CN1695603A - 秋水仙碱微囊及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种秋水仙碱微囊，其特征在于每个微囊含有秋水仙碱0.001－0.05mg，用该微囊配入质量百分比为0－98％的药用辅料即可制成医药上可接受的任何制剂。本发明提供的秋水仙碱微囊能提高药物靶向性，延释和改变药物对胃肠道产生的刺激作用，是一种具有较好的稳定性及生物活性，使临床剂量下降，患者依从性提高的纯中药制剂。

Description

秋水仙碱微囊及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种对痛风具有显著镇痛及抗炎作用的秋水仙碱微囊及其生产方法。

背景技术

当体内代谢酶缺陷，嘌呤合成过多时，将导致过量的尿酸出现在血中，由于尿酸溶解度很低，易在关节腔，结缔组织和肾脏等处结晶、沉淀，引起细胞吞噬和脱粒，溶酶体释放各种分解酶，在人体局部产生组胺、缓释肽等致炎递质，以致引起痛风关节炎和肾结石等病变。秋水仙碱是由百合科植物秋水仙(Colchicum autumnale L.)、百合(Lilium brownii F.E.Brownvar.cokchesteri Wils)鳞茎，丽江山慈菇(Iphigenia indica Kunth et Benth.)鳞茎、茎、叶、种子等植物中提取分离出的生物碱。中国药典收录的秋水仙碱是从百合科植物丽江山慈菇(Iphigenia indica Kunth et Benth.)的球茎中提取的。目前秋水仙碱是治疗痛风急性发作的唯一药物，秋水仙碱对痛风的疼痛有较快的止疼效果。秋水仙碱尚对肿瘤、肝硬化有较好的作用。但因其毒副作用大(常见的不良反应有：白细胞及血小板下降，贫血，并拌有外周神经炎、手指发麻、全身疼痛、无力、关节痛、脱发、厌食、腹胀、便秘、心悸等，过量时可表现为出血性胃肠炎、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、排水样或带血的大便，严重者休克致死。亦可见少尿、血尿、急性肾病变，甚至可发生上行性麻痹，导致呼吸中枢抑制死亡。)、治疗指数低、胃肠道副反应大、患者依从性低等原因，使秋水仙碱难于发挥出更多更好的作用。此外，现有的秋水仙碱仅有一种普通的片剂(传统的老片剂)，口服后由胃肠道吸收，在组织中储存时间较久，它能透过Visking纤维膜。由于秋水仙碱与人血红蛋白浓度均为1×10^-5～5×10^-5mol/L，二者的结合率几乎为零。随着患者耐受性的增加，只有加大剂量来实现治疗目的。但是这样做会增加患者药害的风险，损害患者的健康，尤其是对肾功能的损害等，更易产生永久性的伤害。因此开发毒副作用低且疗效好的秋水仙碱的高新制剂是研究人员必须攻克的难题，它不仅能扩大秋水仙碱制剂的应用范围，而且还能实现社会效益和经济效益双丰收。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量和疗效稳定，安全性更高，对使用者胃肠道刺激较小的秋水仙碱微囊及其生产方法。

依据当代高新制剂的一般原理，经过大量的科学研究与试验，申请人发明了秋水仙碱药物微囊技术，用该技术生产的秋水仙碱微囊能提高药物靶向性，延释和改变药物对胃肠道产生的刺激作用。

本发明的技术方案是：一种秋水仙碱微囊，其特征在于每个微囊含有秋水仙碱0.001-0.05mg。

所述微囊的囊材或载体材料为：明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料；或者羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种半合成高分子材料；或者聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或数种合成高分子材料。

所述囊材或载体中可加入甘草酸、齐墩果酸中的一种或几种五环三萜型化合物酸类或其他高分子酸类化合物，用于增加产品的延释效果。

所述囊材或载体中可加入柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑中的一种或几种食用或药用香味剂或香料，使产品具有适宜的香味。

所述秋水仙碱微囊的生产方法是：将秋水仙碱先溶于溶剂中，得到含量均匀的溶液，用凝聚法，或者溶剂-非溶剂法，或者复乳包囊法，或者界面缩聚法，或者辐射化学法，或者喷雾干燥法，或者喷雾冻结法，或者空气悬浮法等现有方法制得。

本发明的另一技术方案是：一种秋水仙碱微囊制剂，其特征在于用每粒含秋水仙碱0.001-0.05mg的微囊配入质量百分比为0-98％的药用辅料制成医药上可接受的制剂。

所述药用辅料为乳糖，淀粉，糊精，PEG-2000中和一种或几种。

本发明提供的秋水仙碱微囊经实验表明：

1、稳定性：在常温下可放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，

完全符合微囊剂的技术要求；

2、刺激性：用大白兔做消化道刺激性实验，刺激性为1-2级，较现有的片剂有明显的改善；

3、活性提高，临床剂量下降，患者依从性提高，达到本发明的目的。

实施例1

用单凝聚法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱              0.5g

明    胶              5g

制备工艺：在10万级的条件下，将明胶溶成150ml的明胶溶液，保温于37℃，加入秋水仙碱搅拌溶解，滴加10％的醋酸液至pH3.5～3.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟，滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2～3次，除去未凝聚的囊材，最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2～3ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8～9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥后即得每粒含秋水仙碱0.001mg的微囊。

实施例2

用复凝聚法生产秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                      0.5g

明胶                          10g

阿拉伯胶                      5g

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱先溶于6ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，待用；取适量阿拉伯胶与秋水仙碱的上述溶液制成初乳，以3％阿拉白胶溶液300ml稀释初乳成为O/W乳剂；另将明胶溶成300ml的明胶溶液，用10％氢氧化钠调节pH至8，将将两液反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。用10％醋酸液调节混合液至pH4.05，继续搅拌5分钟，以两倍体积的水稀释，放冷至28℃左右，然后转移到冰水浴中迅速冷却至10℃以下，加入37％甲醛溶液4～8ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至7～8，继续搅拌3～4小时，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得每粒含秋水仙碱0.005mg的微囊。

实施例3

用溶剂-非溶剂法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                       0.5g

醋酸纤维素丁酯                 12g

丁酮                           300g

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱先溶于300ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再将溶入醋酸纤维素丁酯其中，把盛有反应液的反应器置于55℃水浴中加温搅拌45分钟。在搅拌情况下将非溶剂异丙醚缓慢加入，当发生凝聚相分离时即将混悬的芯材包成微囊。慢慢冷至室温，用离心法分离微囊，异丙醚洗涤，真空干燥即得每粒含秋水仙碱0.003mg的微囊。

实施例4

用复乳包囊法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                       0.5g

乙基纤微素                     5g

阿拉伯胶                       6g

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱先溶于125ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将乙基纤微素溶入其中，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。以5％阿拉白胶溶液125ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直径在50μm以下，多数为10μm左右，每粒含秋水仙碱0.001mg的微囊。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜。

实施例5

用界面缩聚法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                          0.5g

羟乙基淀粉                        6g

邻苯二甲酰氯                      0.3g

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱先溶于30ml的氯仿/环己烷中，加入Span85 1.5g，滴加入20ml羟乙基淀粉溶于的pH9.8的缓冲液中，乳化成W/O型乳状液。加入邻苯二甲酰氯搅拌30分钟，进行交联反应，加环己烷稀释，离心、微囊分别用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗涤。抽干、低温干燥即得每粒含秋水仙碱0.045mg的微囊。

实施例6

用辐射化学法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                       0.5g

PVA                            15g

硬脂酸钙                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将PVA溶入180ml的水中，然后将秋水仙碱其中，溶解。加入3g硬脂酸钙作乳化剂及40ml的液体石蜡油，搅拌30分钟，形成W/O的乳剂，通入氮气，用⁶⁰Co辐射，剂量为10⁵伦琴/h，总剂量为3×10⁶～5×10⁸伦琴。将辐射后的乳浊液取出，超速离心破乳，倾去析出的液状石蜡，用乙醚和乙醇洗涤，抽干、真空低温干燥即得每粒含秋水仙碱0.01mg的白色粉末状微囊。

实施例7

用喷雾干燥法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                        0.5g

乙基纤维素                      13g

羟丙甲纤维素                    适量

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱溶于180ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～100℃，出口温度在50℃～75℃。经喷雾干燥即得每粒含秋水仙碱0.028mg的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例8

用喷雾冻结法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                        0.5g

聚异丁基丙烯酸酯                22g

PEG-10000                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱先溶于90ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，将PVA溶入190ml的水中，将此溶液喷射于高速搅拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得每粒含秋水仙碱0.009mg的微囊。

实施例9

用空气悬浮法制备秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                         0.5g

海藻酸钠                         9g

乙基纤维素                       12g

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱先溶于90ml的1～10％的乳酸溶液中得液(1)，再将海藻酸钠溶于90ml水中得液(2)，然后将液(1)于搅拌下加入液(2)，加完后搅拌均匀，置冰箱于5℃下静置，分离出固体物，干燥研细(直径为0.3～1.0mm)作心材，置流化床中，用囊材溶液(将乙基纤维素12g溶入180ml的二氯甲烷及适量环己烷中)沸腾包衣即得每粒含秋水仙碱0.018mg的微囊。

实施例10

制备有香味的秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                       0.2g

乙基纤维素                     12g

PVA                            4g

桔子香料                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱和桔子香料溶于180ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在75℃～90℃，出口温度在50℃～65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的每粒含秋水仙碱0.0078mg的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例11

制备有香味的秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                       0.5g

乙基纤维素                     13g

PVP                                 7g

柠檬香料                            适量

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱和柠檬香料溶于190ml的乙基纤维素和PVP的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～90℃，出口温度在48℃～65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的每粒含秋水仙碱0.05mg的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例12

制备具有延释作用的秋水仙碱微囊，配方：

秋水仙碱                            0.5g

齐墩果酸                            1.0g

聚异丁基丙烯酸酯                    22g

PEG-10000                           适量

制备工艺：在10万级的条件下，将秋水仙碱和齐墩果酸先溶于90ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，将PVA溶入190ml的水中，将此溶液喷射于高速搅拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得每粒含秋水仙碱0.035mg的微囊。该微囊具有一定延释作用。

实施例14

用秋水仙碱微囊制备药用制剂，配方(1000粒)：

实施例1所得秋水仙碱微囊             2.2g

乳糖                                15g

淀粉                                60g

糊精                                22g

PEG-2000                            1g

制备工艺：照口服制剂制备通用方法，将上述处方量的原辅料进行制粒、整粒、干燥、压片或装胶囊即可得秋水仙碱微囊片剂或胶囊剂或冲剂。

换用实施例12中的具有延释作用的秋水仙碱微囊作药用制剂加工，则可得到具有很好的延释作用的秋水仙碱微囊制剂。

本发明提供的秋水仙碱微囊，经药学、药效学研究及不良反应观察，其结果如下：

1、水仙碱微囊稳定性实验：

含量测定参照《中国药典》2000版中秋水仙碱片的质量标准，与秋水仙碱片比较，结果如下：

样品	样品含量(rt)					4000LX强光(外观)
									1月	2月	3月	6月	12月	1天	5天	10天
	片粉例1例6例7例12	合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格	未变未变未变未变未变	微黄未变未变未变未变									黄微黄未变稍黄未变

在常温下可放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合微囊剂的技术要求；强光照射试验表明微囊剂对光的稳定性强于普通片剂。

2、活性提高，临床剂量下降，患者依从性提高。

用实施例10所制得的胶囊(含量为0.5mg)与片剂做比较，供患者自愿试用，将40例普通痛风发作患者分组，10例用微囊胶囊，10例用片剂。结果：微囊剂使用者能用完全部疗程，取得满意的疗效。片剂使用者中有3例因胃肠道强烈反应不能用完全程，另2例有轻微的不良反应但能坚持用完，疗效一般。

34例对秋水仙碱片有耐药性的患者，用实施例12制得的微囊胶囊剂，用量同普通病人，即首次2粒，然后每3-4小时或需要时服一粒(0.5mg)。结果病人症状得到缓解，并能用完全程，不需要增加剂量，从而大大减轻患者痛苦和因增加剂量而导致的不良反应的增加。

3、秋水仙碱微囊的消化道刺激性试验

取健康家兔8只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，每组4只，分别口服现有的秋水仙碱片剂和本发明的微囊制剂，药后48h处死兔子，剖检胃肠等消化道，观察刺激反应。

消化道刺激反应级表：

反应级	刺激反应
		01234	无变化无明显变化有轻度充血点有中度充血点有重度充血点，伴有小面积部位变化

结果：

本发有的秋水仙碱微囊的刺激性为1～2级；而现有的秋水仙碱片为3～4级以上。表明秋水仙碱微囊的刺激性较小。

Claims (7)

1、一种秋水仙碱微囊，其特征在于每个微囊含有秋水仙碱0.001-0.05mg。

2、根据权利要求1所述的秋水仙碱微囊，其特征在于所述微囊的囊材或载体材料为明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料；或者为羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种半合成高分子材料；或者为聚酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸中的一种或数种合成高分子材料。

3、根据权利要求1所述的秋水仙碱微囊，其特征在于所述囊材或载体中可加入甘草酸、齐墩果酸中的一种或几种五环三萜型化合物酸类或其他高分子酸类化合物，用于增加产品的延释效果。

4、根据权利要求1所述的秋水仙碱微囊，其特征在于所述囊材或载体中可加入柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑中的一种或几种食用或药用香味剂或香料，使产品具有适宜的香味。

5、根据权利要求1所述的秋水仙碱微囊，其特征在于所述秋水仙碱微囊的生产方法是：将秋水仙碱先溶于溶剂中，得到含量均匀的溶液，用凝聚法，或者溶剂-非溶剂法，或者复乳包囊法，或者界面缩聚法，或者辐射化学法，或者喷雾干燥法，或者喷雾冻结法，或者空气悬浮法等现有方法制得。

6、一种秋水仙碱微囊制剂，其特征在于用每粒含秋水仙碱0.001-0.05mg的微囊，配入质量百分比为0～98％的药用辅料制成医药上可接受的制剂。

7、根据权利要求6所述的秋水仙碱微囊制剂，其特征在于所述药用辅料为乳糖，淀粉，糊精，PEG-2000中和一种或几种。