂酸镁	1mg

滑石粉

1mg

(ii)罗通定缓释层：

罗通定	100mg
		HPMC	90mg
酒释酸	30mg
		硬脂酸镁	1mg
乙醇溶液	0.025ml

(iii)速释层

罗通定/盐酸羟考酮	45mg/5mg
		羧甲基淀粉钠	20mg
MCC	10mg
		乳糖	10mg
葡甲胺	10mg
		硬脂酸镁	0.5mg
PVP(干法加入)	10
		水	适量

参照实施例1的方法制备三层片。

实施例5：缓释片的制备

(i)羟考酮缓释层：

盐酸羟考酮	10mg
		丙烯酸树酯(Eudragit RS PO)	10mg
乳糖	60mg
		十八醇	20mg

(ii)罗通定缓释层：

盐酸罗通定	30mg
		HPMC	30mg
酒释酸	10mg
		微晶纤维素/淀粉	45mg/45mg11 -->
PVP(干法加入)	10mg
		乙醇溶液	适量

(iii)速释层

盐酸羟考酮	5mg
		羧甲基淀粉钠	5mg
乳糖	80mg
		葡甲胺	12mg
硬脂酸镁	2mg
		PVP K15(制成5%水溶液使用)	0.1mg

参照实施例1的方法制备三层片。

实施例6：缓释片的制备

(i)羟考酮缓释层：

盐酸羟考酮	10mg
		乙基纤维素	30mg
淀粉	35mg
		十八醇	50mg
硬脂酸镁	1mg
		滑石粉	1.5mg

(ii)罗通定缓释层：

罗通定	75mg
		HPMC	60mg
酒释酸	20mg
		乳糖	50mg
硬脂酸镁	2mg
		乙醇溶液	适量

(iii)速释层

罗通定	20mg
		盐酸羟考酮	5mg
PVPP	10mg
		乳糖	50mg
葡甲胺	10mg
		硬脂酸镁	2mg
5%PVP水溶液	适量

参照实施例1的方法制备三层片。

对照例1：参照实施例1的配方和制法，不同的是在速释层中不加碱性物质。对照例2：参照实施例2的配方和制法，不同的是在速释层中不加碱性物质。对照例3：参照实施例3的配方和制法，不同的是在速释层中不加碱性物质。对照例4：参照实施例4的配方和制法，不同的是在速释层中不加碱性物质。对照例5：参照实施例5的配方和制法，不同的是在速释层中不加碱性物质。对照例6：参照实施例6的配方和制法，不同的是在速释层中不加碱性物质。对照例7：参照实施例1的配方和制法，不同的是在速释层中碱性物质改为精氨酸。对照例8：参照实施例2的配方和制法，不同的是在速释层中碱性物质改为磷酸氢二钠。对照例9：参照实施例3的配方和制法，不同的是在速释层中碱性物质改为碳酸钠。对照例10：参照实施例1的配方和制法，不同的是在速释层中碱性物质量改为3mg。对照例11：参照实施例2的配方和制法，不同的是在速释层中碱性物质量改为2mg。对照例12：参照实施例3的配方和制法，不同的是在速释层中碱性物质量改为1mg。

C、实验例部分

试验例1：测试各缓释片的释放度

照上文方法测定各实施例和对照例所得的片剂。结果如下：

实施例1片剂释放百分数(%，羟考酮)：

介质	0.5hr	2hr	4hr	8hr	12hr
						水	32	44	67	85	97
乙醇	27	41	63	81	101
						盐酸	33	45	68	86	96
PBS	29	47	64	83	98

实施例1片剂释放百分数(%，罗通定)：

介质	0.5hr	2hr	4hr	8hr	12hr
						水	31	47	61	87	99
乙醇	34	43	65	84	98
						盐酸	33	42	63	83	102
PBS	28	43	67	86	97

以上结果显示，本发明实施例1的片剂在四种不同释放介质中，两种活性组份均显示基本相同的释放曲线，表明本发明片剂释放曲线不受溶出介质的影响。

同法测定实施例2～实施例6的片剂，它们两种组分在相应时间点的释放度与上述实施例1结果基本相同，即对于每个试样的每种组分，其与实施例1样品的相应释放介质中的相应时间点的释放百分数相关不超过±6%。例如对于实施例1样品羟考酮在水中释放4小时时的释放百分数为63%(与实施例1样品67%相差4%)。

同法测定对照例1～对照例6的片剂，它们在PBS中的释放时，羟考酮和罗通定均在6小时前就释放达到90%以上，达不到期待的缓释效果。例如对照例1样品在们在PBS中在6小时时，羟考酮和罗通定的释放百分数分别为95%和91%。

同法测定对照例7～对照例9这些使用其它碱性物质的片剂，它们在盐酸和PBS中的释放时，羟考酮和罗通定均在4小时前就释放达到85%以上，达不到期待的缓释效果。例如对照例7样品在盐中在4小时时，羟考酮和罗通定的释放百分数分别为92%和86%。

同法测定对照例10～对照例12这些在速释层中添加碱性物质量较低的样品，它们在盐酸和PBS中的释放时，羟考酮和罗通定均在6小时前就释放达到90%以上，达不到期待的缓释效果。例如对照例11样品在盐中在6小时时，羟考酮和罗通定的释放百分数分别为98%和92%。

试验例2：药片中活性成分(羟考酮)的提取

照上文所述方法进行。结果：

实施例1～实施例6的全部样品在水、50%乙醇、95%乙醇三种溶剂中经强力振荡后，均显示呈凝胶状，一些不能溶解的颗粒物悬浮在凝胶中，过滤和离心不能除去。由于盐酸羟考酮溶解性好，应当呈溶解状态存在于该胶状物中，但是由于物料呈凝胶状，不能有效地将羟考酮分离出来，完全可以避免不当地提取、滥用羟考酮的情况发生。

对照例7～对照例9三个加入有足量碱性物质的片剂，在三种溶剂中均显示与实施例1～实施例6样品相同的结果，物料呈凝胶状，不能有效地将羟考酮分离出来。

但是令人意外的是，对于对照例1～对照例6这些在速释层中不加碱性物质的样品以及对照例10～对照例12这些在速释层中添加碱性物质量较低的样品，三种溶剂中均不能形成凝胶，通过过滤、静置或者离心，特别是通过过滤、静置都可以容易地使未溶物(特别是其中包含罗通定)除去而获得澄清溶液，这些澄清溶液通过干燥以挥发除去溶剂后，可析出羟考酮，这将为不当地提取、滥用羟考酮提供了便利。

Claims

1.一种缓释片剂，其包括：(i)包含羟考酮或其药用盐的缓释层，(ii)包含罗通定或其药用盐的缓释层，(iii)包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层；并且包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于包含罗通定或其药用盐的缓释层与包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层之间；其中：

(i)羟考酮缓释层的组成为：

盐酸羟考酮 10mg 丙烯酸树脂Eudragit RS PO 40mg 乳糖 55mg 硬脂酸 70mg 硬脂酸镁 1mg 滑石粉 1.5mg

(ii)罗通定缓释层的组成为：

罗通定 100mg HPMC 90mg 酒石酸 30mg 硬脂酸镁 2mg 乙醇溶液 0.05ml

(iii)速释层的组成为：

罗通定 10mg 盐酸羟考酮 2mg PVPP 10mg 乳糖 30mg 葡甲胺 20mg 硬脂酸镁 1mg 5％PVP水溶液适量。

2.一种缓释片剂，其包括：(i)包含羟考酮或其药用盐的缓释层，(ii)包含罗通定或其药用盐的缓释层，(iii)包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层；并且包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于包含罗通定或其药用盐的缓释层与包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层之间；其中：

(i)羟考酮缓释层的组成为：

盐酸羟考酮 10mg 丙烯酸树脂Eudragit RS PO 10mg 乳糖 0mg 巴西棕榈蜡 70mg PVP k30，干粉加入 10mg 硬脂酸镁 1mg 滑石粉 1mg

(ii)罗通定缓释层的组成为：

罗通定 100mg1 --> HPMC 90mg 酒石酸 30mg 硬脂酸镁 1mg 乙醇溶液 0.025ml

(iii)速释层的组成为：

罗通定/盐酸羟考酮 45mg/5mg 羧甲基淀粉钠 20mg MCC 10mg 乳糖 10mg 葡甲胺 10mg 硬脂酸镁 0.5mg PVP，干法加入 10mg 水适量。

3.一种缓释片，其包括：(i)包含羟考酮或其药用盐的缓释层，(ii)包含罗通定或其药用盐的缓释层，(iii)包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层；并且包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于包含罗通定或其药用盐的缓释层与包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层之间；其中：

(i)羟考酮缓释层的组成为：

(ii)罗通定缓释层的组成为：

罗通定 75mg HPMC 60mg 酒石酸 20mg 乳糖 50mg 硬脂酸镁 2mg 乙醇溶液适量

(iii)速释层的组成为：

罗通定 20mg 盐酸羟考酮 5mg PVPP 10mg 乳糖 50mg 葡甲胺 10mg 硬脂酸镁 2mg 5％PVP水溶液适量。

4.制备权利要求1-3任一项所述缓释片剂的方法，其包括：(a)制备包含羟考酮或其药用盐的缓释层的颗粒；(b)制备包含罗通定或其药用盐的缓释层的颗粒；(c)制备包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层的颗粒；(d)在压片机上将三种颗粒压制成片，每种颗粒为一层；其中包含羟考酮或其药用盐的缓释层介于包含罗通定或其药用盐的缓释层与包含羟考酮或其药用盐和罗通定或其药用盐的速释层之间。