CN1695629A

CN1695629A - 灯盏花素口腔速释制剂及其生产方法

Info

Publication number: CN1695629A
Application number: CN 200410022532
Authority: CN
Inventors: 任秀云
Original assignee: YIYAO TECH DEVELOPMENT Co Ltd KUNMING
Current assignee: YIYAO TECH DEVELOPMENT Co Ltd KUNMING
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2005-11-16

Abstract

本发明提供一种灯盏花素口腔速释制剂，其特征在于每片含有灯盏花素0.005～0.05g及适量药用辅料。通过配入适当的能刺激唾液分泌、改善口感和香味的辅料，使患者在服用时，不用水或仅用少量水就能达到抢救心脑血管急性发作患者的目的，解决了现有灯盏花素制剂存在的服用时必须有饮用水，否则病人难于下咽，即使勉强咽下也有可能会卡在食道而发生危险。本发明提供的产品，具有稳定性好，在常温下能放置1年，各项指标均合格，口腔速释性强，能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好，能活血化瘀等特点。

Description

灯盏花素口腔速释制剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的口服药物，更准确地说，是涉及一种服用时不用水或只用少量水的灯盏花素口腔速释制剂及其生产方法。

背景技术

灯盏花，主产云南大理文山等地，现正式名称为灯盏细辛，为菊科飞蓬属植物灯盏花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民间习称灯盏花、灯盏细辛、土细辛。已收载于国家标准。所说的灯盏花素就是从灯盏细辛中分离提取出来的黄酮类化合物，主要成分为灯盏花乙素，尚含有少量灯盏花甲素。灯盏花素及其注射液、片剂、粉针剂等品种均已为国家标准。执行标准为WS₃-B-3822-98、WS₃-B-3879-98等，是云南省在1970～1972年间大搞中草药时发掘出来的一种植物药。经过三十多年的开发应用，该产品已被社会认可。目前已有或正在开发的有片剂、胶囊剂、水针剂、粉针剂、缓控释制剂等。有关灯盏花素的专利申请也是近年医药领域的一个热点，已有十多项专利申请，与本申请相关的专利有：灯盏花素磷脂复合物及其制备方法(CN011389028)、纳米灯盏花素制剂药物及制备方法(CN01100676.5)、灯盏花素滴丸(CN01133515.7)、灯盏花素分散片(CN02153445.4)等。但迄今尚未发现有灯盏花素口腔速释制剂方面的研究报道。灯盏花素由于其溶解性能差，又是苷类化合物，人体口服后的生物利用度很差(＜5％)，因此提高灯盏花素口服后的生物利用度是其口服制剂的一个重要难题。另外心脑血管疾病患者常会突发一些危急病症，如在路上、野外等无法找到饮用水的特殊环境下，若用普通口服制剂，则病人难于咽下药物，即使咽下也有可能会卡在食道，发生危险。

发明内容

针对上述所列特殊情况及某些患者的需要，需研制一种使用时不用水或仅用少量水就能抢救心脑血管急性发作患者的口服制剂。

本发明的目的是提供一种质量稳定、疗效好、服用时不用水或只用少量水的灯盏花素口腔速释制剂。

本发明在技术上充分利用灯盏花素的特性以及口腔的生理特性，选用易吸水崩解的辅料，采用适宜的加工工艺，配入适当的能刺激唾液分泌、改善口感和香味的辅料，协同达到本发明之目的。

本发明的技术方案是：一种灯盏花素口腔速释制剂，其特征在于每片含有灯盏花素0.005～0.05g及适量药用辅料。

所述每片口腔速释制剂的灯盏花素含量最佳为0.010～0.030g。

所述药用辅料为微晶纤维、乳糖、α-乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲淀粉钠、甘露醇、右旋糖酐、聚乙二醇、明胶、多肽、黄原胶、环糊精、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种。

所述药用辅料中可根据需要加入柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸、葡萄糖、橘子香精、草莓香精、苹果香精中的一种或几种具有改善口感或香味作用的食用或药用辅料。

所述灯盏花素口腔速释制剂为口腔速崩片或口腔速溶片。

本发明所述制剂的生产方法为：先将灯盏花素进行超细化处理，使其粒径＜35μm，再加工成口服速崩片或者口腔速溶片。

所述超细化处理技术为现有技术中的气流冷冻粉碎法或球磨粉碎法等。

所述口服速崩片的加工方法为现有技术中的直接压片法或湿法制粒等。

所述口腔速溶片的加工方法为现有技术中的冷冻干燥法或固态溶液技术或喷雾干燥技术或直接压片等。

本发明提供的灯盏花素口腔速释制剂经实验表明：

一、稳定性好：在常温下灯盏花素口腔速释制剂放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；

二、口腔速释性强：表明样品能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；

三、能活血化瘀：灯盏花素口腔速释制剂和灯盏花素片在活血化瘀方面的作用基本一致。

下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明内容并不局限于实施例。

实施例1

制备灯盏花素口腔速崩片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 5g

微晶纤维(100目) 125g

可溶性淀粉(120目) 50g

羧甲纤维素钠(80目) 10g

硬脂酸镁(60目) 12g

甘露醇(100目) 60g

制备工艺：将灯盏花素及上述各种原料用气流冷冻粉碎法或球磨粉碎法粉碎至所需粒度后，按配方充分混合均匀，即可直接压片得每片含灯盏花素(规格)5mg的口腔速崩片。

实施例2

制备灯盏花素口腔速崩片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 20g

微晶纤维(100目) 120g

乳糖(120目) 54g

羧甲纤维素钠(80目) 10g

聚乙二醇-10000(60目) 8g

L-盐酸精氨酸(80目) 2.1g

山梨醇(120目) 40g

草莓香精 0.1g

制备工艺：将灯盏花素及上述各种原料用实施例1的方法进行细化，按配方充分混匀后直接压片，即得每片含灯盏花素(规格)20mg的口腔速崩片。

实施例3

灯盏花素口腔速崩片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 35g

微晶纤维(100目) 120g

可溶性淀粉 50g

乳糖(120目) 24g

低取代羟丙基纤维素(80目) 40g

聚乙二醇-10000(60目) 8g

L-苹果酸 2.5g

制备工艺：按实施例1的方法进行细化、混均后，用片剂湿法制粒，经干燥、整粒、过筛后，用颗粒压片即得每片含灯盏花素(规格)35mg的口腔速崩片。

实施例4

灯盏花素口腔速崩片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 50g

微晶纤维(100目) 160g

可溶性淀粉 70g

低取代羟丙基纤维素(80目) 40g

葡萄糖 20g

聚乙二醇-10000(60目) 12g

苹果香精 0.5g

制备工艺：同实施例3，即得每片含灯盏花素(规格)50mg的口腔速崩片。

实施例5

灯盏花素口腔速溶片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 10g

甘露醇 80g

微晶纤维 12g

可溶性淀粉 30g

右旋糖酐 10g

制备工艺：在10万级的条件下，先将甘露醇、微晶纤维、可溶性淀粉、右旋糖酐加入到40～60℃的300ml无盐水中，再加入灯盏花素(粒径＜35μm)，混合均匀，送入分装机，将混悬液按已成型的袍罩每个泡眼定量(以1000个计)分装，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-30～-40℃，2～3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至～40℃(约需10小时)，取出制品，封口、包装、检验、合格后，制得1000片10mg之规格的灯盏花素口腔速溶片成品。

实施例6

灯盏花素口腔速溶片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 40g

乳糖 60g

微晶纤维 15g

黄原胶 9g

卵磷脂 2g

柠檬酸 3g

制备工艺：同实施例5(略)。可制得1000片40mg之规格的灯盏花素口腔速溶片成品。

实施例7

灯盏花素口腔速溶片，配方(1000片)：

灯盏花素 15g

山梨醇 70g

交联聚乙烯吡烷酮 12g

橘子香精 0.20g

柠檬酸 2g

制备工艺：将灯盏花素加入350ml无盐水中，在搅拌下滴加入5％的碳酸氢钠液，使灯盏花素溶解，随后依次加入处方中的各辅料，尽量制成溶液或混悬液，喷雾干燥，将干燥颗粒直接压片，制得1000片15mg之规格的灯盏花素口腔速溶片成品。

实施例8

灯盏花素口腔速溶片，配方(1000片)：

灯盏花素(粒径＜35μm) 30g

低取代羟丙基纤维素(80目) 42g

交联羧甲纤维素钠(80目) 21g

交联聚乙烯吡烷酮(80目) 30g

交联羧甲淀粉钠(80目) 9g

甘露醇(120目) 100g

聚乙二醇-10000(60目) 10g

制备工艺：将灯盏花素等各种原料混匀后直接压片，即得每片含灯盏花素(规格)30mg的灯盏花素口腔速溶片。

本发明提供的产品经药学研究及部分药理研究，其结果如下：

1、灯盏花素口腔速释制剂的稳定性

用实施例1、3、5、8的样品在室温下避光保存，分别放置1、2、3、6、12个月，按时检查，外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，该灯盏花素口腔速释制剂各种处方制得的产品均可达到1年的保质期。

2、稳定性试验结果：

质量标准中含量测定和鉴别等参照现行国标。结果如下：

样品	样品含量、鉴别
	样品含量、鉴别					1月	2月	3月	6月	12月
	例1例2例3例4例5例6例7例8	合格合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格合格	1月	2月	3月	6月	12月	合格合格合格合格合格合格合格合格

结果表明本发明提供的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。

2、灯盏花素口腔速释性能试验

(1)口感：经研究人员及自愿试验者试验表明，本发明所制备的样品甜感正、无沙砾感、酸甜可口，有利于刺激唾液分泌。

(2)崩解：经研究人员及自愿试验者试验表明，本发明所制备的样品崩解时间在5～20秒之内，达到质量要求。

3、灯盏花素口腔速释制剂的活血化瘀作用

1实验材料

1.1药品与试剂

采用实施例6的样品。试验时，将其用0.5％CMC-Na配成0.06g/ml、0.03g/ml、0.015g/ml及0.0075g/ml浓度，为防止析出，现配现用。灯盏花素片，批号030915；阿斯匹林肠溶片，批号030809；盐酸肾上腺素注射液，北京市永康药业有限公司，批号20030529。角叉菜胶(Type 1，C1013)，Sigma公司；ADP-2Na，进口分装，上海奥博生化试剂公司，批号2003024；TT、PT、APTT及FIB测定试剂盒，四川迈克科技有限责任公司，批号030726、030608、030316、030120。

1.2实验动物

雄性SD大鼠，清洁级，购自于昆明医学院动物房，合格证号：滇实动证第2001034号。昆明种小鼠，普通级，雌雄各半，由中国科学院昆明动物研究所动物房提供，合格证号：云动管9710号。

1.3仪器

MCVS-2010型脑血管病检测系统，重庆天海医疗设备有限公司；C2000-4型高性能磁珠法四通道血凝仪及LBY-NS型四通道血小板聚集仪，北京普利生集团；LDZ-0.8医用离心机，北京医用离心机厂。

1.4统计方法

正态分布数据用t检验，偏态分布数据用秩和(u)检验。

2方法与结果

2.1对大鼠血液粘度的影响

雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只。正常对照组给予0.5％CMC-N_a10ml/kg，阳性对照给予灯盏花素片40mg/kg，试验样品分别给予0.15、0.3、0.6g/kg。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。

实验结果表明：大鼠给予试验样品0.15、0.3、0.6g/kg，可显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，但对红细胞压积和血浆粘度无明显影响，其作用强度有剂量依赖性。

2.2对大鼠血凝及血小板聚集的影响

雄性SD大鼠75只，295～360g，随机分为5组，每组15只。剂量分组及给药方法同前。于末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，颈动脉插管取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。1000rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3500rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。按比浊法测定ADP-2Na诱导的血小板聚集率，ADP的终浓度为6mol/l；按试剂盒方法分别测定TT、PT、APTT及FIB。

实验结果表明：试验样品能明显延长TT及APTT时间，作用呈剂量依赖关系；对由ADP诱导的血小板聚集，低剂量组具有明显抑制作用，而中高剂量组仅有作用趋势。

2.3对小鼠实验性微循环障碍的影响

取18.5～24.5g小鼠60只，雌雄各半，按性别和体重随机分为6组，每组10只。实验室温度保持在25±1℃。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续3天。末次给药后30分钟，以10％乌拉坦0.15ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，按0.1mg/kg的剂量给小鼠腹腔注射盐酸肾上腺素造成实验性微循环障碍，分别采集造型前、造型后5、10、15及20分时的图象，测定以下四个指标：①血液流态(流态分5级：停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A₃)；③微静脉管径(V₃)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况，以各组给药前后的变化值进行组间u检验。

实验结果表明，试验样品能明显增加盐酸肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微动脉及微静脉管径，表明其具有明显改善微循环的作用。

2.4对小鼠体内血栓形成的影响

20～22g昆明种小鼠70只，雌雄各半，按性别和体重随机分为7组：试验样品15、30、60mg/kg三剂量组；阳性对照阿斯匹林100mg/kg组；灯盏花素片60mg/kg组；空白对照组；每组10只。各组均按20ml/kg容积灌胃给药，每日一次，连续8天。第5日灌胃后30分钟，各组小鼠均背部皮下注射1％角叉菜胶40mg/kg，72h后，观察尾部血栓形成，测定尾部全长及血栓形成长度，用尾部血栓形成长度除以总长计算得出血栓形成长度的百分数。结果见下表

组别	剂量(/kg)	动物数(只)	血栓长度百分数(X±SD％)
组别	剂量(/kg)	动物数(只)	血栓长度百分数(X±SD％)	0.5％CMC-Na	20ml	10	37.44±25.18
阿斯匹林	100mg	10	2.56±4.15^**	0.5％CMC-Na	20ml	10	37.44±25.18
阿斯匹林	100mg	10	2.56±4.15^**	灯盏花素片	60mg	10	5.50±6.46^**
试验样品	15mg	10	10.08±6.36^**	灯盏花素片	60mg	10	5.50±6.46^**
试验样品	15mg	10	10.08±6.36^**		30mg	10	5.04±7.42^**
60mg	10	3.54±2.57^**			30mg	10	5.04±7.42^**

与空白对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验结果表明：试验样品和各阳性对照组对角叉菜胶诱发的小鼠尾部血栓形成有显著抑制作用。

Claims

1、一种灯盏花素口腔速释制剂，其特征在于每片含有灯盏花素0.005～0.05g及适量药用辅料。

2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述每片口腔速释制剂的灯盏花素含量最佳为0.010～0.030g，余量为药用辅料。

3、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述药用辅料为微晶纤维、乳糖、α-乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲淀粉钠、甘露醇、右旋糖酐、聚乙二醇、明胶、多肽、黄原胶、环糊精、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种。

4、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于在所述药用辅料中加入柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸、葡萄糖、橘子香精、草莓香精、苹果香精中的一种或几种具有改善口感或香味作用的食用或药用辅料。

5、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述灯盏花素口腔速释制剂为口腔速崩片或口腔速溶片。

6、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述制剂的生产方法为：先将灯盏花素进行超细化处理，使其粒径＜35μm，再加工成口服速崩片或者口腔速溶片。

7、根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述超细化处理技术为现有技术中的气流冷冻粉碎法或球磨粉碎法。

8、根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述口服速崩片的加工方法为现有技术中的直接压片法或湿法制粒等。

9、根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述口腔速溶片的加工方法为现有技术中的冷冻干燥法或固态溶液技术或喷雾干燥技术或直接压片等。