CN1672682A - 含黄藤素微囊的制剂及其制备方法 - Google Patents

含黄藤素微囊的制剂及其制备方法 Download PDF

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CN1672682A CN 200410022144 CN200410022144A CN1672682A CN 1672682 A CN1672682 A CN 1672682A CN 200410022144 CN200410022144 CN 200410022144 CN 200410022144 A CN200410022144 A CN 200410022144A CN 1672682 A CN1672682 A CN 1672682A
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艾黎
李彪
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Abstract

本发明提供一种含黄藤素微囊的制剂，其特征在于每个制剂单元含有黄藤素0.10－0.80g，并用一种或几种药用辅料制成医药上可接受的口服制剂。经实验表明，在常温下黄藤素微囊剂放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合口服制剂的要求，经感官检验表明，黄藤素微囊制剂，苦味降低直至无苦味，色彩好、气味香，经人体试用表明该制剂对胃的刺激性较小，具有较强的抗菌消炎作用以及一定的缓释作用。本发明还具有疗效好、副作用低、质量稳定、可在体内达到高浓度等特点。

Description

含黄藤素微囊的制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种以黄藤素抗菌消炎为主要生物活性的黄藤素微囊剂及其制备方法。
背景技术
黄藤素又称大黄藤素，Fibranine，盐酸棕榈碱，盐酸巴马亭，Palmatine，是云南省在1970-1972年间从屏边苗族自治县发掘出来的一种植物抗菌素。原药材——防己科植物黄藤(Fibraurea tinctoria Lour.)民间用于染布，还用于因外伤感染以及疮毒所致的慢性溃疡等病。黄藤素一般指盐酸巴马亭，能溶于水，尤其易溶于热水，微溶于乙醇等极性有机溶剂。游离的巴马亭在有机溶剂中的溶解度较大。黄藤素现有片剂和水针剂两种，属于清热解毒药，具有增强白细胞吞噬能力的作用。用于治疗妇科炎症、外科感染、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、眼结膜炎等。现有片剂的规格为0.1g、0.3g两种，口服用量：一次0.2g～0.4g，一日0.6～1.2g。目前就黄藤素(属于季胺生物碱)而言，其口服后的生物利用度尚未明确，在治疗妇科、泌尿系统、肠道疾病(菌痢或肠炎等)时，通常需要较高的肠内药物浓度，才能提高疗效降低毒副作用，而已有的黄藤素口服制剂，尽管疗效好，但存在着味极苦的口感问题以及生物利用度不高、靶向性差、人性化设计差等缺陷，不能充分发挥黄藤素的医疗效果。另对于抗菌素而言，大剂量的冲击疗法以及具有缓释作用的药物能很好的保持血药浓度，达到既能降低毒副作用又能最大限度的消灭细菌，这是医疗过程中较为理想化的治疗方法。微囊技术，又称微型包囊是近30年来应用在药物上的新技术，其制备过程称为微型包囊技术(microencapsulation)，简称微囊化。药物经微囊化后，可使其生物学性能得到提高。但由于药物开发的特殊性和难度，目前微囊化药物仍很少。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定、疗效好的含黄藤素微囊的制剂及其制备方法。
本发明通过下列技术方案实现：一种含黄藤素微囊的制剂，其特征在于每个制剂含有黄藤素0.10-0.80g，并用一种或几种药用辅料制成医药上可接受的口服制剂。
所述含黄藤素微囊制剂的药用辅料为乳糖、淀粉、糊精、纤维素等中的一种或几种。
所述含黄藤素微囊的制剂为胶囊剂、片剂、分散剂、混悬剂、颗粒剂、口服液制剂中的任何一种。
所述含黄藤素微囊的制剂为具有较好的药物浓度，用于治疗妇科、泌尿系统、肠道疾病(菌痢或肠炎等)的肠溶制剂，且肠溶制剂为肠溶胶囊，或者为用丙稀酸树脂做片剂的胞衣，或者直接为肠溶微囊制剂。
所述含黄藤素微囊的制剂为能够提高其生物利用度，保持较高的血药浓度，用于治疗泌尿系统或妇科疾病的缓释剂。用惰性物质、薄膜、生物降解材料、亲水性凝胶等制得的微囊均有一定的缓释作用，具体用明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的任何一种均可制成具有一定缓释作用的微囊。
所述黄藤素微囊的囊材或载体为明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料；或者为羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种半合成高分子；或者为聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种合成高分子。
所述黄藤素微囊的囊材或载体中可含有柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑(醇)中的一种或几种食用或药用香料，或者甜味素、甜叶菊苷、阿斯巴糖中的一种或几种调节口感的甜味剂。
本发明先将黄藤素制成微囊，再根据需要将黄藤素微囊制成相应制剂，使每个制剂单元含有黄藤素和一种或几种药用辅料。
所述黄藤素微囊用现有技术(一)凝聚法、(二)溶剂-非溶剂法、(三)复乳包囊法界、(四)面缩聚法、(五)辐射化学法、(六)喷雾干燥法、(七)喷雾冻结法、(八)空气悬浮法中的任何一种方法制得。
所述每个制剂单元指药品制剂生产中制造出来的最小使用单元，如片剂中的每片、胶囊中的每个胶囊、颗粒剂和混悬剂中的每包、口服剂中每次剂量等。
用本法制备的黄藤素微囊经实验表明：
1、稳定性：在常温下黄藤素微囊剂放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合口服制剂的要求；
2、色香味：感官检验表明，黄藤素微囊制剂，苦味降低直至无苦味，色彩好、气味香；
3、胃刺激：人试用表明对胃的刺激降低。
4、抗菌消炎：黄藤素微囊和黄藤素片剂在抗菌消炎方面的作用基本一致。
5、具有一定的缓释作用。
具体实施方式
实施例1
单凝聚法制备黄藤素微囊，  配方：
黄藤素             5g
明胶               50g
制备工艺：在10万级的条件下，将明胶溶成1500ml的明胶溶液，保温于37℃，加入黄藤素搅拌溶解，滴加10％的醋酸液至pH 3.5～3.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液20～30ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8～9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得黄藤素微囊剂。
实施例2
复凝聚法制备黄藤素微囊，  配方：
黄藤素醋酸盐    5g
明胶            100g
阿拉伯胶        50g
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素醋酸盐先溶于100ml的乙酸乙酯中，并注意使其完全溶解，待用。取适量阿拉伯胶与黄藤素的上述液制成初乳，以3％阿拉白胶溶液3000ml稀释初乳成为O/W乳剂。另将明胶溶成3000ml的明胶溶液，用10％氢氧化钠调节pH至8，将将两液反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。用10％醋酸液调节混合液至pH 4.05，继续搅拌5分钟，以两倍体积的水稀释，放冷至28℃左右，然后转移到冰水浴中迅速冷却至10℃以下，加入37％甲醛溶液40～80ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至7～8，继续搅拌3～4小时，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得黄藤素微囊剂。
实施例3
溶剂-非溶剂法制备黄藤素微囊剂，  配方：
黄藤素碱          5g
醋酸纤维素丁酯    120g
丁酮              3000g
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素碱先溶于3000ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再将其溶入醋酸纤维素丁酯中，把盛有反应液的反应器置于55℃水浴中加温搅拌45分钟。在搅拌情况下将非极性溶剂异丙醚缓慢加入，当发生凝聚相分离时即将混悬的芯材包成微囊。慢慢冷至室温，用离心法分离微囊，异丙醚洗涤，真空干燥即得所需的微囊。
实施例4
复乳包囊法制备黄藤素微囊，  配方：
黄藤素碱       5g
乙基纤微素     50g
阿拉伯胶       60g
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素碱先溶于1250ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将乙基纤微素溶入其中，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。以5％阿拉伯胶溶液1250ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直
径在50μm以下，多数为10μm左右。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜的黄藤素微囊剂。
实施例5
界面缩聚法制备黄藤素微囊，配方：
黄藤素碱      50g
羟乙基淀粉    60g
邻苯二甲酰氯  0.3g
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素碱先溶于300ml的氯仿/环己烷中，加入Span85 15g，滴加入200ml羟乙基淀粉溶于的pH 9.8的缓冲液中，乳化成W/O型乳状液。加入邻苯二甲酰氯搅拌30分钟，进行交联反应，加环己烷稀释，离心、微囊分别用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗涤。抽干、低温干燥即得微囊。
实施例6
辐射化学法制备黄藤素微囊，配方：
黄藤素    5g
PVA       150g
硬脂酸钙  适量
制备工艺：在10万级的条件下，将PVA溶入180ml的水中，然后将黄藤素加入其中，溶解。加入5g硬脂酸钙作乳化剂及400ml的液体石蜡油，搅拌30分钟，形成W/O的乳剂，通入氮气，用60Co辐射，剂量为105伦琴/h，总剂量为30×106～5×108伦琴。将辐射后的乳浊液取出，超速离心破乳，倾去析出的液状石蜡，用乙醚和乙醇洗涤，抽干、真空低温干燥即得白色粉末状的微囊。
实施例7
喷雾干燥法制备黄藤素微囊，配方：
黄藤素        5g
乙基纤维素    130g
羟丙甲纤维素  适量
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素溶于1800ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～100℃，出口温度在50℃～75℃。经喷雾干燥即得黄藤素的微囊。该微囊可直接压成片剂。
实施例8
喷雾冻结法制备黄藤素微囊，配方：
黄藤素              5g
聚异丁基丙烯酸酯    220g
PEG-15000           适量
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素先溶于900ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，将PVA溶入1900ml的水中，将此溶液喷射于高速搅拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得微囊。
实施例9
空气悬浮法制备黄藤素微囊，配方：
黄藤素      5g
海藻酸钠    90g
乙基纤维素  120g
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素先溶于900ml的1～10％的乳酸溶液中得液(1)，再将海藻酸钠溶于900ml水中得液(2)，然后将液(1)于搅拌下加入液(2)，加完后搅拌均匀，置冰箱于5℃下静置，分离出固体物，干燥研细(直径为0.3～1.0mm)作心材。置流化床中，用囊材溶液(将乙基纤维素120g溶入1800ml的二氯甲烷及适量环己烷中)沸腾包衣即得微囊。
实施例10
柠檬香味的黄藤素微囊，配方：
黄藤素碱      2g
乙基纤维素    120g
PVA           40g
柠檬香料      适量
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素碱和柠檬香料溶于1800ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在75℃～90℃，出口温度在50℃～65℃。经喷雾干燥即得有柠檬香味的黄藤素的微囊。该微囊可直接压成片剂。
实施例11
薄荷香味的黄藤素微囊，配方：
黄藤素         5g
乙基纤维素     130g
PVP            70g
薄荷香料       适量
制备工艺：在10万级的条件下，将黄藤素和薄荷香料溶于1900ml的乙基纤维素和PVP的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～90℃，出口温度在48℃～65℃。经喷雾干燥即得有薄荷香味的黄藤素微囊。该微囊可直接压成片剂。根据含量，选择片重，使每片含黄藤素0.3～0.8g。
实施例12
具有延释作用的黄藤素微囊，上述实施例1-11制得的微囊均具有一定的缓释作用。
实施例13
含黄藤素微囊的片剂或胶囊剂制备，配方(1000粒)：
实施例10所得黄藤素微囊    265g
乳糖                      150g
淀粉                      300g
糊精                      120g
PEG-2000                  6g
制备工艺：照口服制剂制备通用方法，将上述处方量的原辅料进行制粒、整粒、干燥、压片或装胶囊即可得含黄藤素微囊的片剂或胶囊剂。根据含量，选择单元重，使每片或每个胶囊含黄藤素0.1-0.3g。
实施例14
含黄藤素微囊的肠溶药剂的制备，配方：
实施例7所得黄藤素微囊    300g
乳糖                     100g
制备工艺：照口服制剂制备通用方法，将上述处方量的原辅料混匀压片，用丙稀酸树脂进行薄膜胞衣，得含黄藤素微囊的肠溶衣片。或用肠溶胶囊装胶囊即得含黄藤素微囊的肠溶胶囊剂。根据含量，选择单元重，使每片或每个胶囊含黄藤素0.1-0.3g。
产品药学研究及部分药理研究
1、黄藤素微囊及制剂的稳定性
实施例13个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该黄藤素微囊及制剂的各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果：
质量标准中含量测定和鉴别等参照云南省1977年《中国药典》中黄藤素。结果如下：
样品                  样品含量、鉴别
1月   2月   3月   6月     12月
例1 合格   合格   合格   合格     合格
例2 合格   合格   合格   合格     合格
例3 合格   合格   合格   合格     合格
例4 合格   合格   合格   合格     合格
例5 合格   合格   合格   合格     合格
例6 合格   合格   合格   合格     合格
例7 合格   合格   合格   合格     合格
例8 合格   合格   合格   合格     合格
例9 合格   合格   合格   合格     合格
例10 合格   合格   合格   合格     合格
例11 合格   合格   合格   合格     合格
例13 合格   合格   合格   合格     合格
例14 合格   合格   合格   合格     合格
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、黄藤素微囊的胃刺激性试验
对黄藤素胃刺激较强烈的自愿参加试验患者6名患者，分为两组，分别服用黄藤素片和实施例11制得的片剂。结果服用黄藤素片的名患者胃刺激反应明显，不能继续用药。而服用黄藤素微囊片者只有1名出现轻微的胃刺激反应，为了安全不再继续用药外，其余2名用药1周无胃刺激反应。表明微囊化后的黄藤素制剂胃刺激大大降低。
3、黄藤素微囊的抗炎作用
大鼠60只，随机分为3组，每组20只，每只用同等剂量的黄藤素微囊剂和黄藤素、及空白组(用生理盐水)，一次注射25mg/kg或50mg/kg，连续给药3天，检测6天。结果表明：两组均能明显降低大鼠肾上腺素中维生素C的含量，黄藤素微囊剂组，第5天、第6天，测到的维生素C的含量仍较低。黄藤素组，第5天时测到的维生素C的含量已与空白对照组接近。表明：(1)黄藤素微囊剂和黄藤素具有同样的抗炎作用；(2)黄藤素微囊剂较黄藤素具有一定的缓释作用。
所列的实施例仅是对技术方案的具体说明，并不是为了限制技术方案。因此技术方案不能局限在实施例上。

Claims (8)

1、一种含黄藤素微囊的制剂，其特征在于每个制剂含有黄藤素0.10-0.80g，并用一种或几种药用辅料制成医药上可接受的口服制剂。
2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述含黄藤素微囊制剂的药用辅料为乳糖、淀粉、糊精、纤维素等中的一种或几种。
3、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述含黄藤素微囊的制剂为胶囊剂、片剂、分散剂、混悬剂、颗粒剂、口服液制剂中的任何一种。
4、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述含黄藤素微囊的制剂为具有较好的药物浓度，用于治疗妇科、泌尿系统、肠道疾病的肠溶制剂，且肠溶制剂为肠溶胶囊，或者为用丙稀酸树脂做片剂的胞衣，或者直接为肠溶微囊制剂。
5、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述含黄藤素微囊的制剂为能够提高其生物利用度，保持较高的血药浓度，用于治疗泌尿系统或妇科疾病的缓释剂。用惰性物质、薄膜、生物降解材料、亲水性凝胶等制得的微囊均有一定的缓释作用，具体用明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的任何一种均可制成具有一定缓释作用的微囊。
6、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述黄藤素微囊的囊材或载体为明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料；或者为羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种半合成高分子；或者为聚酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种合成高分子。
7、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述黄藤素微囊的囊材或载体中含有柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑中的一种或几种食用或药用香料，或者甜味素、甜叶菊苷、阿斯巴糖中的一种或几种调节口感的甜味剂。
8、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述黄藤素微囊用现有技术凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法界、面缩聚法、辐射化学法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种方法制得。
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