RU2332425C2 - Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств - Google Patents

Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств Download PDF

Info

Publication number
RU2332425C2
RU2332425C2 RU2005110059/04A RU2005110059A RU2332425C2 RU 2332425 C2 RU2332425 C2 RU 2332425C2 RU 2005110059/04 A RU2005110059/04 A RU 2005110059/04A RU 2005110059 A RU2005110059 A RU 2005110059A RU 2332425 C2 RU2332425 C2 RU 2332425C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
agents
independently
therapeutic agent
case
Prior art date
Application number
RU2005110059/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005110059A (ru
Inventor
Джианджан ЧЕНГ (US)
Джианджан ЧЕНГ
Марк Е. ДЭВИС (US)
Марк Е. ДЭВИС
Кэй Т. КХИН (US)
Кэй Т. КХИН
Original Assignee
Инсёрт Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсёрт Терапьютикс, Инк. filed Critical Инсёрт Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2005110059A publication Critical patent/RU2005110059A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2332425C2 publication Critical patent/RU2332425C2/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к циклодекстринсодержащим полимерным соединениям, являющимся носителями для доставки терапевтических средств, и фармацевтическим препаратам на их основе. Изобретение также относится к способу лечения субъектов введением терапевтически эффективного количества предложенного циклодекстринсодержащего полимерного соединения. Предложенные циклодекстринсодержащие полимеры улучшают стабильность лекарства, повышают его растворимость, а также снижают токсичность терапевтических средств при применении in vivo. Кроме того, путем выбора различных линкерных групп и целевых лигандов этих полимеров можно осуществлять регулируемую доставку терапевтических агентов. 7 н. и 49 з.п. ф-лы, 13 ил., 7 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126

Claims (56)

1. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой I
Figure 00000127
где P обозначает линейную или разветвленную полимерную цепь;
CD обозначает звенья циклодекстрина;
L1 и L3 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L1 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
D независимо в каждом случае обозначает терапевтический агент или его пролекарство;
Т независимо в каждом случае обозначает целевой лиганд или его предшественник;
а, m и v независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10;
n и w независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до примерно 30000; и
b представляет целое число в интервале от 1 до примерно 30000,
причем или Р содержит звенья циклодекстрина, или n равно, по меньшей мере, 1.
2. Соединение по п.1, у которого полимерная цепь содержит n' единиц U, причем n' обозначает целое число в интервале от 1 до примерно 30000 и U представлено следующей формулой
Figure 00000128
где CD обозначает циклодекстриновую молекулу или ее производное; L4, L5, и L7 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L6 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
D и D' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные терапевтические агенты или их пролекарства;
Т и Т' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные целевые лиганды или их предшественники;
f и у независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10; и
g и z независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10.
3. Соединение по пп.1 и 2, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -О-, С(=Х) (где X обозначает NR1, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR1-, -NR1CO-, -C(O)NR1-, -S(On)- (где n равен 0, 1 или 2), -OC(O)-NR1, -NR1-C(O)-NR1-, -NR1-C(NR1)-NR1- и -B(OR1)-; и R1 независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.
4. Соединение по пп.1 и 2, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.
5. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.
6. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).
7. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.
8. Соединение по пп.1 и 2, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.
9. Соединение по пп.1 и 2, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.
10. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.
11. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.
12. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.
13. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.
14. Соединение по пп.1 и 2, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.
15. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.
16. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.
17. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.
18. Соединение по пп.1 и 2, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.
19. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой II
Figure 00000129
где Р обозначает мономерное звено полимера;
Т независимо в каждом случае обозначает целевой лиганд или его предшественник;
L6, L7, L8, и L10 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L9 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
CD независимо в каждом случае обозначает циклодекстриновый фрагмент или его производного;
D независимо в каждом случае обозначает терапевтический агент или его пролекарство;
m независимо в каждом случае обозначает целое число в интервале от 1 до 10;
p, n и q независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10,
причем CD и D, каждый, присутствует в соединении по меньшей мере один раз.
20. Соединение по п.19, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -O-, С(=Х) (где X обозначает NR1, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR1-, -NR1CO-, -C(O)NR1-, -S(On)- (где n равен 0,1 или 2), -OC(O)-NR1, -NR1-C(O)-NR1-, -NR1-C(NR1)-NR1- и -B(OR1)-; и R1 независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.
21. Соединение по п.19, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.
22. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.
23. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).
24. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.
25. Соединение по п.19, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.
26. Соединение по п.25, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.
27. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.
28. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.
29. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.
30. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.
31. Соединение по п.19, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.
32. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.
33. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.
34. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.
35. Соединение по п.19, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.
36. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой III
Figure 00000130
где CD обозначает циклодекстриновую молекулу или ее производное;
L4, L5 и L7 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера, и L6 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
D и D' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные терапевтические агенты или их пролекарства;
Т и Т' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или различные лиганды или их предшественники;
f и у независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10;
g и z независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10,
причем по меньшей мере одно значение g и по меньшей мере одно значение z обозначает целое число, превышающее 0.
37. Соединение по п.36, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -O-, С(=Х) (где X обозначает NR1, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR1-, -NR1CO-, -C(O)NR1-, -S(On)- (где n равен 0, 1 или 2), -OC(O)-NR1, -NR1-C(O)-NR1-, -NR1-C(NR1)-NR1- и -B(OR1)-; и R1 независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.
38. Соединение по п.36, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.
39. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.
40. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).
41. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.
42. Соединение по п.36, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.
43. Соединение по п.42, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.
44. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.
45. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.
46. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.
47. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.
48. Соединение по п.36, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.
49. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.
50. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.
51. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.
52. Соединение по п.36, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.
53. Фармацевтический препарат, обладающий противоопухолевой активностью, содержащий фармацевтический эксципиент и от 0,01 до 2000 мг соединения по любому из пп.1, 2, 19, 36 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, соли или гидрата.
54. Фармацевтическая дозированная форма, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая фармацевтический эксципиент и от 0,01 до 2000 мг соединения по любому из пп.1, 2, 19, 36 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, соли или гидрата.
55. Применение соединений по любому из пп.1, 2, 19, 36 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
56. Линейный водорастворимый циклодекстриновый полимер, предназначенный для доставки терапевтических агентов, к которому ковалентно присоединены множество фрагментов терапевтического агента через группы, которые расщепляются в биологической среде с высвобождением терапевтического агента, причем введение полимера пациенту приводит к их высвобождению.
RU2005110059/04A 2002-09-06 2003-09-04 Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств RU2332425C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40885502P 2002-09-06 2002-09-06
US60/408,855 2002-09-06
US42283002P 2002-10-31 2002-10-31
US60/422,830 2002-10-31
US60/451,998 2003-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005110059A RU2005110059A (ru) 2005-10-10
RU2332425C2 true RU2332425C2 (ru) 2008-08-27

Family

ID=35851082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005110059/04A RU2332425C2 (ru) 2002-09-06 2003-09-04 Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2332425C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2683934C2 (ru) * 2012-05-16 2019-04-03 Текфилдз Фарма Ко., Лтд. Композиции, содержащие пролекарства с высокой проницаемостью, и фармацевтическая композиция для лечения состояний легких

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2683934C2 (ru) * 2012-05-16 2019-04-03 Текфилдз Фарма Ко., Лтд. Композиции, содержащие пролекарства с высокой проницаемостью, и фармацевтическая композиция для лечения состояний легких

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005110059A (ru) 2005-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1309763C (zh) 喜树碱的高分子衍生物
KR101268258B1 (ko) 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
DE60131177T2 (de) Abbaubare polyacetal-polymere
US6322805B1 (en) Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
JP2004512318A5 (ru)
JP5856069B2 (ja) 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
JP5429642B2 (ja) 薬剤の局所導出を対象とした注射可能なポリマー／脂質ブレンド
EP1835888B1 (en) Cholanic acid-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof
KR19990087477A (ko) 완충된 오르쏘 에스테르 중합체를 포함하는 약학 조성물
CN112076159A (zh) 具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡及制备方法与在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用
CN1694728B (zh) 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
US20040138152A1 (en) Anticancer drug-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof
CN1939316A (zh) 含阿霉素的微球,其用途及其制备方法
Caminade et al. Curing inflammatory diseases using phosphorous dendrimers
RU2332425C2 (ru) Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств
US11007148B2 (en) Amphiphilic block copolymers for delivery of active agents
JP2003504312A (ja) 生物学的に活性な材料
Mukaya et al. Macromolecular co-conjugate of ferrocene and bisphosphonate: Synthesis, characterization and kinetic drug release study
EP1383517A1 (en) Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs
JP2018030932A (ja) ポリマー、ポリマーの製造方法、及び薬物複合体
EP3442594B1 (en) Block copolymer for overcoming drug resistance of tumours to chemotherapy, its polymer-drug conjugate, pharmaceutical composition containing them, method of preparation and use thereof
WO2018151258A1 (ja) 薬物送達用担体及び薬物送達システム
JP7004590B2 (ja) ポリマー、ポリマーの製造方法、薬物複合体及びミセル
OKU et al. Therapeutic efficacy of 5-fluorouracil prodrugs using endogenous serum proteins as drug carriers: a new strategy in drug delivery system
AU2002246164A1 (en) Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs