KR20000036184A - 신경계 질환 치료를 위한 벤조피라놀의 용도 - Google Patents

신경계 질환 치료를 위한 벤조피라놀의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20000036184A
KR20000036184A KR1019997002238A KR19997002238A KR20000036184A KR 20000036184 A KR20000036184 A KR 20000036184A KR 1019997002238 A KR1019997002238 A KR 1019997002238A KR 19997002238 A KR19997002238 A KR 19997002238A KR 20000036184 A KR20000036184 A KR 20000036184A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
amino
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1019997002238A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 에이. 파슨즈
머빈 톰슨
네일 업톤
존 모리스 에반스
Original Assignee
피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피터 기딩스, 스미스클라인비이참피이엘시이 filed Critical 피터 기딩스
Publication of KR20000036184A publication Critical patent/KR20000036184A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스, 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방에 유용한 벤조피란 유도체 및 동족체를 기재하고 있다.

Description

신경계 질환 치료를 위한 벤조피라놀의 용도{Use of Benzopyranols to Treat Neurological Disorders}
본 발명은 신규한 치료법에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 제0 126 311호에서는 혈압 저하 활성을 갖는, 6-아세틸-트랜스-4-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 비롯한 치환된 벤조피란 화합물을 기재하고 있다.
또한, 유럽 특허 출원 공개 제0 376 524호, 동 제0 205 292호, 동 제0 250 077호, 동 제0 093 535호, 동 제0 150 202호, 동 제0 076 075호 및 국제 특허 출원 공개 제89/05808호 (비참 그룹 피엘씨 (Beecham Group plc))에서는 항고혈압성 활성을 갖는 특정 벤조피란 유도체를 기재하고 있다.
또한, 유럽 특허 출원 공개 제0 350 805호 (비르스도르프 (Biersdorf)), 동 제0 277 611호, 동 제0 277 612호, 동 제0 337 179호 및 동 제0 355 565호 (획스트 악티엔게젤샤프트 (Hoechst Aktiengesellschaft)); 동 제0 466 131호 (니산 케미칼 인더스트리스 (Nissan Chemical Industries Ltd)), 동 제0 339 562호 (요시토미 파마슈티칼즈 (Yoshitomi Pharmaceuticals)), 동 제0 415 065호 (이. 머크 (E. Merck)), 동 제0 450 415호 (스퀴브 (Squibb)), 동 제0 482 934호, 동 제0 296 975호, 요르단 특허 제2004-791호 및 국제 특허 출원 공개 제89/07103호에서도 항고혈압성 활성을 갖는다고 생각되는 특정 벤조피란 유도체를 기재하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0 430 621호 및 동 제0 385 584호 (비참 그룹 피엘씨)에서는 상기 언급된 특허 출원에 기재되어 있는 화합물의 제조에 유용한 특정 중간체의 분리에 대해 기재하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0 139 992호 (비참 그룹 피엘씨)에서는 항고혈압성 활성을 갖는 것으로 설명된, 3 및 4 위치에 시스 이성질체를 갖는 특정 벤조피란 유도체를 기재하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0 587 645호, 동 제0 673 373호, 동 제0 673 374호, 동 제0 673 248호, 동 제0 674 519호, 국제 특허 출원 공개 제95/34545호, 동 제95/34547호 및 동 제95/34546호 (스미스클라인 비참 피엘씨 (SmithKline Beecham plc))에서는 특히 항경련성 활성을 갖는 화합물 군을 기재하고 있고, 또한 이 화합물 군은 조증, 우울증, 또는 오용 물질의 사용 중단과 관련된 결과의 치료 또는 예방에 유용성을 갖는다고 생각된다.
본 발명에와서 놀랍게도, 상기 군의 화합물들이 또 다른 활성을 갖는다는 것이 발견되었고, 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스 (neurodysthesias), 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방에 유용하다고 생각되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물의 유효량 또는 치료량을, 예방 및(또는) 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스, 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료법 및(또는) 예방법을 제공한다.
식 중, P는
a)
[여기서,
이고, 다른 변수들은 하기에서 정의되는 것과 동일함];
b)
[여기서, a 및 b는 함께 결합 또는 CH2를 나타내거나, a 및 b는 함께 카르보닐기, C=NORF, CHORF또는기 (여기서, RF는 수소 또는 C1-6알킬임)임]; 또는
c)
[여기서, J는 질소이고, Ja는 고립 전자쌍이고, M은 탄소이고, Ma는 R5이거나; 또는 J는 탄소이고, M은 질소이고, Ja및 Ma는 수소임]; 또는
d)
[여기서, Z는 산소 또는 CH2임];
e)
[여기서, Y는 N이고, R2는 수소이거나, 또는 Y는 C-R1임]로부터 선택되는 고리계인데,
여기서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, C3-8시클로알킬, 경우에 따라서 산소가 포함되거나 히드록시로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S, 또는 CF3-A-기 (여기서, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O, 또는 CONH임), 또는 CF2H-A'-기 (여기서, A'는 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임); 트리플루오로메톡시, C1-6알킬술피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시술피닐, C1-6알콕시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 아릴술포닐, 임의의 방향족 잔기가 경우에 따라서 치환되는 헤테로아릴술포닐, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀, 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐 (경우에 따라서 임의의 아미노 잔기는 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환됨), 또는 C1-6알킬술피닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알콕시술피닐아미노 또는 C1-6알콕시술포닐아미노, 또는 C1-6알킬카르보닐, 말단이 니트로 또는 시아노로 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2중에서 선택되거나, 또는
R1및 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 다른 하나는 할로, C1-4알킬, 메톡시, 또는 경우에 따라서 1개 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C2-7알카노일에 의해 치환되는 아미노이거나, 또는
R1및 R2는 함께 -(CH2)4-; (CH2)xCO(CH2)y(여기서, x는 0 내지 3이고, y는 0 내지 3이되, 단 x+y가 2x 이상임); 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 경우에 따라서 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하거나, 또는 CONRcCO기 (여기서, Rc는 수소, C1-6알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬임)를 형성하고;
Z는 Y가 C-R1일 때만 N이거나, Z는 Y가 N 또는 C-R1일 때만 C-Ra(여기서, Ra는 수소, 할로겐, 니트로; C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬; 아릴C1-4알킬, 아릴C1-4알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬 또는 헤테로아릴C1-4알케닐임)이고,
Rb는 수소, 할로겐, 니트로; C1-4알킬카르보닐 또는 C1-4알킬이고; 여기서, Ra또는 Rb와 관련된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 알킬 잔기는 경우에 따라서 치환되고;
R3및 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 하나는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(여기서, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 경우에 따라서 1개 또는 2개의 C1-4알킬기로 치환되는 아미노; 시아노 또는 C1-4알콕시카르보닐임)이거나, 또는
R3및 R4는 함께 경우에 따라서 C1-4알킬로 치환되는 C2-5폴리메틸렌이고;
R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고 R6및 R9는 수소이거나, R5는 히드록시이고, R6및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬이며;
Rx는 (a)
[여기서, R11및 R12는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 시아노, 니트로, COR13, CONHR13, CONR13R14또는 할로 (여기서, R13및 R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬 또는 (시클로알킬)-알킬 중에서 독립적으로 선택됨) 중에서 독립적으로 선택되고,
R10은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, O-R15, 시아노, 니트로, CF3, 할로, S-알킬, COR15, COOR15, NR15CO알킬 또는 OCO알킬 (여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬 또는 (시클로알킬)-알킬임)이고; m은 0 또는 1임]이거나, 또는
Rx는 (b)
[여기서, R7은 헤테로아릴 또는 페닐이고; 이 둘 모두는 경우에 따라서 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 경우에 따라서 C1-4알킬로 한번 또는 두번 치환된 아미노, 시아노, 아지도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸; 경우에 따라서 치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시; (트리플루오로메톡시를 제외하고) 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시; C1-4알카노일, 아로일 아릴 페닐술포닐 또는 C1-4알킬술포닐로 치환된 아미노; (트리플루오로메틸을 제외하고) 1개 이상의 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1-4알킬; 페닐술포닐, C1-4알킬 술포닐, 아미노기가 경우에 따라서 C1-4알킬로 치환되는 아미노술포닐; 아미노기가 경우에 따라서 C1-4알킬로 치환되는 CONH2중에서 선택된 기 또는 원자로 경우에 따라서 1번 이상 독립적으로 치환되고;
R8은 수소; C1-6알킬, OR16(여기서, R16은 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬임), 또는 NHCOR17(여기서, R17은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노 또는 디C1-6알킬 아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)임]이고;
X는 산소 또는 NR18(여기서, R18은 수소 또는 C1-6알킬임)이며;
Rx기는 R5기에 대해 시스 또는 트랜스이다.
일반적으로, 화학식 A의 시스 화합물은 유럽 특허 제0126311호, 동 제0376524호, 동 제205292호, 동 제0250077호, 동 제0093535호, 동 제0150202호, 동 제0076075호, 국제 특허 출원 공개 제89/05808호, 유럽 특허 제0350805호, 동 제0277611호, 동 제0277612호, 동 제0337179호, 동 제0339562호, 동 제0355565호, 유럽 특허 출원 공개 제415 065호 (이. 머크), 동 제450 415호 (스퀴브), 유럽 특허 제0466131호, 유럽 특허 출원 공개 제0482934호, 동 제0296975호, 요르단 특허 제2004-791호 및 국제 특허 출원 공개 제89/07103호에 일반적으로 기재되어 있는 제조 방법으로 상응하는 트랜스 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 A의 시스 화합물은 일반적으로 유럽 특허 출원 공개 제0139992호에 기재되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 A의 시스 화합물은 문헌 [G. Burrell 외, Tet. Letters, 31, 3649-3652 (1990)]에 기재되어 있는 방법 또는 문헌 [U. Quast 및 E. Villhauser, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section, 245, 165-171 (1993)]에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 A의 라세미체는 분할될 수 있거나, 또는 화학식 A의 화합물의 정제된 거울상 이성질체는 당업계의 통상적인 방법을 사용하여, 특히 유럽 특허 제0430631호 및 동 제0355584호에 요약되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다는 것이 자명하다.
또한, 화학식 A의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제91/14694호 또는 동 제93/17026호에 일반적으로 요약되어 있는 촉매 및 조건을 사용하여 순수한 비대칭 에폭시드를 형성하고, 그 후에 상기 문헌에 요약되어 있는 방법을 사용하여 이 에폭시드를 원하는 화학식 A의 화합물로 전환시킴으로써 원하는 거울상 이성질체 형태로 제조될 수 있는 것이 바람직하다는 것은 자명하다.
화학식 A의 트랜스 화합물은 참고로 본 명세서에 포함된 제PCT/GB92/01045호에 요약되어 있는 방법에 따라서 제조될 수 있거나, 화학식 A의 트랜스 화합물은 언급된 특허에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 화합물들은 특히 유럽 특허 출원 공개 제0 587 645호, 동 제0 673 373호, 동 제0 673 374호, 동 제0 673 248호, 동 제0 674 519호, 국제 특허 출원 공개 제95/34545호, 동 제95/34547호 및 동 제95/34546호를 참조한다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 화합물로는 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (이후부터는 화합물 1로 지칭, 제조하기 위해서는 국제 특허 출원 공개 제92/22293호의 실시예 20을 참조) 및 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올 (이후부터는 화합물 2로 지칭, 제조하기 위해서는 국제 특허 출원 공개 제95/34545호의 실시예 17을 참조) 및 트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (이후부터는 화합물 3으로 지칭, 제조하기 위해서는 국제 특허 출원 공개 제95/34545호의 실시예 4 참조)이 있다.
상기 화합물들은 히드로클로라이드와 같은 제약학상 허용가능한 염, 및 수화물과 같은 제약학상 허용가능한 용매화합물 형태로 치료에 사용할 수 있다.
상기 화합물들을 포유류에게 경구, 비경구, 설하 또는 경피성 투여 방법으로 투여할 수 있다.
상기에서 설명된 질환을 치료하기 위한 유효량은 치료될 질환의 성질 및 심각도, 및 포유류의 체중과 같은 통상의 인자에 좌우된다. 그러나, 단위 복용량은 활성 화합물을 보통 1 내지 5000 mg, 적당하게는 1 내지 500 mg, 예를 들면, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 및 400 mg과 같은 2 내지 400 mg의 범위 내로 함유할 것이다. 단위 복용량은, 보통 일일 총복용량이 70 kg의 성인에 대해 1 내지 5000 mg, 예를 들어 1 내지 500 mg의 범위가 되도록, 즉 대략 0.01 내지 15 mg/kg/일, 보다 통상적으로 0.1 내지 6 mg/kg/일, 예를 들면 1 내지 6 mg/kg/일의 범위가 되도록 보통 하루에 1회 또는 1회 이상, 예를 들면 하루에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 보다 통상적으로 하루에 1 내지 4회 투여될 것이다.
화학식 I의 화합물은 설하, 직장, 국소 또는 비경구 (특히 정맥내로 투여되는) 조성물을 비롯하여 경구 단위 복용과 같은 단위 복용 조성물의 형태로 투여하는 것이 매우 바람직하다.
이런 조성물들은 혼합물로 제조되고, 경구 또는 비경구 투여용으로 적당하게 조절되고, 이들은 정제, 캡슐, 경구 액상 제제, 분제, 과립제, 로젠지, 재구성용 분제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁제 또는 좌약 형태일 수 있다. 일반적으로, 경구 투여용 조성물이 사용하기에 보다 편리하기 때문에 바람직하고, 조형된 경구 조성물이 특히 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 보통 단위 복용 형태이고, 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 분해제, 착색제, 향미료, 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유한다. 정제는 당업계의 공지된 방법에 따라 제피될 수 있다.
사용하기에 적당한 충전제로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 그 밖의 유사한 물질이 포함된다. 적당한 분해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체가 포함된다. 적당한 윤활제로는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘이 포함된다. 제약학상 허용가능한 습윤제로는 나트륨 황산 라우릴이 포함된다.
이런 고형 경구 조성물들은 혼합, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 활성제를 분배하기 위해 혼합 작업을 반복적으로 할 수 있다. 물론, 이런 작업은 당업계에서는 통상적이다.
경구 액상 제제는 예를 들어, 수성 또는 오일상 현탁제, 유제, 시럽, 또는 엘릭실제의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 용액과 재구성하는 건조 생성물일 수도 있다. 이런 액상 제제는 현탁제 (예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아); (식용유를 비롯한) 비수성 용액, 예를 들면, 아몬드유, 분획 코코넛유, 글리세린, 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 오일상 에스테르, 또는 에틸 알콜; 방부제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요하다면 통상의 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
또한, 경구 배합물은 장용제피를 갖는 정제 또는 과립과 같은 통상의 지효성 배합물을 포함한다.
비경구 투여용으로, 유체 단위 투여 형태는 상기 화합물 및 무균 용액을 포함하도록 제조된다. 용액 및 농도에 따라 상기 화합물들은 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구 용액은 보통 적당한 바이알 또는 앰플에 충전해서 봉하기 전에 멸균 용액 및 여과액 중에 상기 화합물을 용해시킴으로써 제조된다. 국소 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제로 이 용액에 용해시키는 것도 이롭다. 안정성을 개선하기 위해, 상기 조성물을 바이알에 충전해서 진공하에서 물을 제거한 후 냉동시킬 수 있다.
비경구 현탁제는, 상기 화합물을 무균 용액 중에 현탁시키기 전에 산화 에틸렌에 노출시켜 용해 및 멸균시키는 것 대신 용액 중에 현탁시킨다는 것을 제외하고는 사실상 동일한 방법으로 제조된다. 본 발명의 화합물의 균일한 분배를 용이하게 하기 위해 상기 조성물 중에 계면활성제 또는 습윤제를 함유하는 것이 이롭다.
통상 실시되는 대로, 상기 조성물들이 보통 관련된 의학 치료에 사용되기 위해서는 문서화되거나 인쇄된 사용서를 동반할 것이다.
또한, 본 발명은 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스, 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약학상 조성물을 제공하는 것이며, 이 조성물로는 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 제약학상 허용가능한 담체가 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스, 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 약품 제조용 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
이런 조성물 및 약품은 상기에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 특히 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로 -2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (화합물 1) 및 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올 (화합물 2) 및 트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (화합물 3)을 사용하여 신경 장애성 동통 및 3차 신경통을 치료하는 것과 관련이 있다.
본 발명은 하기의 약학 데이터에 의해 설명된다:
<마취된 고양이의 3차 신경 모델>
고양이를 α-콜로랄로스 (90 내지 110 mg/kg i.v.)로 마취시키고, 실내 공기에서 인위적으로 호흡시켰다. 체온은 37 내지 38 ℃로 유지하였다. 혈압 및 심박수를 기록하기 위해 대퇴골 동맥을 캐뉼라삽입 하였다. 우측 총경동맥 근처에 놓인 도플러 혈류 측정 프로브에 의해 동맥혈류를 기록하였다. 이극 스테인레스 전극을 각각의 3차 신경계 신경절에 입체 정위방식으로 놓았다. 이어서, 구아네티딘 (3 mg/kg i.v.)을 투여하고, 안정화시키기 위해 45 분 동안 두었다. 혈류를 측정한 경동맥과 동측의 3차 신경계 신경절의 자극 (2 mA, 2 분 동안 10 Hz)이 혈류를 증가시켰고, 경동맥 혈관성 저항을 감소시켰다. 3차 신경 혈관계에서 그들의 작용을 평가하기 위해, 이런 반응을 조절하도록 정맥내로 투여된 약의 효능을 사용하였다. 3.4 μmol/h의 속도에서 화합물 1 (n=3) 또는 화합물 2 (n=4)의 정맥내 투여는 4 시간에 경동맥 혈관성 저항에서 TGN-유도 감소를 상당히 억제시켰다 (표 1).
또한, 화합물 1 (n=3) 또는 화합물 2 (10 mg/kg)의 십이지장내 투여는 3 시간 후 경동맥 혈관 저항에서 TGN-유도 감소를 상당히 억제시켰다 (표 2).
마취된 고양이의 경동맥 혈관성 저항에 있어 TGN-유도 감소에 관한 화합물 1 및 화합물 2의 연속적인 정맥내 투여 효과
n 연속적인 정맥내 주입 4 시간 후 경동맥 혈관성 저항에서 TGN-유도 감소 변화율 %(평균±표준편차)
대조 화합물 (3.4 μmol/h) 4 11.6 ± 8.6
대조 화합물 (11 μmol/h) 3 15.7 ± 10
화합물 1 (3.4 μmol/h) 3 -29.1 ± 3.7*
화합물 2 (3.4 μmol/h) 4 -30.0 ± 6.6*
화합물 2 (11 μmol/h) 4 -21.8 ± 148
*P < 0.05
마치된 고양이에게 TGN-유도 투여에 관한 화합물 1 또는 화합물 2 (10 mg/kg)의 십이지장내 투여 효과
n 3 시간 후 경동맥 혈관성 저항에서 TGN-유도 감소 변화율(평균±표준편차)
대조 화합물 (라브로졸) 3 30.6 ± 12.2
화합물 1 (라브라졸) 3 -43 ± 12.9*
대조 화합물 (메틸셀룰로오스) 2 6.8
화합물 2 (메틸셀룰로오스) 2 -69
*P < 0.05
화합물 3은 구아네티딘으로 치료된 마치된 고양이에게서 경동맥 혈관 저항의 TGN 자극-유도 감소에 관한 두드러진 효과를 나타내었다. 약으로 치료를 하지 않는 경우, TGN 자극은 보통 30 분 간격으로 재현성이 있는 경동맥 혈관성 저항에서 대략 40 내지 50 %를 감소시켰다. 투여 2 시간 후에, 화합물 3 (10 mg/kg)의 십이지장내 투여가 3차 신경 매개 반응을 77 % (n=4) 억제시키는 반면, 부형제로 치료된 동물에서는 억제가 전혀 관찰되지 않았다 (-4.1 %, n=3).
<마취된 쥐의 신경 장애성 동통 모델>
마취된 쥐의 좌골 신경을 노출시키고, 이 신경의 배측 50 내지 60 %를 문헌 [Seltzer 외, 1990, Pain 43, p205-218]에 기재되어 있는 바대로 결찰하였다. 이어서, 외관상 붕대롤 감아서 동물이 회복되게 하였다. 열적 외상 침해 수용성은 적외선 광원 예비-수술 (수술 전 8 일 및 1일)로 뒷발을 빼고, 신경 결찰 후 규칙적인 간격으로 잠복기에 의해 측정하였다.
통각과민증일 경우 1회 또는 반복 복용으로, 결찰후 통상 14일간 화합물을 투여하였다. 화합물은 경구 또는 전신성 배합물로 투여할 수 있고, 열적 외상 침해 수용성 변화를 40 일 동안 기록하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물 유효량 또는 치료량을, 예방 및(또는) 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스 (neurodysthesias), 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방 방법.
    <화학식 A>
    식 중, P는
    a)
    [여기서,
    이고, 다른 변수들은 하기에서 정의되는 것과 동일함];
    b)
    [여기서, a 및 b는 함께 결합 또는 CH2를 나타내거나, a 및 b는 함께 카르보닐기, C=NORF, CHORF또는기 (여기서, RF는 수소 또는 C1-6알킬임)임]; 또는
    c)
    [여기서, J는 질소이고, Ja는 고립 전자쌍이고, M은 탄소이고, Ma는 R5이거나; 또는 J는 탄소이고, M은 질소이고, Ja및 Ma는 수소임]; 또는
    d)
    [여기서, Z는 산소 또는 CH2임];
    e)
    [여기서, Y는 N이고, R2는 수소이거나, 또는 Y는 C-R1임]로부터 선택되는 고리계인데,
    여기서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, C3-8시클로알킬, 경우에 따라서 산소가 포함되거나 히드록시로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S, 또는 CF3-A-기 (여기서, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O, 또는 CONH임), 또는 CF2H-A'-기 (여기서, A'는 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임); 트리플루오로메톡시, C1-6알킬술피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시술피닐, C1-6알콕시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 아릴술포닐, 임의의 방향족 잔기가 경우에 따라서 치환되는 헤테로아릴술포닐, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀, 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐 (경우에 따라서 임의의 아미노 잔기는 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환됨), 또는 C1-6알킬술피닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알콕시술피닐아미노 또는 C1-6알콕시술포닐아미노, 또는 C1-6알킬카르보닐, 말단이 니트로 또는 시아노로 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2중에서 선택되거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 다른 하나는 할로, C1-4알킬, 메톡시, 또는 경우에 따라서 1개 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C2-7알카노일에 의해 치환되는 아미노이거나, 또는
    R1및 R2는 함께 -(CH2)4-; (CH2)xCO(CH2)y(여기서, x는 0 내지 3이고, y는 0 내지 3이되, 단 x+y가 2x 이상임); 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 경우에 따라서 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하거나, 또는 CONRcCO기 (여기서, Rc는 수소, C1-6알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬임)를 형성하고;
    Z는 Y가 C-R1일 때만 N이거나, Z는 Y가 N 또는 C-R1일 때만 C-Ra(여기서, Ra는 수소, 할로겐, 니트로; C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬; 아릴C1-4알킬, 아릴C1-4알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬 또는 헤테로아릴C1-4알케닐임)이고,
    Rb는 수소, 할로겐, 니트로; C1-4알킬카르보닐 또는 C1-4알킬이고; 여기서, Ra또는 Rb와 관련된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 알킬 잔기는 경우에 따라서 치환되고;
    R3및 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 하나는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(여기서, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 경우에 따라서 1개 또는 2개의 C1-4알킬기로 치환되는 아미노; 시아노 또는 C1-4알콕시카르보닐임)이거나, 또는
    R3및 R4는 함께 경우에 따라서 C1-4알킬로 치환되는 C2-5폴리메틸렌이고;
    R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고 R6및 R9는 수소이거나, R5는 히드록시이고, R6및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬이며;
    Rx는 (a)
    [여기서, R11및 R12는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 시아노, 니트로, COR13, CONHR13, CONR13R14또는 할로 (여기서, R13및 R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬 또는 (시클로알킬)-알킬 중에서 독립적으로 선택됨) 중에서 독립적으로 선택되고,
    R10은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, O-R15, 시아노, 니트로, CF3, 할로, S-알킬, COR15, COOR15, NR15CO알킬 또는 OCO알킬 (여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬 또는 (시클로알킬)-알킬임)이고; m은 0 또는 1임]이거나, 또는
    Rx는 (b)
    [여기서, R7은 헤테로아릴 또는 페닐이고; 이 둘 모두는 경우에 따라서 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 경우에 따라서 C1-4알킬로 한번 또는 두번 치환된 아미노, 시아노, 아지도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸; 경우에 따라서 치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시; (트리플루오로메톡시를 제외하고) 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시; C1-4알카노일, 아로일 아릴 페닐술포닐 또는 C1-4알킬술포닐로 치환된 아미노; (트리플루오로메틸을 제외하고) 1개 이상의 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1-4알킬; 페닐술포닐, C1-4알킬 술포닐, 아미노기가 경우에 따라서 C1-4알킬로 치환되는 아미노술포닐; 아미노기가 경우에 따라서 C1-4알킬로 치환되는 CONH2중에서 선택된 기 또는 원자로 경우에 따라서 1번 이상 독립적으로 치환되고;
    R8은 수소; C1-6알킬, OR16(여기서, R16은 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬임), 또는 NHCOR17(여기서, R17은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노 또는 디C1-6알킬 아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)임]이고;
    X는 산소 또는 NR18(여기서, R18은 수소 또는 C1-6알킬임)이며;
    Rx기는 R5기에 대해 시스 또는 트랜스이다.
  2. 제1항에서 정의된 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스, 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  3. 헌팅돈무도병, 정신분열증, AIDS와 관련된 신경계 부전, 수면 장애 (약 24시간 주기성 질환, 불면증 및 수면발작이 포함됨), 경련 (예를 들어, 길 들 라 뚜레뜨 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 귀울림, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경 장애성 동통, 치통, 암 동통, 당뇨병과 같은 질환에서 부적절한 신경세포 활성으로 인한 뉴로디스써시아스, 다발성 경화증 (MS) 및 운동성 신경세포 질환, 운동실조증, 근육 경직 (경련) 및 측두하악골 관절 기능부전과 같은 퇴행성 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제 제조용의, 제1항에서 정의된 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 3차 신경통의 치료 방법.
  5. 제2항에 있어서, 3차 신경통 치료용인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 3차 신경통 치료용인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 신경 장애성 동통의 치료 방법.
  8. 제2항에 있어서, 신경 장애성 동통의 치료용인 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 신경 장애성 동통의 치료용인 용도.
  10. 제1항, 제4항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 또는 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로 -2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올 또는 트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물인 방법.
  11. 제2항, 제5항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 또는 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로 -2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올 또는 트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물인 조성물.
  12. 제3항, 제6항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올, 또는 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올, 또는 트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화합물인 용도.
KR1019997002238A 1996-09-18 1997-09-15 신경계 질환 치료를 위한 벤조피라놀의 용도 KR20000036184A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9619492.3 1996-09-18
GBGB9619492.3A GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-09-18 Novel treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000036184A true KR20000036184A (ko) 2000-06-26

Family

ID=10800127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997002238A KR20000036184A (ko) 1996-09-18 1997-09-15 신경계 질환 치료를 위한 벤조피라놀의 용도

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0939630B1 (ko)
JP (1) JP2001500520A (ko)
KR (1) KR20000036184A (ko)
CN (1) CN1230885A (ko)
AP (1) AP9901473A0 (ko)
AR (1) AR008838A1 (ko)
AT (1) ATE270102T1 (ko)
AU (1) AU730465B2 (ko)
BG (1) BG103252A (ko)
BR (1) BR9712030A (ko)
CA (1) CA2266681A1 (ko)
DE (1) DE69729735T2 (ko)
DZ (1) DZ2311A1 (ko)
EA (1) EA199900306A1 (ko)
ES (1) ES2223075T3 (ko)
GB (1) GB9619492D0 (ko)
HU (1) HUP9904638A3 (ko)
ID (2) ID23175A (ko)
IL (1) IL128786A0 (ko)
MA (1) MA24321A1 (ko)
NO (1) NO991292L (ko)
NZ (1) NZ334271A (ko)
OA (1) OA10998A (ko)
PE (1) PE109898A1 (ko)
PL (1) PL332313A1 (ko)
SK (1) SK35199A3 (ko)
TR (1) TR199900527T2 (ko)
UY (1) UY24717A1 (ko)
WO (1) WO1998011890A1 (ko)
ZA (1) ZA978359B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
MX2010013313A (es) * 2008-06-05 2011-05-30 Minster Res Ltd Tratamientos novedosos.
EP2296646A2 (en) * 2008-06-05 2011-03-23 Minster Research Limited Novel treatments
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
MX2012006353A (es) * 2009-12-03 2012-06-27 Proximagen Ltd Tratamiento de enfermedades infecciosas.
CN102970991A (zh) * 2009-12-03 2013-03-13 普罗克西梅根有限公司 异常性疼痛和痛觉增敏的治疗
MX2012015096A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores del canal ion.
EP2707361B1 (en) 2011-05-10 2017-08-23 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
TWI622583B (zh) 2011-07-01 2018-05-01 基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
CN106397317B (zh) * 2016-09-26 2019-03-22 天津师范大学 1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9112721D0 (en) * 1991-06-13 1991-07-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5510375A (en) * 1993-11-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
GB9411635D0 (en) * 1994-06-10 1994-08-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DK0764157T3 (da) * 1994-06-10 2002-04-22 Smithkline Beecham Plc Benzopyraner og deres anvendelse som terapeutiske midler

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2311A1 (fr) 2002-12-28
AP9901473A0 (en) 1999-03-31
EP0939630A1 (en) 1999-09-08
ZA978359B (en) 1999-03-17
ID19542A (id) 1998-07-23
CA2266681A1 (en) 1998-03-26
MA24321A1 (fr) 1998-04-01
OA10998A (en) 2003-03-04
NO991292D0 (no) 1999-03-17
SK35199A3 (en) 2000-07-11
DE69729735D1 (de) 2004-08-05
AU4704797A (en) 1998-04-14
JP2001500520A (ja) 2001-01-16
PE109898A1 (es) 1999-03-21
BG103252A (en) 1999-09-30
HUP9904638A2 (hu) 2001-05-28
CN1230885A (zh) 1999-10-06
PL332313A1 (en) 1999-08-30
IL128786A0 (en) 2000-01-31
ID23175A (id) 2000-03-23
AU730465B2 (en) 2001-03-08
NO991292L (no) 1999-03-17
WO1998011890A1 (en) 1998-03-26
AR008838A1 (es) 2000-02-23
UY24717A1 (es) 2001-08-27
HUP9904638A3 (en) 2001-08-28
ATE270102T1 (de) 2004-07-15
GB9619492D0 (en) 1996-10-30
EA199900306A1 (ru) 1999-08-26
NZ334271A (en) 2001-03-30
BR9712030A (pt) 1999-08-24
DE69729735T2 (de) 2005-07-14
EP0939630B1 (en) 2004-06-30
TR199900527T2 (xx) 1999-06-21
ES2223075T3 (es) 2005-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100481254B1 (ko) 미르타자핀과하나이상의선택적인세로토닌재흡수저해제를포함하는약학조성물
KR20000036184A (ko) 신경계 질환 치료를 위한 벤조피라놀의 용도
EP1901733A1 (en) Use of huperzine for disorders
CA2616177C (en) Imidazolylalkyl-pyridines for the treatment of a sleep disorder
JP3449716B2 (ja) 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体
MX2010013312A (es) Tratamientos novedoos.
CA2720983A1 (en) Method of treating melanoma
KR20010052487A (ko) 신경계 질환 및 탈모 치료에 사용되는 아자-헤테로고리화합물
US5962523A (en) Methods of using butyric acid derivatives to protect against hair loss
US5502049A (en) Use of phenothiazine derivatives in the treatment of ischaemia and/or hypoxia
JP2011507831A (ja) 緑内障の治療および予防用の医薬組成物
EP0813873B1 (en) Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
US6492415B2 (en) Use of benzopyranols to treat neurological disorders
NZ222806A (en) Antihypertensive medicaments
MX2012006352A (es) Tratamiento de alodinia e hiperalgesia.
JPH0525167A (ja) 緑内障の治療に有用な置換ベンゼン誘導体
US5886021A (en) Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis
CA2480275A1 (en) Statin therapy for enhancing cognitive maintenance
CZ92999A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva
EP1196166A1 (en) Azetidine carboxamide derivatives for the treatment of cns disorders
WO1998033500A1 (en) Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting senescence-associated motor impairment
DE60233578D1 (de) Phosphorenthaltende Verbindugnen mit antithrombitische Wirkung
JP2003504396A (ja) マクロライド化合物の新規用途
KR20040091638A (ko) 아자-스피로 화합물
GB2413322A (en) Nefopam analogues

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid