CN110062624B - 二氢小檗碱型化合物在制备治疗stat3信号通路相关肿瘤疾病药品中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二氢小檗碱型化合物和(±)‑8‑丙酮基二氢小檗碱型化合物在制备预防、缓解和/或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病药品中的应用。进一步的，所述的STAT3信号通路相关肿瘤疾病选自各种肿瘤，尤其是结直肠癌。所述的二氢小檗碱型化合物包括二氢异黄连碱、二氢黄连碱和二氢巴马汀，(±)‑8‑丙酮基二氢小檗碱型化合物包括(±)‑8‑丙酮基二氢异黄连碱、(±)‑8‑丙酮基二氢黄连碱和(±)‑8‑丙酮基二氢巴马汀。所述的本发明化合物显示显著的抗肿瘤活性，并同时具有无毒性或低毒性的优点。
Description
技术领域
本发明涉及系列的具有相同母体骨架结构的二氢小檗碱型化合物和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物的药物化学和新的药理作用。具体涉及二氢异黄连碱、二氢黄连碱、二氢巴马汀、(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀作为STAT3抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病药品中的应用。属医药技术领域。
背景技术
尽管各种恶性肿瘤(癌症)都有其不同的发病特点，但都是严重危害人类健康的重大疾病，给患者及其家属造成巨大的身体上和精神上的痛苦以及经济上的压力。由于至今还没有特别有效的治疗癌症的方法，临床上常被迫将手术疗法、放射疗法和化学疗法的手段均作为临床一线治疗方案结合起来对患者进行治疗。目前对人类各种癌症的预防、缓解及治疗仍是医药科学研究领域必须面对的一项十分艰巨的科研工作，是一项需要在资金和人力方面做出巨大投入的系统工程。将手术、放疗和化疗的治疗方法进行平行评价，与风险大又有痛苦的外科手术疗法，或者放射性疗法(它使用放射能，若稍有不慎，可能影响重要脏器的功能)相比，如果可以单独利用化疗法的各种药物抑制癌症的发展，或征服癌症，那么，毫无疑问，对患者而言是一巨大福音，也是医药科学进步的重大体现。显然能用高效且安全的药物治疗癌症是比较理想的手段之一。因此，寻找对包括结直肠癌在内的各种恶性肿瘤具有高效的治疗作用并具有低毒性甚至无毒性特点的特异性化学药物在医药技术领域具有重要的意义。目前科学家已发现了一些有一定疗效的抗肿瘤药物，正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的2～3个月延长到5年以上，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长。新抗肿瘤药物的深入研究已使肿瘤的化学治疗成为一个重要学科，并使肿瘤内科学得以诞生。Elion及Hitchings于1988年被授予诺贝尔医学奖，表明抗肿瘤药的历史性成就已举世公认。当然，这并不意味着抗肿瘤药物的研究不再需要发展，相反，目前它面临严峻的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌及胰腺癌等还缺乏有效的治疗药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性和严重毒性。也就是说，截止目前，还没有特别高疗效低毒性的抗癌药物问世。因此，在目前恶性肿瘤发病呈明显上升趋势的情况下(见文献：杨玲，等.中国2000年至2005年恶性肿瘤发病死亡的估计与预测，中国卫生统计，2005，22(4)：218-221，231)寻找高疗效低毒性的抗癌新药一直是药物研究领域的重要课题。
小檗碱型化合物是泛指天然有机化学领域中的以下三类不同类型的化合物：(1)具有6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8-dihydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)基本结构之7,8-亚胺盐型结构的小檗碱季铵盐型化合物(Ⅰ)、(2)具有6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉基本母体结构的二氢小檗碱型化合物(Ⅱ)和(3)具有6,8,13,13a-四氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)基本母体结构的四氢小檗碱型(原小檗碱型)化合物及其各种盐(Ⅲ)，三者母体的化学式见式1。从结构上分析，小檗碱季铵盐型化合物(Ⅰ)和二氢小檗碱型化合物(Ⅱ)分别具有如式2和3所示的多个不同共振式，但由于结构的不同，二者的共振式结构和数目不可能相同；二者的结构特征与具有6,8,13,13a-四氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉型基本碳架结构的苄基异喹啉型化合物(即原小檗碱型或四氢小檗碱型化合物)及其各种盐(Ⅲ)也存在显著的差别，即在Ⅲ中，除了含有13a位不对称中心外，同时由于C-13和C-13a之间的双键被打开，产物中只剩下两个完整的苯环(不再共轭)，氮原子是定域结构；或者可以认为Ⅲ为二苯基乙烷衍生物，因此与Ⅰ和Ⅱ更是显著不同。当然，Ⅰ和Ⅱ由于前者是季铵盐型化合物，而后者是叔胺型化合物，且二者的共轭体系存在明显差异，因此，二者的物理化学性质和其它性质也存在显著的差别，例如溶解性、化学反应性、生物活性等的差别；因此，从有机化学、药物化学和药学的角度，小檗碱季铵盐型化合物与二氢小檗碱型化合物分属不同结构类型化合物。虽然部分小檗碱季铵盐型化合物和四氢小檗碱型化合物具有比较丰富的天然资源，但根据目前的研究报道，由于二氢小檗碱型化合物的结构只有在特定的环境下才具有稳定性(在以上三种类型的小檗碱型化合物中，二氢型的小檗碱类化合物的结构最独特)，因此在自然界的存在受到很大限制，或从自然界规模化获得其原料具有相当的困难。本发明中二氢小檗碱型化合物和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物全部是通过有机化学的方法合成获得的。
式1.小檗碱季铵盐型(Ⅰ)、二氢小檗碱型(Ⅱ)和四氢小檗碱型(Ⅲ)化合物的基本结构
式2.小檗碱季铵盐型(Ⅰ)化合物的共振式
式3.二氢小檗碱型(Ⅱ)化合物的共振式
在我们以研制“高疗效低毒性的抗癌药物”为目标开展的抗结直肠癌(包括结肠癌和直肠癌)的创新药物设计和发现研究工作中，我们对小檗碱型化合物在化学和抗结直肠癌方面的研究进展进行了全面的文献查阅和分析，并根据药物化学的研究思路和方法开展了更深入细致的研究工作。现阶段已知的技术主要包括对小檗碱季铵盐型化合物的研究，具体化合物主要是氯化小檗碱季铵盐和氯化巴马汀季铵盐(文献也称为盐酸小檗碱和盐酸巴马汀，个别文献模糊地称为小檗碱和巴马汀)具有一定的抗结肠癌活性，例如，小檗碱通过使Wnt/β-catenin信号通路失活而能够抑制结肠癌细胞的增殖(见文献：Wu K,et.al.Berberine inhibits the proliferation of colon cancer cells byinactivating Wnt/β-catenin signaling,International Journal of Oncology,2012,41,292-298)，并具有抑制人结肠癌细胞在裸小鼠体内生长的药理活性(见专利文献：CN1313093C)；氯化巴马汀是一种光敏剂，对结肠腺癌细胞HT-29具有光毒性(见文献：Wu J,et al.Photodynamic action of palmatine hydrochloride on colon adenocarcinomaHT-29 cells,Photodiagnosis and Photodynamic Therapy,2016,15,53-58)；我们也对黄连碱季铵盐进行了体外抗结肠癌细胞株的活性评价，考察将小檗碱季铵盐型化合物C-2和C-3以及C-9和C-10上的取代基均替换成亚甲二氧基对活性的影响。结果表明黄连碱季铵盐也具有一定的体外活性，但作用强度较弱，对HCT细胞株的生长抑制活性IC50值为5.59μmol/L(见文献Zhi-Hui Zhang,et al.Syntheses and structure–activity relationships incytotoxicities of 13-substituted quaternary coptisine derivatives,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2014,86,542-549)。对二氢小檗碱型化合物的研究已知的技术限于具体化合物二氢小檗碱在与苏尼替尼组成的药物组合物中显示具有协同抗肿瘤作用，包括对结肠癌、肺癌和肝癌的作用(见专利文献：CN 105434435 A)，等等。
正如前文所述，小檗碱型化合物具有结构多样性；从有机结构与性质的关系角度分析，3种类型的小檗碱型化合物不仅结构不一致，其物理和化学性质也显著不同。例如，小檗碱季铵盐型化合物由于独特地存在7,8-亚胺盐型芳香亲电取代反应中的钝化官能团，不仅导致其在各种溶剂中的溶解性很差、共轭体系增大，而且芳环上的芳香亲电取代反应等有机反应也难以进行；再例如，在小檗碱季铵盐型化合物的C-13位引入脂肪烃基的反应中，需要将其改变成二氢小檗碱型结构，而在C-12位的硝化反应方面，小檗碱季铵盐型化合物难以进行，但四氢小檗碱型化合物较易进行，等。根据药物化学的常规知识，一些活性化合物(在创新药物研究中称为先导化合物)往往存在一些缺陷，例如，各种小檗碱季铵盐型化合物不良的溶解性导致的其在体内难以被肌体吸收入血且生物利用度极差的问题(这一缺陷明显影响化合物的某些生物活性，比如需要通过吸收入血进行治疗的疾病受到很大的限制)，以及具体化合物小檗碱季铵盐和二氢小檗碱的严重毒性作用，其中，前者的LD50值是329mg/Kg(见专利文献：CN1313093C)，后者的LD50值是160mg/Kg(二氢小檗碱是本发明研究工作中发现的系列化合物中毒性最大的化合物)。这些成药性方面的严重不足本质上是由于其化学结构的特征不同所导致的；因此，需要进一步根据药物化学的研究思路和方法，对有关结构进行系统分析、设计并合成溶解性能和药代性能更好、活性更高、选择性更强或毒副作用更小的结构优化化合物。当然，并不是这种研究仅通过理论上的结构设计即可达到目的，更重要的研究是需要通过切实可行的实验工作进行实际验证，因为在研究工作中经常遇到具有类似结构的化合物显示出不同或相反的生物活性；例如，在采用生物电子等排原理开展的结构改造研究中，有些研究获得活性类似但作用强度有增强或有降低的研究结果，有些研究获得毒性作用强度有增强或有降低的研究结果，还有一些研究获得了拮抗作用的研究结果等等(各种具体例证见文献：尤启冬主编《药物化学》，化学工业出版社，第二版，2010年，北京，P29页)。
在充分了解上述信息的基础上，为了寻找抗癌创新药物候选物，我们对不同类型的小檗碱型化合物深入开展了衍生物的合成和生物性能评价研究。将小檗碱季铵盐型化合物中的异黄连碱季铵盐、黄连碱季铵盐、巴马汀季铵盐和小檗碱季铵盐通过官能团改变而改造为系列具有脂溶性的二氢小檗碱型化合物，包括二氢异黄连碱(1)、二氢黄连碱(2)、二氢巴马汀(3)和二氢小檗碱，进行溶解性、生物利用度、活性和毒性评价，结果表明，这些二氢小檗碱型化合物与小檗碱季铵盐型化合物相比，一方面在多种有机溶剂如二氧六环、丙酮或四氢呋喃等中的溶解性能均得到显著改善；另一方面，其急性毒性以LD50值计，化合物1和2均大于5g/Kg，为无毒性化合物；化合物3的LD50值为800mg/Kg，属低毒性化合物；而已知具有协同抗肿瘤作用的二氢小檗碱的LD50值仅为160mg/Kg，属本系列化合物中毒性最大的化合物，这一点在我们开展的动物实验中得到了证实，即二氢小檗碱在采用50mg/Kg的剂量经灌胃给药后出现实验动物较快死亡的现象，而1、2和3没有出现实验动物死亡的现象，甚至1和2在给药剂量较大时也未出现实验动物死亡的现象。化合物1和2对IEC-6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性的实验结果也说明了其是无毒性的化合物(化合物2的实验数据见文献：Zhi-Hui Zhang,et al.Syntheses and structure–activity relationships incytotoxicities of 13-substituted quaternary coptisine derivatives,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2014,86,542-549)。此外，对于本发明系列化合物，由于其特殊的化学结构，特别是在特定条件下的特定性质(例如，溶解性特征、稳定性特征等)，采用MTT法在体外评价其对肿瘤细胞株的生长抑制活性的结果并不能说明其抗癌活性，例如，化合物2对HCT细胞株不显示细胞生长抑制活性，IC50值大于5μg/mL(数据见文献Zhi-Hui Zhang,et al.Syntheses and structure–activity relationships incytotoxicities of 13-substituted quaternary coptisine derivatives,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2014,86,542-549；IC50值大于5μg/mL，即大于15.56μM，被认为是无活性的化合物)；这种体外不显示抗肿瘤活性的研究结果给了我们相反的技术启示，并一度导致我们放弃这一类化合物的研究的想法。偶然机会，通过对二氢小檗碱型化合物的结构分析，我们开展了化合物1、2、3和二氢小檗碱的治疗结直肠癌的动物体内实验，以治疗后动物体重变化百分比、脾脏重量、结肠长度、结肠肿瘤负荷计算值、结肠肿瘤病理等为指标进行疗效评价。研究结果表明，除二氢小檗碱较快导致实验动物死亡的结果外(表明其毒性较大)，各指标结果均表明化合物1、2、3均具有显著的抗结直肠癌活性，作用强度显著优于阳性对照药卡培他滨。
本发明从季铵型的小檗碱型化合物出发，合成了二氢小檗碱型化合物的(±)-8-丙酮基取代衍生物，包括(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱(4)、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱(5)、(±)-8-丙酮基二氢巴马汀(6)和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱，并进行了毒性和抗肿瘤活性的评价，结果表明，化合物4-6以及(±)-8-丙酮基二氢小檗碱的急性毒性实验LD50值分别为5g/Kg、3.9g/Kg、1.6g/Kg和200mg/Kg，化合物4-6为无毒性或低毒性的化合物，而(±)-8-丙酮基二氢小檗碱具有显著的毒性。基于对化合物1-3同样的考虑，在进一步的模型动物体内实验中，化合物4-6也均显示出显著的抗结直肠癌作用，综合评价，作用强度均显著优于阳性对照药卡培他滨。化合物5对IEC-6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性的实验结果也说明了其是低毒性的化合物(化合物5的IEC-6细胞毒性实验数据见文献：Zhi-Hui Zhang,etal.,Synthesis and Structure-activity Relationships of Quaternary CoptisineDerivatives as Potential Anti-ulcerative Colitis Agents.Journal of MedicinalChemistry.2015,58,7557-7571；Zhi-Hui Zhang,et al.Syntheses and structure–activity relationships in cytotoxicities of 13-substituted quaternarycoptisine derivatives,European Journal of Medicinal Chemistry,2014,86,542-549)。
为了阐明本发明系列化合物的治疗恶性结直肠癌的作用机制，以化合物1、2、3和5为例，对其对氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)/葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfatesodium,DSS)诱导的结直肠癌模型小鼠结肠组织中靶标分子STAT3(信号转导和转录激活因子3)的抑制效应进行了研究。STAT3与多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤的细胞中均可见STAT3过度激活且呈高水平表达。抑制STAT3的过度表达是治疗肿瘤的手段之一。本发明研究结果表明化合物1、2、3和5均具有显著的STAT3抑制作用，进一步阐明了本发明系列化合物通过抑制STAT3，进而可以预防或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类二氢小檗碱型化合物和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物在制备STAT3抑制剂以及制备预防或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病药品中的应用，进一步的，提供了其在制备预防或治疗恶性结直肠癌药品中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面提供了一类二氢小檗碱型化合物和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物在制备STAT3抑制剂中的应用，以及其在制备预防或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病药品中的应用，所述的二氢小檗碱型化合物包括二氢异黄连碱、二氢黄连碱和二氢巴马汀，(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物包括(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀。具体化合物分别是如式1-6所示的二氢异黄连碱、二氢黄连碱、二氢巴马汀、(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀。所述的STAT3信号通路相关肿瘤疾病选自结直肠癌、以及各类恶性肿瘤，结直肠癌包括溃疡性结肠炎相关结直肠癌以及其他类型的结直肠癌。所述的结直肠癌包括结肠癌、直肠癌。
化合物4的合成路线如下：称取异黄连碱(384mg，1.08mmol)于反应瓶中，逐滴加入丙酮(1ml，13.56mmol)，搅拌2min后，再加入5N NaOH(10ml)水溶液，50℃搅拌4h，TLC监测原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水反复洗涤，至中性，然后用丙酮和水(丙酮:水＝3:1，v/v)的混合溶剂做重结晶，得黄色颗粒状结晶113mg，收率27.76％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.22(1H,s,ArH),6.77(1H,s,ArH),6.59(1H,s,ArH),6.57(1H,s,ArH),6.00,5.99(2H,2×d,J＝0.8Hz,OCH 2O),5.96(1H,s，ArCH＝C),5.914,5.909(2H，2×d,J＝0.8Hz,OCH 2O),4.80(1H,dd,J＝7.6,5.2Hz,CHCH2COCH3),3.23(2H,m,NCH 2CH2),2.79(2H,m,NCH2CH 2),2.73–2.62(2H,m,CHCH 2COCH3),1.95(3H,s,COCH 3)。
本发明技术方案的第二方面是提供一种包含如式1-6所示二氢异黄连碱、二氢黄连碱、二氢巴马汀、(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀中的一个或多个的具体化合物的药物组合物在制备预防或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病药品中的应用。其中，所述的STAT3信号通路相关肿瘤疾病选自结直肠癌、以及各类恶性肿瘤。所述的结直肠癌包括溃疡性结肠炎相关结直肠癌以及其他类型的结直肠癌。所述的结直肠癌包括结肠癌、直肠癌。
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型，优选的剂型是普通或肠溶固体制剂。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-99.9％(W/W)。
本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服。通过剂型研究，也可以进行静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠给药等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。二氢小檗碱型化合物和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物优选的剂型是普通或肠溶片剂和普通或肠溶胶囊剂
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成普通片剂或肠溶片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片,优选的包衣片是普通或肠溶包衣片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分(本发明化合物)与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分(本发明化合物)先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂，并加入适当的稳定剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；稳定剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药，优选的给药方法是普通或肠溶制剂口服给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗结直肠癌的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
为了克服二氢小檗碱型化合物的结构不稳定性，本发明采用以PEG为分散剂制备二氢小檗碱型化合物和(±)-8-丙酮基二氢小檗碱型化合物分散剂实体的形式口服给药或采用CMC-Na/吐温-80水溶液分散的形式口服给药，为后续的制剂研究奠定基础；本发明化合物可以达到治疗结直肠癌的疗效，且作用显著。在通过建模并采用结直肠癌动物模型进行的动物体内实验中，以治疗后实验动物体重变化百分比、脾脏重量、结肠长度、结肠肿瘤负荷计算值、结肠肿瘤组织病理等为考察指标进行疗效评价，各指标结果均表明本发明化合物具有显著的抗结直肠癌活性。在50mg/Kg的剂量下，本发明化合物抗恶性结直肠癌的作用强度明显高于阳性对照药物卡培他滨500mg/Kg剂量的治疗效果，其中，在实验结束观察疗效中发现，二氢异黄连碱(1)、二氢黄连碱(2)、二氢巴马汀(3)和(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱(4)的肿瘤负荷计算值在给药剂量为50mg/Kg时分别达到0.06、0.13、0.01、0.08，甚至与正常对照组的0.00值接近一致；与阳性对照药的肿瘤负荷计算值1.25相比，疗效非常显著。(±)-8-丙酮基二氢黄连碱(5)和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀(6)的肿瘤负荷计算值分别在给药剂量为50mg/Kg时达到2.75和0.40，与同批次的阳性对照药的肿瘤负荷计算值8.33相比，疗效非常显著。根据对药理作用特异性的研究，本发明化合物同时具有无毒性或低毒性的优点，二氢异黄连碱和二氢黄连碱的LD50值均达5.0g/Kg以上，二氢巴马汀的LD50值为0.8g/Kg，(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀的LD50值分别为5.0g/Kg、3.9g/Kg和1.6g/Kg，属无毒性或低毒性的特异性抗肿瘤化合物。
本发明重要特征在于，阐明了本发明化合物为STAT3抑制剂；通过药效学实验，证实了本发明化合物在体内具有显著的抗结直肠癌活性，活性明显高于阳性对照药物；本发明化合物是无毒性或低毒性的特异性抗肿瘤化合物，在预防、缓解和/或治疗STAT3信号通路相关肿瘤疾病，进一步的在预防、缓解和/或治疗结直肠癌疾病方面是极有药用价值的化合物。
附图说明
图1、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠脾脏重量的影响(n＝10)
图2、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结肠长度的影响(n＝10)
图3、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤负荷的影响
图4、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤的组织病理检测(HE染色，100倍)。A为正常对照组，B为结直肠癌模型组，C为阳性药卡培他滨给药组，D为化合物1给药组，E为化合物2给药组，F为化合物3给药组，G为化合物4给药组。
图5、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠脾脏重量的影响(n＝10)
图6、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠结肠长度的影响(n＝10)
图7、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤负荷的影响
图8、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤的组织病理检测(HE染色，100倍)。A为正常对照组，B为结直肠癌模型组，C为阳性药卡培他滨给药组，D为化合物5给药组，E为化合物6给药组。
图9、本发明化合物1和2对结直肠癌模型小鼠结直肠组织中靶点分子STAT3蛋白表达的影响
图10、本发明化合物1、2、3和5对结直肠癌模型小鼠结直肠组织中靶点分子STAT3蛋白表达的影响
图11、(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱的1HNMR图谱
具体实施方式
本发明的具体实施方式不以任意方式限制本发明。
实验例1：本发明化合物1-4对氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)/葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)诱导的结直肠癌模型小鼠肿瘤形成及生长的抑制作用
将本发明化合物1、2、3和4分别制成PEG分散剂，作为给药形式。给药时，以水作为溶剂，将本发明化合物混悬后灌胃给药。
将C57BL/6J小鼠(雌性)在清洁级动物房进行适应性正常饲养一周，然后按10mg/Kg的剂量单次给予实验动物腹腔注射AOM，作为实验起始第一天，随后正常饲养6天，作为实验的第一周。
实验第二周，允许实验动物自由饮用2％的DSS水溶液，诱导7天后换正常饮用水继续允许实验动物自由饮用两周(第三周及第四周)，作为第一次诱导。
实验第五周，允许实验动物自由饮用2％的DSS水溶液，诱导7天后换正常饮用水继续允许实验动物自由饮用两周(第六周及第七周)，作为第二次诱导。
实验第八周，允许实验动物自由饮用2％的DSS水溶液，诱导7天后换正常饮用水继续允许实验动物自由饮用一周(第九周)，作为第三次诱导。
从第二周至第九周，将本发明各化合物按实验设计剂量50mg/Kg分别予每组动物进行连续灌胃给药，每天一次，阳性药卡培他滨按500mg/Kg剂量给药，每天一次。于第九周实验结束时(共给药八周)按常规操作处理各组动物，并观察治疗后动物体重变化百分比、脾脏重量、结肠长度、结肠肿瘤负荷计算值、结肠肿瘤组织病理等各项指标的变化。实验结果表明，本发明各化合物在治疗结直肠癌的动物体内实验中显示出显著的抗肿瘤活性，疗效显著优于阳性对照药，具体数据分别见表一、图1、表二、图2、表三、图3、表四、图4。
表一、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠体重的影响
表一注：在AOM/DSS交替诱导C57BL/6J小鼠结直肠癌达9周后，正常对照组小鼠体重增加百分比为25.9％，结直肠癌模型组小鼠体重增加17.6％，而阳性药卡培他滨、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4给药组结直肠癌模型小鼠的体重变化百分比分别为8.9％、19.5％、18.4％、19.9％、20.9％。本发明各化合物给药组对模型小鼠的体重没有明显的抑制作用，而阳性药卡陪他滨显著降低模型小鼠的体重，统计学上差异显著(*，p<0.05，与正常对照组相比；#，p<0.05，与模型组相比)。
图1和表二为本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠脾脏重量的影响(n＝10)图1和表二显示：与正常对照组脾脏重量值(0.085g)比较，模型组小鼠脾脏重量显著增加(0.131g)(**，p<0.01)。而各给药组小鼠脾脏重量与模型组小鼠相比有不同程度的降低，阳性药为0.112g、化合物1为0.090g、化合物2为0.100g、化合物3为0.080g、化合物4为0.100g(##，p<0.01；#，p<0.05)。结果提示本发明各化合物对模型小鼠所造成的脾脏重量增加有较为明显的改善作用。
表二、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠脾脏重量的影响(n＝10)
图2和表三为本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结肠长度的影响(n＝10)图2和表三显示：与正常对照组(6.84cm)相比，模型组小鼠结肠长度明显降低(5.52cm)(**，p<0.01)。而本发明各化合物给药组小鼠与模型组小鼠相比，结肠挛缩均有不同程度的改善，表现为结肠长度较模型组小鼠增加，化合物1结肠长度为6.35cm，化合物2为6.30cm，化合物3为5.97cm，化合物4为5.90cm(##，p<0.01；#，p<0.05)。而阳性药卡培他滨对小鼠结肠挛缩(5.80cm)的改善作用与模型组相比，在统计学上未见显著性差异。
表三、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结肠长度的影响(n＝10)
图3和表四为本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤负荷的影响图3和表四显示：与正常对照组小鼠肿瘤负荷相对计算值0.00相比，结直肠癌模型组小鼠肿瘤负荷明显增加，相对计算值约为22.64(**，p<0.01)。而各本发明化合物给药组在经过8周连续灌胃给药后，各组肿瘤负荷均显示非常显著的改善，表现为整体结肠范围内肿瘤发生数目的降低及肿瘤体积的减小(含腺瘤及腺癌)。肿瘤负荷相对计算值化合物1为0.06、化合物2为0.13、化合物3为0.00、化合物4为0.08，而阳性药组为1.25，各给药组与结直肠癌模型组相比，统计学差异非常显著(##，p<0.01)。本发明各化合物与阳性对照药相比，疗效非常显著。肿瘤负荷计算值的计算方法如下：
表四、本发明化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤负荷的影响
图4为本发明各化合物1-4对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤的组织病理检测(HE染色，100倍)。
图4显示：
A正常对照组：结肠正常结构，表现为肠组织层次清晰，结构完整，无炎性变。
B模型组：肠组织炎症病变显著；炎症累及整个粘膜上皮及粘膜下固有层(透壁性炎症)，几乎所有隐窝破坏，部分粘膜表皮缺失；炎症病变部位可见大量炎症细胞浸润，炎症细胞以淋巴细胞、中性粒细胞为主、伴少量单核细胞；局部炎症显著区域可见炎症溃疡形成，溃疡灶底部可见炎性纤维组织增生，为中分化腺癌(++++)。
C阳性药卡培他滨组：肠组织炎症病变明显，炎症累及2/3肠粘膜间质，局部可见透壁性炎症病灶，局部隐窝破坏，肠粘膜表皮相对完整；炎症病变部位间质可见散在炎症细胞浸润，炎症细胞以淋巴细胞、中性粒细胞为主、伴少量单核细胞；局部固有层炎症明显，为非癌炎性变为主(+++)。
D化合物1给药组：局部肠组织间质可见散在炎症细胞浸润，炎症局限于粘膜层，未见固有层明显受累，未见明显隐窝破坏，肠粘膜上皮完整；炎症细胞以淋巴细胞为主，伴少量中性粒细胞和单核细胞，非癌(+)。
E化合物2给药组：局部肠组织间质可见散在炎症细胞浸润，炎症局限于粘膜层，未见固有层明显受累，未见明显隐窝破坏，肠粘膜上皮完整；炎症细胞以淋巴细胞为主，伴少量中性粒细胞和单核细胞，非癌(+)。
F化合物3给药组：局部肠组织间质可见散在炎症细胞浸润，炎症局限于粘膜层，未见固有层明显受累，未见明显隐窝破坏，肠粘膜上皮完整；炎症细胞以淋巴细胞为主，伴少量中性粒细胞和单核细胞，非癌(+)。
G化合物4给药组：局部肠组织间质可见散在炎症细胞浸润，炎症主要局限于粘膜层，局部固有层轻度受累，未见明显隐窝破坏，肠粘膜上皮完整；炎症细胞以淋巴细胞为主，伴少量中性粒细胞和单核细胞，非癌(+)。
实验例2：本发明化合物5和6对氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)/葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)诱导的结直肠癌模型小鼠肿瘤形成及生长的抑制作用
将本发明化合物5和6分别制成PEG分散剂，作为给药形式。给药时，以水作为溶剂，将本发明化合物混悬后灌胃给药。
将C57BL/6J小鼠(雌性)在清洁级动物房进行适应性正常饲养一周，然后按10mg/Kg的剂量单次给予实验动物腹腔注射AOM，作为实验起始第一天，随后正常饲养6天，作为实验的第一周。
实验第二周，允许实验动物自由饮用2％的DSS水溶液，诱导7天后换正常饮用水继续允许实验动物自由饮用两周(第三周及第四周)，作为第一次诱导。
实验第五周，允许实验动物自由饮用2％的DSS水溶液，诱导7天后换正常饮用水继续允许实验动物自由饮用两周(第六周及第七周)，作为第二次诱导。
实验第八周，允许实验动物自由饮用2％的DSS水溶液，诱导7天后换正常饮用水继续允许实验动物自由饮用一周(第九周)，作为第三次诱导。
从第二周至第九周，将本发明各化合物按实验设计剂量50mg/Kg分别予每组动物进行连续灌胃给药，每天一次，阳性药卡培他滨按500mg/Kg剂量给药，每天一次。于第九周实验结束时(共给药八周)按常规操作处理各组动物，并观察治疗后动物体重变化百分比、脾脏重量、结肠长度、结肠肿瘤负荷计算值、结肠肿瘤组织病理等各项指标的变化。实验结果表明，本发明各化合物在治疗结直肠癌的动物体内实验中显示出显著的抗肿瘤活性，疗效显著优于阳性对照药，具体数据分别见表五、图5、表六、图6、表七、图7、表八、图8。
表五、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠体重的影响
表五注：在AOM/DSS交替诱导C57BL/6J小鼠结直肠癌9周后，正常对照组小鼠体重增加百分比为18.32％，结直肠癌模型组小鼠体重增加15.43％，而阳性药卡培他滨、化合物5和化合物6给药组结直肠癌模型小鼠的体重变化百分比分别为8.52％、14.29％、14.15％。本发明各化合物5和6给药组对结直肠癌模型小鼠的体重没有明显抑制作用，而阳性药卡培他滨会显著降低模型小鼠的体重，统计学上差异显著(*，p<0.05，与正常对照组相比；#，p<0.05，与模型组相比)。
图5和表六为本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠脾脏重量的影响(n＝10)图5和表六显示：与正常对照组脾脏重量值(0.088g)比较，模型组小鼠脾脏重量显著增加(0.106g)(**，p<0.01)。而各给药组小鼠脾脏重量与模型组小鼠相比有不同程度的降低，阳性药为0.086g、化合物5为0.068g、化合物6为0.060g(##，p<0.01)。结果提示本发明各化合物对模型小鼠所造成的脾脏重量增加有较为明显的改善作用。
表六、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠脾脏重量的影响(n＝10)
图6和表七为本发明化合物对结直肠癌模型小鼠结肠长度的影响(n＝10)图6和表七显示：与正常对照组(7.283cm)相比，模型组小鼠结肠长度明显降低(6.000cm)(**，p<0.01)。而本发明各化合物5和6给药组小鼠与模型组小鼠相比，结肠挛缩均有不同程度的改善，表现为结肠长度较模型组小鼠增加，化合物5结肠长度为6.333cm，化合物6为6.517cm(#，p<0.05)。而阳性药卡培他滨对小鼠结肠挛缩(6.03cm)的改善作用与模型组相比，在统计学上未见显著性差异。
表七、本发明化合物对结直肠癌模型小鼠结肠长度的影响(n＝10)
图7和表八为本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤负荷的影响图7和表八显示：与正常对照组小鼠肿瘤负荷相对计算值0.00相比，结直肠癌模型组小鼠肿瘤负荷明显增加，相对计算值约为28.33(**，p<0.01)。而各本发明化合物5和6给药组在经过8周连续灌胃给药后，各组肿瘤负荷均显示非常显著的改善作用，表现为整体结肠范围内肿瘤发生数目的降低及肿瘤体积的减小(含腺瘤及腺癌)。肿瘤负荷相对计算值化合物5为2.75、化合物6为0.40，而阳性药组为8.33，各给药组与结直肠癌模型组相比，统计学差异非常显著(#，p<0.05，##，p<0.01)。本发明化合物5和6与阳性对照药相比，疗效非常显著。肿瘤负荷计算值的计算方法如下：
表八、本发明化合物5和6对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤负荷的影响
图8为本发明各化合物对结直肠癌模型小鼠结直肠肿瘤的组织病理检测(HE染色，100倍)。
图8显示：
A正常对照组：结肠正常结构，表现为肠组织层次清晰，结构完整，无炎性变。
B模型组：肠组织炎症病变显著；炎症累及整个粘膜上皮及粘膜下固有层(透壁性炎症)，几乎所有隐窝破坏，部分粘膜表皮缺失；炎症病变部位可见大量炎症细胞浸润，炎症细胞以淋巴细胞、中性粒细胞为主、伴少量单核细胞；局部炎症显著区域可见炎症溃疡形成，溃疡灶底部可见炎性纤维组织增生，为中分化腺癌(++++)。
C阳性药卡培他滨组：肠组织炎症病变明显，炎症累及2/3肠粘膜间质，局部可见透壁性炎症病灶，局部隐窝破坏，肠粘膜表皮相对完整；炎症病变部位间质可见散在炎症细胞浸润，炎症细胞以淋巴细胞、中性粒细胞为主、伴少量单核细胞；局部固有层炎症明显，为非癌炎性变为主(+++)。
D化合物5给药组：局部肠组织间质可见散在炎症细胞浸润，炎症局限于粘膜层，未见固有层明显受累，未见明显隐窝破坏，肠粘膜上皮完整；炎症细胞以淋巴细胞为主，伴少量中性粒细胞和单核细胞，非癌(+)。
E化合物6给药组：局部肠组织间质可见散在炎症细胞浸润，炎症局限于粘膜层，未见固有层明显受累，未见明显隐窝破坏，肠粘膜上皮完整；炎症细胞以淋巴细胞为主，伴少量中性粒细胞和单核细胞，非癌(+)。
实验例3：本发明化合物1、2、3和5对氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)/葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)诱导的结直肠癌模型小鼠结直肠组织靶标分子STAT3的表达具有显著的抑制作用。
动物实验造模及给药方案同实验例1和2。
各组动物给药八周后，于实验终点按常规方法处死小鼠。选择距小鼠肛门上1cm处剪取2cm结肠组织。以天平称取等重的结肠组织在液氮中反复冻融两次，于RIPA裂解液中进行超声破碎，之后4度裂解30min，13000rpm离心10min后取上清液，采用Brandford法测定蛋白浓度。根据蛋白浓度取等量蛋白进行Western-blot(WB)检测。
WB实验检测，按标准SDS-PAGE方法配制5％浓缩胶及10％分离胶。各取含相同蛋白浓度的细胞裂解上清液与5×SDS上样缓冲液混合后，煮沸5min。冷却后上样。电泳结束后湿转法转移至PVDF膜上。用TBST(0.1％Tween-20；10mmol/L Tris-Cl，pH7.5；3％BSA；150mmol/L NaCl)4℃封闭非特异结合位点过夜。用TBST液洗膜，10min/次×3次。将膜与稀释的一抗(1:500)室温孵育3h，TBST液洗膜，10min/次×3次。将膜移入二抗(1:1000稀释)，室温反应2h。TBST液洗膜，10min/次×3次。将膜平放，滴加发光液，化学发光仪呈像。结果表明，本发明化合物1、2、3和5，在蛋白水平对与结直肠癌发病密切相关的信号分子STAT3具有显著的抑制作用。具体数据见图9和图10。图9和图10中，上为WB杂交显影图，下为蛋白相对定量检测结果。
图9为本发明化合物1和2对结直肠癌模型小鼠结直肠组织中靶点分子STAT3蛋白表达的影响图中泳道分别为lane1：正常对照组；lane2：AOM/DSS模型组；lane3：化合物1给药组；lane4：化合物2给药组。WB蛋白半定量结果显示，与正常对照组小鼠结肠组织中stat3/actin相对定量计算值0.50相比，结直肠癌模型组小鼠肠组织中STAT3表达明显增加，相对值为1.82，统计学上差异非常显著(**，p<0.01)。与AOM/DSS模型组相比，本发明化合物1和2均具有非常显著的改善作用，表现为STAT3蛋白的表达明显降低，stat3/actin的相对比值化合物1为0.25，化合物2为0.33，统计学上差异非常显著(##，p<0.01)。
图10为本发明化合物1，2，3和5对结直肠癌模型小鼠结直肠组织中靶点分子STAT3蛋白表达的影响图中泳道分别为lane1：正常对照组；lane2：AOM/DSS模型组；lane4：化合物2给药组；lane5：化合物5给药组；lane7：化合物1给药组；lane8：化合物3给药组。WB蛋白半定量结果显示，与正常对照组小鼠结肠组织中stat3/actin相对定量计算值0.07相比，结直肠癌模型组小鼠肠组织中STAT3表达明显增加，相对值为0.43，统计学上差异非常显著(**，p<0.01)。与AOM/DSS模型组相比，本发明化合物1，2，3和5均具有非常显著的抑制作用，表现为STAT3蛋白的表达显著降低，stat3/actin的相对比值化合物1为0.13，化合物2为0.23，化合物3为0.19，化合物5为0.20。统计学上差异非常显著(p<0.01)。
实验例4：本发明化合物的急性毒性试验结果
取昆明种小鼠(18-22g)分组，每组10只，雌雄各半，共设8个剂量组，从最高剂量(5g/Kg)按等比级数增减，相邻两剂量比值为1:0.8。灌胃给药。给药前一夜，动物禁食不禁水。动物给药后4h恢复正常饮食。单次给药后，连续观察14天动物的体重、饮食、行为、分泌物、排泄物、死亡及中毒反应。本发明化合物1-6的试验结果显示LD50值分别为5.0g/Kg、5.0g/Kg、0.8g/Kg、5.0g/Kg、3.9g/kg和1.6g/Kg。此外，二氢小檗碱的LD50值为160mg/Kg。
Claims (2)
1.如式1，3-6所示的化合物二氢异黄连碱、二氢巴马汀、(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀及其药学上可接受的盐在制备预防、缓解或/和治疗结肠癌或直肠癌药品中的应用，
2.一种药物组合物在制备预防、缓解或/和治疗结肠癌或直肠癌药品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含如式1，3-6所示的二氢异黄连碱、二氢黄连碱、二氢巴马汀、(±)-8-丙酮基二氢异黄连碱、(±)-8-丙酮基二氢黄连碱和(±)-8-丙酮基二氢巴马汀中的一个或多个化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JAK/STAT3信号通路及其在胃肠道疾病中作用的研究进展;薛翔等;《胃肠病学》;20141231;第19卷(第5期);第301-304页 * |
| Photodynamic action of palmatine hydrochloride on colonadenocarcinoma HT-29 cells;Juan Wu et al.;《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》;20160513;第15卷;第53-58页 * |
| Syntheses and structureeactivity relationships in cytotoxicities of 13-substituted quaternary coptisine derivatives;Zhi-Hui Zhang et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20140906;第86卷;第542-549页 * |
| Synthesis and Cytotoxicity Evaluation of 13-n-Alkyl Berberine and Palmatine Analogues as Anticancer Agents;Lei Zhang et al.;《Molecules》;20120925;第17卷;第11294-11302页 * |
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