CN102626397A

CN102626397A - 一种亲水凝胶型黄藤素缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN102626397A
Application number: CN201210123741XA
Authority: CN
Inventors: 吕小波; 黄春球; 李文; 武正才
Original assignee: YUNNAN PLANT PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: YUNNAN PLANT PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd
Priority date: 2012-04-25
Filing date: 2012-04-25
Publication date: 2012-08-08

Abstract

本发明公开了一种亲水凝胶型黄藤素缓释片及其制备方法，属药品技术领域。该药片的原料为：黄藤素300-350g，HPMCK15M30～35g，预胶化淀粉70～80g，硬脂酸镁5～10g，PVPK3010～15g，采用下述方法制备获得：将所述的原料分别过80目筛，按所述原料的用量称取黄藤素、HPMCK15M、预胶化淀粉混合均匀，加入8％PVPK30乙醇水溶液制软材混均，30目筛制粒，40℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣即得。该药片避免了临床每日频繁用药及由此而产生的血药浓度大幅波动现象，提高了用药的有效性、安全性与患者的依从性。

Description

一种亲水凝胶型黄藤素缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种具有抗菌消炎作用的亲水凝胶型黄藤素缓释片及其制备方法。

背景技术

妇科炎症是妇科病中的常见病和多发病。治疗妇科炎症临床上常用抗生素和复方中药制剂，抗生素耐药性较强，而且副作用较多，复方中药制剂多以调理为主，疗效缓慢。黄藤素(palmatine)又名掌叶防己碱、巴马汀、棕榈碱、非洲防己碱等，是从防己科植物黄藤(Fibraurea recisa Pierre.)的干燥藤茎提取精制而得。黄藤素是天然的植物抗菌素（杨小良，谢丽莎等，黄藤素的研究综述，中国医药指南，2009，9，7（17）），无明显毒副作用，高效广谱，市场需求量大，是很有开发潜力的品种。目前，第一代黄藤素产品主要有：黄藤素片、黄藤素注射液；新开发的第二代产品主要有：黄藤素分散片、黄藤素凝胶。而黄藤素缓释片是本申请人开发的第三代产品。本申请人2003年9月申请了黄藤素缓释制剂的专利，并于2005年9月获得授权，专利号为：ZL03135781.4，在此专利中包括了骨架型、膜控型、多孔基质型、渗透泵型等黄藤素缓释制剂技术。但该骨架型黄藤素缓释制剂还存在释药不均匀、释放度较低的不足，本申请人针对骨架型缓释制剂进行了深入研究，采用特定的阻滞剂，开发了一种以亲水凝胶型骨架作为缓释机制的黄藤素缓释片。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有骨架型黄藤素缓释制剂释药不均匀、释放度较低的缺陷和不足，提供一种亲水凝胶骨架型黄藤素缓释片及其制备方法。

本发明是将原辅料按配方中规定的组分用量，按照特定的方法制备成亲水凝胶型黄藤素缓释片。具体技术方案如下：

1、一种亲水凝胶型黄藤素缓释片，它由原料为：黄藤素300-350g，羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）30～35g，预胶化淀粉70～80g，硬脂酸镁5～10g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）10～15g，并采用下述方法制备获得：将所述的原料分别粉碎过80目筛，按原料所述用量称取过80目筛的黄藤素、HPMC K15M、预胶化淀粉混合均匀，加入8％PVP K30 乙醇水溶液制软材混合均匀，30目筛制粒，40 ℃烘干，30目整粒，加入原料所述用量过80目筛的硬脂酸镁混匀，压片，包衣即得；所述的8％PVP K30 乙醇水溶液制软材按下述方法制得：称取原料所述用量过80目筛的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30），加入到体积分数为85％乙醇水溶液中，自然溶胀充分后，搅拌溶解，混匀配制成聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的质量浓度为8g/100ml的乙醇水溶液，即为8％PVP K30乙醇水溶液。

2、一种亲水凝胶型黄藤素缓释片的制备方法，包括以下步骤：

（1）将原料黄藤素300～350g，羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）30～35g，预胶化淀粉70～80g，硬脂酸镁5～10g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）10～15g分别过80目筛；

（2）采用湿法制粒压片工艺进行片剂片芯的制备，按步骤（1）所述用量称取过80目筛的黄藤素、羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）、预胶化淀粉混合均匀后，加入8％PVP K30 乙醇水溶液制软材混合均匀，30目筛制粒，40 ℃烘干，30目整粒，再加入步骤（1）所述用量过80目筛的硬脂酸镁混匀，压片，包衣即得；所述的8％PVP K30 乙醇水溶液制软材按下述方法制得：称取步骤（1）所述用量过80目筛的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30），加入到体积分数为85％乙醇水溶液中，自然溶胀充分后，搅拌溶解，混匀配制成聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的质量浓度为8g/100ml的乙醇水溶液，即为8％PVP K30乙醇水溶液。

本发明所制成的亲水凝胶型黄藤素缓释片能够在体内及体外持续12h释放的缓释片，释放均一性好，释放度高，释放百分率平均为97.69%，给药方案为每天服药2次，每次1片，与现有黄藤素片用量一次2-4片，一日3次相比，本发明所制成的亲水凝胶型黄藤素缓释片避免了临床每日频繁用药及由此而产生的血药浓度大幅波动现象，提高了用药的有效性、安全性与患者的依从性，特别是对长期用药的病人更具有益处。

具体实施方式

实施例1 本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片及其制备

以表1配方3所示的亲水凝胶型黄藤素缓释片的原料用量为例，按如下方法制备亲水凝胶型黄藤素缓释片，

采用湿法制粒压片工艺进行片剂片芯的制备，将表1配方3所示的亲水凝胶型黄藤素缓释片的原料分别粉碎，分别过80目筛，制备1000片亲水凝胶型黄藤素缓释片，称取过80目筛的黄藤素320g， HPMC K15M 33g ，预胶化淀粉75g混合均匀后，加入8％PVP K30 乙醇水溶液制软材，过30目筛制粒，40 ℃烘干，30目整粒，再加入过80目筛的硬脂酸镁7g混匀，压片，包衣即得；

所述的8％PVP K30 乙醇水溶液制软材按下述方法制得：称取过80目筛的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）12g，加入到体积分数为85％乙醇水溶液中，自然溶胀充分后，搅拌溶解，混匀配制成聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的质量浓度为8g/100ml的乙醇水溶液（终浓度），即为8％PVP K30乙醇水溶液。

包衣方法为常规方法：将片芯放入包衣锅内，开启排风和进风对片芯进行预热，预热几分钟后点动匀浆，翻动片芯，然后开启匀浆和喷浆开始包衣。匀浆可以是市售的胃溶性包衣材料或其它市售的包衣材料。

表1中配方1和配方2所示的亲水凝胶型黄藤素缓释片的制备方法与上述配方3的实例相同，不再重述。

实施例2 本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片的释放度测定

1. 材料

1.1 本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片：中试样品，批号：090801，该亲水凝胶型黄藤素缓释片为实施例1配方3所述的亲水凝胶型黄藤素缓释片。

1.2 对照品

盐酸巴马汀对照品（纯度98.4 %）：中国药品生物制品检定所提供，批号：110732-200506；

盐酸药根碱对照品：中国药品生物制品检定所提供，批号：0733-200005。

1.3 试剂

甲醇（Burdick&Jackson），乙腈（Scharlau），均为色谱纯；水为超纯水；其他试剂均为分析纯。

1.4 检验用主要仪器设备

LC-10AT高效液相色谱仪（日本岛津）；ZRC-8G溶出仪（天津大学无线电厂）；BP211D型电子天平（Startorious，德国）；PHS-4C型酸度计（成都方舟科技有限公司）；UV-2450紫外-可见光光度计（日本岛津）；KQ5200B超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

2.释放度测定方法

取本品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录XD第一法），采用释放度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液（pH6.8）900 mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、5小时和10小时，分别取溶液5 mL，并即时补充相同体积释放介质，滤过，精密量取续滤液2 mL，置10 mL容量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，作为供试品溶液。另取干燥至恒重的盐酸巴马汀对照品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并稀释制成每1 mL中约含50 μg的溶液，作为对照品溶液。分别量取对照品溶液和供试品溶液20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图，分别计算每片在不同时间的释放量。

3.测定结果

取批号为090801的亲水凝胶型黄藤素缓释片6片，按上述释放度测定方法于第1、2、3、5、7、10、12 h定时取样进行测定，记录盐酸巴马汀峰面积A，计算黄藤素缓释片累积释放百分率，结果见表1。由表1可见，亲水凝胶型黄藤素缓释片能累积释放12h，在12h时累积释放百分率平均为97.69%，表明释放均一性好，释放度高。

实施例3 本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片小鼠急性毒性试验

本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片急性毒性试验测不出LD₅₀，从而进行小鼠最大给药量试验。小鼠以0.4mL/10g灌胃给药，做最大给药量试验，一天内给药两次，实际一天内给药量达到17.8g/kg，所观察的各项指标均无明显异常，未见动物死亡。实验提示本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片无明显急性毒性作用。

1. 材料

1.1　实验动物

ICR小鼠，18.0～22g，雌雄各半，由昆明医学院实验动物中心提供，动物合格证号SCXK(滇)2005-0008。每笼5只饲养，饲养温度为22~24℃，湿度为60%，以固体饲料喂食，自由饮水，禁食12小时后给药。

1.2　受试药物：本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片：中试样品，批号：090801（与实施例2所用的亲水凝胶型黄藤素缓释片相同），由云南植物药业有限公司提供。使用时用纯化水配制成相应的混悬液。

2. 实验方法

取ICR小鼠50只，分笼饲养1天，禁食12小时后，分成5个剂量组，组间剂量比为0.75，各剂量分别为：11.85g/kg、8.89g/kg、6.67g/kg、5.0g/kg、3.75g/kg，一次灌入小鼠胃中，给药体积0.4mL/10g，每只动物接受容量不超过1.0mL（因11.85g/kg剂量组药物浓度太高无法操作而稀释一倍）。一天内给药两次，实际24小时内累计给药量达17.8g/kg。给药后自由饮食，每天上、下午各观察1次，连续观察14天。结果各组小鼠活动正常，未见中毒现象，无一死亡。因此认为小鼠口服黄藤素缓释片的LD50>17.8g/kg，为微毒药物。

3. 观察指标

3.1　神经系统方面：①行为及反应(包括不正常叫声，烦躁，不安，易怒，感觉过敏，少动，嗜睡或昏迷等)②运动(包括肌肉抽搐，僵硬，强迫运动，松驰，麻痹等)③瞳孔及分泌物(瞳孔有否缩小或放大，流涎，流泪等)。

3.2　呼吸及心血管：呼吸状态，鼻分泌，触心前区心率快慢等。

3.3　胃肠方面：腹部胀气或收缩，大便性状和色泽等。

3.4　泌尿生殖系统：阴唇、乳腺肿胀，会阴部肮脏。

3.5　皮肤和毛：颜色，完整性，有无充血，紫绀，苍白，发疹，皮毛松散等。

3.6　眼：有无眼睑下垂，眼球突出、震颤等。

3.7　其它：称体重。

4　结果

动物给药当日，个别动物自主活动略有减少，其它未见明显异常；实验期间无明显异常情况发现，动物无一死亡。

5　结论

本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片ICR小鼠灌胃给药的最大给药量达17.8g/kg。本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片规格为0.43g/片，人用剂量为一次1片，一日2次，则人每天最大用量为0.86g；人体重以60kg计，则每人每天用量为0.0143g/kg，试验中最大给药量达17.8g/kg是人每天最大用量的1244倍。

实施例4 本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片的药效学试验：

所述的药效学试验是采用本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验，

1.材料

1.1　实验动物

　受试药物：本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片：中试样品，批号：090801（与实施例2所用的亲水凝胶型黄藤素缓释片相同），由云南植物药业有限公司提供。黄藤素片，由云南植物药业有限公司提供，批号：20091201；黄藤素分散片，由云南植物药业有限公司提供，批号：20090202。黄藤素片和黄藤素分散片均为市售产品，黄藤素片的配方：黄藤素，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁；黄藤素分散片的配方：黄藤素，交联聚维酮，十二烷基硫酸钠微晶纤维素，硬脂酸镁。

2.试验方法

60只ICR小鼠，雄性，随机分为6组，每组10只，分别为：空白对照组，黄藤素片组，黄藤素分散片组，本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片高剂量组，本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片中剂量组，本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片低剂量组。各组小鼠按如下方法给药，每天1次，连续7d：本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片高剂量组灌胃给予本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片400mg/kg，本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片中剂量组灌胃给予本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片200mg/kg，本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片低剂量组灌胃给予本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片100mg/kg；黄藤素片组灌胃给予黄藤素片200mg/kg；黄藤素分散片组灌胃给予黄藤素分散片200mg/kg（各实验样品剂量以所含的黄藤素计算）；空白对照组灌胃给予等量生理盐水，0.1mL/10g。末次给药后30min，各组小鼠于右耳两面均匀涂抹二甲苯50uL，左耳不涂为对照。致炎后2h脱颈椎处死动物，用直径7mm的打孔器在双耳同一部位打下圆耳片，以两耳片重量之差作为肿胀度。

3.结果

由表3可见，本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片高、中、低剂量组及黄藤素片组、黄藤素分散片组对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用，与空白组相比有显著差异（P<0.01或P<0.05）。

4.结论

本发明亲水凝胶型黄藤素缓释片具有明显的抗炎作用，并且疗效优于等剂量的黄藤素片和黄藤素分散片组。

Claims

1.一种亲水凝胶型黄藤素缓释片，它由原料为：黄藤素300-350g，HPMC K15M 30～35g，预胶化淀粉70～80g，硬脂酸镁5～10g， PVP K30 10～15g，并用下述方法制备获得：将所述的原料分别粉碎过80目筛，按原料所述用量称取过80目筛的黄藤素、HPMC K15M、预胶化淀粉混合均匀，加入8％PVP K30 乙醇水溶液制软材混合均匀，30目筛制粒，40 ℃烘干，30目整粒，加入原料所述用量过80目筛的硬脂酸镁混匀，压片，包衣即得；所述的8％PVP K30 乙醇水溶液制软材按下述方法制得：称取原料所述用量过80目筛的PVP K30，加入到体积分数为85％乙醇水溶液中，自然溶胀充分后，搅拌溶解，混匀配制成PVP K30的质量浓度为8g/100ml的乙醇水溶液，即为8％PVP K30乙醇水溶液。

2.一种亲水凝胶型黄藤素缓释片的制备方法，包括以下步骤：

（1）将原料黄藤素300～350g， HPMC K15M 30～35g，预胶化淀粉70～80g，硬脂酸镁5～10g， PVP K30 10～15g分别粉碎过80目筛；

（2）按步骤（1）所述用量称取过80目筛的黄藤素、HPMC K15M、预胶化淀粉混合均匀后，加入8％PVP K30 乙醇水溶液制软材混合均匀， 30目筛制粒，40 ℃烘干，30目整粒，再加入步骤（1）所述用量过80目筛的硬脂酸镁混匀，压片，包衣即得；所述的8％PVP K30 乙醇水溶液制软材按下述方法制得：称取步骤（1）所述用量过80目筛的PVP K30，加入到体积分数为85％乙醇水溶液中，自然溶胀充分后，搅拌溶解，混匀配制成PVP K30的质量浓度为8g/100ml的乙醇水溶液，即为8％PVP K30乙醇水溶液。