MX2010013313A - Tratamientos novedosos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento o prevención de trastornos donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica y al tonabersat o un análogo de la fórmula (I) y a composiciones que comprenden tonabersat o un análogo de la fórmula (I) para el uso en los tratamientos.

Description

TRATAMIENTOS NOVEDOSOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento o prevención de trastornos donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica y al tonabersat y sus análogos de la fórmula I posterior y a composiciones que comprenden tonabersat o sus análogos para el uso en los tratamientos .

La solicitud de patente internacional WO 95/34545 da a conocer una serie de compuestos nombrados específicos, que incluyen tonabersat, conocido de otra manera como cis- 6 -acetil -4 -( S) -( 3 - cloro-4 -fluorobenzoilamino) - 3 , 4 -dihidro-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-3 - (S) -ol , el cual es un miembro de la clase de fármacos llamada bloqueadores de la unión de la abertura neuronal, y el cual está siendo investigado actualmente para una variedad de condiciones que incluyen migraña, epilepsia, dolor y otras condiciones neurológicas .

La Patente de los Estados Unidos No. 5948811 (incorporada en este documento a manera de referencia) describe una clase de compuestos ("los análogos de la fórmula I") los cuales se pueden utilizar para la profilaxis y tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico que incluyen migraña con o sin aura.

REF. :216260 Rx es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos dé carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3S; o un grupo CF3 - -A- - , donde A es -CF2--, --C0--, --CH2--, CH(OH), S02, SO, CH2 --0 O CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfon , arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Ci-C6)N0H o -C (alquil Ci-C6) NH2 ; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi , alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, 0N02, benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORn o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ri0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil -amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci - C6-alquilo Ci - C6 , alcoxicarbonil Ci - C6-alquilo Ci - C6 , arilo o heteroarilo; el grupo R8 --N--C0--R7 es cis para el grupo R5; y X es oxígeno o R12 donde Ri2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

Las pruebas clínicas ( Identificador del Gobierno de los Estados Unidos NCT00311662) se refieren a la profilaxis y tratamiento de trastornos de migraña que incluyen migraña con aura y migraña sin aura por medio de la administración de tonabersat. Se reporta que el tonabersat demuestra el bloqueo de los reflejos parasimpáticos trigeminales (Parsons A, y colaboradores Tonabersat (SB-220453) a novel benzopyran with anticonvulsant properties attenuates trigeminal nerve- induced neurovascular reflexes. Brit. J. Pharmacol . 2001, 132, 1549-1557) .

La conexina 26 es uno de los miembros de la familia de conexina expresados en la epidermis . No se detecta en la piel normal y sin lesiones pero es expresada intensamente en la periferia de células de queratinocitos en una placa psoriática. Las mutaciones sin sentido de acción dominante en la conexina 26 dan por resultado cinco trastornos distintos de la piel (síndrome de Vohwinkel, síndrome de queratitis-ictiosis-sordera, queratodermia palmoplantar con sordera, ictiosis similar al histricismo con sordera, queratopaquidermia y constricciones de los dedos de las manos y los pies con sordera) , los cuales comparten la característica común de la hiperqueratosis . La manifestación dermatológica de pacientes humanos con mutaciones de conexina 26, junto con la expresión de conexina 26 en el desarrollo, curación de heridas y psoriasis, predicen que la regulación de las uniones de aberturas es esencial para la diferenciación epidérmica normal (Djalilian A.R. y colaboradores Connexin 26 regulates epidermal barrier and wound remodelling and promotes psoriasiform response, J. Clin. Invest. 2006 Mayo 1; 116(5), 1243-1253).

P38 es una serina cinasa que desempeña un papel central en la inflamación (Schieven GL, Curr. Top . Med. Chem. 2005, 5, 921-928) y por lo tanto se considera un objetivo molecular para las enfermedades inflamatorias clásicas (Kumar y colaboradores 2003, Nat . Rev. Drug Disc, 2, 717-726). Se cree que los mecanismos inflamatorios desempeñan un papel en varios trastornos psiquiátricos y por lo tanto, se considera que los fármacos que actúan para inhibir la p38 o que disminuyen los mediadores pro-inflamatorios tienen beneficios potenciales en el tratamiento de la depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y trastornos del sueño (Véase la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/144390 y referencias citadas en la misma) .

Existe la necesidad de métodos y composiciones seguros, alternativos y/o mejorados para el tratamiento o prevención de trastornos donde puede ser benéfica la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38.

El trastorno de la articulación temporomandibular (TMD, por sus siglas en inglés) es un término colectivo que se utiliza para definir las condiciones patológicas que involucran la articulación temporomandibular, músculos masticatorios y estructuras asociadas. Los síntomas comunes del TMD incluyen cefalalgia, dolor de quijada, dolor de oídos, dolor de cuello, mareo, zumbido de oídos y sonidos de articulaciones .

Existe la necesidad de métodos y composiciones seguros, alternativos y/o mejorados para el tratamiento o prevención del trastorno de articulación temporomandibular (TMD) y síntomas asociados, que incluyen cefalalgia, dolor de quijada, dolor de oídos, dolor de cuello, mareo, zumbido de oídos y sonidos de articulaciones.

La neuralgia trigeminal se define como una inflamación del nervio trigeminal (el quinto nervio craneal) que causa más comúnmente los paroxismos de dolor relampagueante muy intenso en las áreas de las provisiones de nervios de la cara, incluyendo los labios, ojos, nariz, cuero cabelludo, frente, encías, cachetes y barbilla. La neuralgia trigeminal puede estar asociada con el trastorno de articulación temporomandibular (Páparo, F. y colaboradores European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2008, 12, 15 a 18) . La neuralgia trigeminal también puede estar asociada con tumores intracraneales tal como el schwanoma vestibular (Bisi, M.A. y colaboradores Vestibular Schwannoma (Acoustic Neuroma) Mimicking Temporomandibular Disorders: A Case Report, Journal of Applied Oral Science, 2006, 14 (6) , 476 a 481) .

Existe la necesidad de métodos y composiciones seguros, alternativos y/o mejorados para el tratamiento o prevención de la neuralgia trigeminal, la cual puede estar conectada o no a ya sea el TMD o tumores intracraneales.

La conexina 26 es expresada en la cóclea y puede desempañar un papel en la circulación de K+ entre diferentes particiones en la cóclea. Se ha demostrado que las mutaciones en el gen para la conexina 26 están vinculadas con la sordera en una gran proporción de la gente (Gap Junction Channels Dysfunction in Deafness and Hearing Loss, Martínez A.D. y colaboradores Antioxidants and Redox Signalling, 2009, 11 (2), 1-14) . El zumbido de oídos se define como un campaneo en los oídos o puede ser otro ruido que parece originarse de la cabeza o los oídos. El zumbido de oídos puede ser causado por infecciones en los oídos, fluido en los oídos, síndrome de Meniere, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales , traumatismo en los oídos de ruidos fuertes o puede resultar aún de una aneurisma o un tumor en el nervio acústico.

Existe la necesidad de métodos y composiciones seguros, alternativos y/o mejorados para el tratamiento o prevención de trastornos de la audición y zumbido de oídos, los cuales pueden estar conectados o no al TMD.

Se sabe que la rinitis, y en particular la rinitis crónica, puede provocar una migraña con aura o sin aura. Sin embargo, la rinitis y/o sinusitis no están presentes necesariamente antes, al inicio de o durante el curso de—un ataque de migraña y cuando están presentes pueden empeorar o mejorar independientemente de la migraña o cualquier agente antimigraña que se pueda administrar para la profilaxis y/o tratamiento de la migraña.

La rinitis, en particular la rinitis crónica, no es la única causa, o aún la principal, de la migraña y no existe evidencia pública de que, in verso, la migraña con aura o sin aura es una causa o proporciona un estímulo para la rinitis o sinusitis en particular la rinitis o sinusitis crónica o que la administración de un agente antimigraña efectuaría la profilaxis y/o tratamiento de la rinitis y sinusitis en particular la rinitis y/o sinusitis crónica.

La rinitis y la sinusitis pueden ser condiciones debilitantes las cuales pueden dar por resultado típicamente el deterioro de la incapacidad del paciente para funcionar normalmente en la sociedad, por ejemplo con problemas con función ejecutiva y pueden conducir a trastornos anexos tal como la depresión.

Existe la necesidad de métodos y composiciones seguros, alternativos y/o mejorados para el tratamiento o prevención de la rinitis y la sinusitis.

Los cuerpos de células de neuronas trigeminales que proporcionan una inervación sensorial de la duramadre y la mucosa nasal residen en el ganglio trigeminal en asociación con células gliales satélite donde se comunican por vía de uniones de aberturas. Las uniones de aberturas, canales formados por conexinas, modulan el estado de excitabilidad de tanto las neuronas como la glía bajo condiciones patológicas. Se ha descubierto que el pre-tratamiento con tonabersat disminuye la comunicación de las uniones de aberturas y el nivel de conexina 26 y bloqueó la activación de p38 en tanto las neuronas como la glía satélite.

Debido a la capacidad para modular, en particular, regular por decremento, la expresión de conexina 26 y p38, el tonabersat o un análogo de la fórmula I puede ser útil en una variedad de condiciones donde puede ser benéfica esta modulación. La regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o p38 en cualquiera de las regiones VI y/o V2 del ganglio trigeminal puede ser particularmente benéfica para el tratamiento de ciertos trastornos.

En particular, la capacidad del tonabersat o un análogo de la fórmula I para prevenir esta sensibilización y señalización incrementada de neuronas-glía satélite significa que el fármaco puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención de trastornos tales como rinitis y sinusitis, trastorno de articulación temporomandibular y síntomas asociados y trastornos de la audición y zumbido de oídos que pueden estar conectados o no al TMD.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I también puede ser útil en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios, que incluyen trastornos inflamatorios de la piel y heridas y también trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos donde la inflamación puede desempeñar una parte activa.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I también puede ser útil en el tratamiento de la hipersensibilidad inflamatoria mediada posiblemente a través de la modulación inducida por las uniones de aberturas Cx-26 (regulación por incremento) de la sensibilidad neural . Esta hipersensibilidad neural podría manifestarse como dolor. El tonabersat parece ser efectivo en varios modelos para reducir la hipersensibilidad y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio y/o neuropático.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, Y es C-Ri; Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3 S; o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --CO--, --CH2--, CH(OH), S02 , SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de. 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulf inilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi- tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Ci-C6)NOH o -C (alquil Ci-C6)NNH2; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi , alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, 0N02, benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y Rs es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno ; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORn o NHCORio en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ri0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil -amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi d-C6-alquilo Ci - C6 , alcoxicarbonil C!-C6-alquilo Ci - C6 , arilo o heteroarilo; el grupo R8 - -N--C0- - R7 es cis para el grupo R5 ; y X es oxígeno o NR12 donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una composición f rmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención de trastornos donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

Un análogo preferido de la fórmula 1 es el compuesto carabersat o hemihidrato de (trans- (+) -6-acetil-4-(S) - (4 - fluorobenzoilamino) -3, 4-dihidro-2 , 2 -dimetil -2H- 1-benzo [b] piran-3R-ol .

Para la administración terapéutica de acuerdo con la presente invención, el tonabersat o análogos de la fórmula I, se emplea más preferiblemente en la forma de su base libre, pero también se puede utilizar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente la sal de clorhidrato. Las sales alternativas con ácidos farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar en la administración profiláctica y/o terapéutica, por ejemplo sales derivadas de ácidos que incluyen, pero no están limitados a, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p- toluensulfónico .

Todas las referencias al tonabersat o un análogo de la fórmula I, incluyen en este documento todas las sales farmacéuticamente aceptables y todos los solvatos de los mismos.

Para la administración profiláctica y/o terapéutica de acuerdo con la invención, el tonabersat o un análogo de la fórmula I se puede administrar en forma pura, pero se formulará preferiblemente en cualquier composición adecuada, farmacéuticamente aceptable y efectiva que proporcione niveles efectivos del ingrediente activo en el cuerpo.

También como una característica de la presente invención se proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula 1 como se describiera anteriormente para el uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica y cualquiera o la totalidad de los trastornos listados posteriormente .

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de un trastorno donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención de un trastorno donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

En una modalidad preferida, el trastorno es uno donde la regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

En una modalidad más preferida, el trastorno es uno donde la regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o p38 en cualquiera de las regiones VI y/o V2 de los ganglios trigeminales puede ser benéfica.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención del trastorno de articulación temporomandibular y/o uno o más síntomas asociados .

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del trastorno de articulación temporomandibular y/o uno o más síntomas asociados, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable .

En particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del trastorno de articulación temporomandibular (TMD) y/o uno o más síntomas asociados de cefalalgia, dolor de quijada, dolor de oídos, dolor de cuello, mareo, zumbido de oídos o sonidos de articulaciones, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento del trastorno de articulación temporomandibular y/o uno o más síntomas asociados.

En particular, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento del trastorno de articulación temporomandibular (TMD) y/o uno o más síntomas asociados de cefalalgia, dolor de mandíbula, dolor de oídos, dolor de cuello, mareo, zumbido de oídos o sonidos de articulaciones.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención de la neuralgia trigeminal . En una modalidad preferida, la neuralgia trigeminal está asociada con el TMD. En otra modalidad preferida, la neuralgia trigeminal está asociada con un tumor intracraneal, particularmente el schwanoma vestibular.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la neuralgia trigeminal, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el Tratamiento de la neuralgia trigeminal .

El tonabersat parece ser efectivo en varios modelos para reducir la hipersensibilidad y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio y/o neuropático .

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona por lo tanto el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento de la neuralgia trigeminal y otras formas de dolor tal como el dolor asociado con una neuropatía o dolor asociado con la inflamación.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor asociado con una neuropatía o el dolor asociado con la inflamación, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención de trastornos de la audición o zumbido de oídos. En una modalidad preferida, el zumbido de oídos está asociado con el TMD.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos de la audición o zumbido de oídos, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento de trastornos de la audición o zumbido de oídos.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención de rinitis o sinusitis. En una modalidad preferida, la rinitis es rinitis crónica .

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de rinitis o sinusitis, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la formula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención de rinitis o sinusitis, en particular rinitis crónica.

Los términos rinitis y sinusitis, cubren el espectro completo de los trastornos rinosinusíticos que son conocidos para la persona experta y están listados en la lista de la World Health Organisation ICD Versión 10. Estos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: Rinitis vasomotriz (J30.0), rinitis alérgica debida al polen (J30.1), otras rinitis alérgicas estacionales (J30.2), otras rinitis alérgicas (J30.3), rinitis alérgica no especificada (J30.4), rinitis crónica (J31.0) (incluyendo Ozena, Rinitis (NOS, atrófica, granulomatosa, hipertrófica, obstructiva, purulenta, ulcerativa)), sinusitis maxilar crónica (J32.0), sinusitis frontal crónica (J32.1), sinusitis edmoidal crónica (J32.2), sinusitis esfenoidal crónica (J32.3), pansinusitis crónica (J32.4), otras sinusitis crónicas (J32.8), sinusitis crónica no especificada (J32.9).

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios, mieloma múltiple, artritis reumatoide, dolor, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, inflamación aguda, reacción de hipersensibilidad, asma, curación de heridas, reparación de tejidos, trastornos de la piel, psoriasis, trastornos de hiperqueratosis , tal como el síndrome de Vohwinkel, síndrome de queratitis-ictiosis-sordera, queratodermia palmoplantar con sordera, ictiosis similar al histricismo con sordera, queratopaquidermia y constricciones de los dedos de las manos y los pies con sordera, depresión, ansiedad, esquizof enia, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos del sueño, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios, mieloma múltiple, artritis reumatoide, dolor, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, inflamación aguda, reacción de hipersensibilidad, asma, curación de heridas, reparación de tejidos, trastornos de la piel, psoriasis, trastornos de hiperqueratosis , tal como el síndrome de Vohwinkel, síndrome de queratitis-ictiosis-sordera, queratodermia palmoplantar con sordera, ictiosis similar al histricismo con sordera, queratopaquidermia y constricciones de los dedos de las manos y los pies con sordera, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y trastornos del sueño.

En una modalidad preferida, el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel comprende la administración tópica de una composición que comprende tonabersat o un análogo de la fórmula I .

Todos los tratamientos pueden ser agudos o profilácticos. Para el tratamiento agudo, se prefiere un comienzo de acción rápido y por lo tanto, los fármacos que alcanzan concentraciones máximas en el plasma poco después de la administración serán los más benéficos. Por consiguiente, se prefieren las composiciones que proporcionan una liberación y/o disolución rápidas del fármaco.

También están incluidos dentro del alcance de la presente invención las sustancias poliformas, solvatos y derivados radioetiquetados de tonabersat o un análogo de la fórmula I, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las referencias a tonabersat o un análogo de la fórmula I, incluyen estas sustancias poliformas, solvatos y derivados radioetiquetados de los mismos.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I se puede suministrar solo, pero se suministrará generalmente en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual comprende tonabersat o un análogo de la fórmula I, y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables que se seleccionan con respecto a la ruta de administración pretendida.

El tratamiento con tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede conducir en una dosis unitaria de entre 1 y 1000 mg, de manera adecuada de 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el rango de 2 a 400 mg tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo.

Las dosis unitarias se administrarán normalmente una o más de una vez al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, de manera más usual de 1 a 4 veces al día, de tal manera que la dosis diaria total esté normalmente en el rango, para un adulto de 70 kg de 1 a 1000 mg, por ejemplo de 1 a 500 mg, es decir en el rango de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg/día, más usualmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

Preferiblemente, el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra al paciente en rangos de dosis de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg/día, más usualmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

Se prefiere que el tonabersat o un análogo de la fórmula I se administre en la forma de una composición farmacéutica, tal como una composición para la administración oral, que incluye la administración sub-lingual, intranasal, rectal, tópica, parenteral (especialmente intravenosa), ocular o auditiva.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para el suministro de tonabersat o un análogo de la fórmula I y los métodos para su preparación serán fácilmente aparentes para aquellas personas expertas en el campo. Estas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).

Las composiciones que son adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas que contienen materiales particulados, líquidos o polvos, pastillas rombóticas (incluyendo aquellas rellenadas con líquido) , gomas de mascar, materiales multi- y nano-particulados , geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por medio de la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.

Las composiciones que se pueden administrar por la ruta oral pueden estar en la forma de composiciones sólidas orales, tales como tabletas, cápsulas, pastillas, pelotillas, pildoras, pastillas rombóticas, polvos y gránulos. La composición puede estar en forma sólida la cual se funde al hacer contacto con la lengua del paciente, por ejemplo en la forma de tabletas desintegrantes vendidas bajo el nombre comercial ZYDISMR. Se prefieren las composiciones orales conformadas, puesto que son más convenientes para el uso general.

Las formas sólidas para la administración oral se presentan usualmente en una dosis unitaria y contienen aditivos convencionales tales como adyuvantes, agentes de enlace, diluyentes, desintegrantes, agentes de dispersión, excipientes, materiales de relleno, agentes para la fabricación de tabletas, lubricantes, colorantes, saborizantes , desecadores, humectantes y agentes de humedecimiento .

Las pildoras, pelotillas y tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo. Las formulaciones sólidas orales también incluyen formulaciones de liberación sostenida convencionales, tales como tabletas o gránulos que tienen un recubrimiento entérico .

Los materiales de relleno adecuado incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como glicolato de almidón de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes de humedecimiento farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen lauril-sulfato de sodio.

Las composiciones orales sólidas se preparan por medio de la mezcla y se pueden preparar por medio de métodos convencionales de combinación, rellenado, fabricación de tabletas o similares. Las operaciones de combinación repetidas se pueden utilizar para distribuir el agente activo en todas esas composiciones empleando grandes cantidades de materiales de relleno. Estas operaciones son, por supuesto, convencionales en el campo.

También pueden estar en la forma de preparaciones fluidas orales, que incluyen preparaciones líquidas, tales como combinaciones acuosas u oleosas, mezcla, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, tinturas y elíxires y preparaciones de gel .

También se pueden presentar como concentrados fluidos diluíbles o polvos reconstituíbles a partir de productos secos para la dilución o reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.

Las preparaciones fluidas orales, que incluyen geles y preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como: agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa , carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales .

Las composiciones para la administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen combinaciones acuosas u oleosas, mezclas, suspensiones, soluciones, emulsiones y preparaciones de gel de baja viscosidad inyectables e infusionables . Las composiciones para la administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada .

Las composiciones parenterales para el uso en la invención se pueden preparar como preparaciones de depósito de acción prolongada. Estas formulaciones se pueden administrar por medio de una inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, la composición de la invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite farmacéuticamente aceptable) o en resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Ventajosamente, los adyuvantes tales como agentes anestésicos locales, conservadores y amortiguadores también se disuelven, emulsionan o suspenden en el vehículo.

Estas composiciones se preparan por medio de la mezcla del compuesto y un solvente o vehículo. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, se puede emulsionar, suspender o disolver. Las composiciones parenterales se preparan normalmente con el compuesto y un vehículo el cual es estéril y/o la composición se esteriliza, antes del llenado en un frasquito o ampolleta adecuado y el sellado .

Para mejorar la estabilidad, la composición también se puede presentar como un polvo reconstituíble a partir de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Una composición fluida se puede congelar después del llenado en el frasquito y se puede secar por congelamiento bajo vacío.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, también se puede administrar por la ruta tópica a la piel o a la mucosa, es decir, por la ruta dérmica o transdérmica . Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos sueltos, apositos, espumas, películas, parches de recubrimiento, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones . Los liposomas también se pueden utilizar. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol . Los mejoradores de la penetración se pueden incorporar - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) , 955-958, por Finnin y Morgan (Octubre 1999) .

Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por medio de la electroporación, ioritoforesis , fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo Powderj ectMR, BiojectMR, etcétera).

Las formulaciones para la administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones para el uso en heridas quirúrgicas se pueden preparar como preparaciones de depósito de acción prolongada. Estas formulaciones se pueden administrar por medio del implante (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o por medio de una inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, la composición de la invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Es más preferido que el tonabersat o un análogo de la fórmula (I) se administre en la forma de una composición de dosis unitaria para la administración en un orificio corporal humano o de otro animal temporal o permanente, tal como la tráquea, fosa nasal, pasaje nasal, recto, conducto mamario, uretra o vagina o una herida quirúrgica, por ejemplo una incisión o cualquier dispositivo insertado en este orificio temporal o permanente, tal como un catéter, trocar, cánula, tubo endotraqueal u otro tubo endoscópico o un tubo de ostomía, por ejemplo un tubo de traqueostomía o colostomía. La administración intranasal se prefiere en gran medida.

Las composiciones administrables en la mucosa intranasal pueden estar en la forma de composiciones sólidas para la mucosa intranasal, tales como polvos y gránulos. También pueden estar en la forma de preparaciones fluidas para la mucosa intranasal, que incluyen preparaciones líquidas, tales como combinaciones acuosas u oleosas, mezclas, suspensiones, soluciones, emulsiones y elíxires y preparaciones de gel . También se pueden presentar como concentrados fluidos diluibles o polvos reconstituibles a partir de un producto seco para la dilución o reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, se puede administrar por la ruta intranasal o mediante la inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco desde un inhalador de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa o como una partícula componente mezclada, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos , tal como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización de aerosol desde un contenedor presurizado, bomba, pulverización, atomizador (preferiblemente un atomizador que utiliza la electrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un gas propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1 , 1, 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano . Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina .

Las formas sólidas para la administración en la mucosa intranasal se presentan usualmente en una dosis unitaria y contienen aditivos convencionales, tales como adyuvantes, diluyentes, agentes de dispersión, excipientes, colorantes, desecantes, humectantes y agentes de humedecimiento .

Los polvos y gránulos pueden ser recubiertos de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo i Las formulaciones sólidas para la mucosa intranasal también incluyen formulaciones de liberación sostenida convencionales, tales como polvos o gránulos que tienen un recubrimiento resistente.

Los excipientes adecuados incluyen celulosa, manitol, lactosa, quitosan, pectina, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa , metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polioxámeros , tales como óxidos de poli (etileno) , gelatina, polivinilpirrolidona y almidón. Los agentes de humedecimiento adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen lauril-sulfato de sodio.

Las composiciones sólidas para la mucosa intranasal se preparan por medio de la mezcla y se pueden preparar por medio de métodos convencionales de combinación o similares. Las operaciones de combinación repetidas se pueden utilizar para distribuir el agente activo en todas esas composiciones empleando grandes cantidades de excipientes. Estas operaciones son, por supuesto, convencionales en el campo.

Las preparaciones fluidas para la mucosa intranasal, que incluyen geles y preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa , gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y si se desea agentes colorantes convencionales.

El contenedor presurizado, bomba, pulverización, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del (los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación extendida del agente activo, un (unos) gas (es) propelente (s) como solvente y un surfactante opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oleico o un ácido oligoláctico .

Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto de fármaco es micronizado a un tamaño adecuado para el suministro por medio de la inhalación (típicamente menor que 5 micrómetros) . Esto se puede lograr por medio de cualquier método de molienda apropiado, tal como la molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas , homogenización de alta presión o secado por pulverización .

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , ampollas y cartuchos para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de desempeño tal como 1-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en la forma del monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación de solución adecuada para el uso en un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 9 a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 µ? a 100 µ? . Una formulación típica puede comprender un análogo de la fórmula I, propilenglicol , agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos los cuales se pueden utilizar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol .

Los sabores adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, se pueden agregar a esas formulaciones de la invención destinadas para la administración inhalada/intranasal .

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, también se puede administrar por la ruta rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario o enema.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, también se puede administrar directamente a los ojos u oídos, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona) , obleas, lentos y sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hualurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se puede incorporar junto con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también se pueden suministrar por medio de la iontoforesis .

Las composiciones de tonabersat o un análogo de la fórmula I también pueden estar en la forma de formas de dosificación de dispersión rápida tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001) y Verma RK y colaboradores Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions, Pharmaceutical Technology On-Line, 2001, 25(2), 1-14. Estas formas de dosificación también son conocidas como tabletas de disolución veloz, disolución rápida, fusión rápida, disolución en la boca y desintegración veloz. La composición puede estar en forma sólida la cual se funde al hacer contacto con la lengua del paciente, por ejemplo en la forma de tabletas de desintegración vendidas bajo la marca comercial ZYDISMR (RP Scherer, UK) . Alternativamente, la composición puede estar en la forma de EFVDASM (sistema de absorción de fármaco efervecente, Elan Corporation) , Fast MeltMR (tableta de matriz microfina sumamente porosa, Elan Corporation) , FlashdoseMR (matriz de hilo dental que utiliza la tecnología shearform, (Fuisz Technologies, EUA) , FlashtabMR (tableta multiparticulada bucodispersable , Prographarm, Francia) , ultiflashMR (tableta multiparticulada de múltiples unidades de desintegración veloz, Prographarm), OrasolvMR (tableta de microcápsula, dispersada, efervescente, Cima Labs Inc, EUA) , tabletas WowtabMR (Yamanouchi Pharma Technologies, EUA) , LYOCMR (tabletas de dispersión veloz secadas por congelamiento, Farmalyoc, Francia) o QuicksolveMR (tabletas de dispersión veloz secadas por congelamiento, Janssen Pharmaceutic , EUA) .

Otras tecnologías de formulación adecuadas pueden incluir y INDASMR (sistema de absorción de fármaco insoluble, Elan Corporation) , el cual utiliza una forma amorfa estabilizada del fármaco con solubilidad mejorada, tecnología NanoCrystalMR (Elan Corporation) , la cual utiliza nanopartículas del fármaco que tienen típicamente un tamaño de partícula menor que 400 nm de diámetro o SoftGelMR (RP Scherer) , la cual utiliza una formulación de cápsulas de gelatina suave.

Las tecnologías de formulación descritas en este documento pueden proporcionar ventajosamente la disolución y absorción más rápida del fármaco. Para aquellas composiciones que se desintegran en la cavidad oral, tal como debajo de la lengua, la velocidad de absorción se puede incrementar y los efectos del metabolismo de primera pasada se pueden reducir.

Como es la práctica común, las composiciones estarán acompañadas usualmente por direcciones escritas o impresas para el uso en el tratamiento médico de interés.

Las composiciones para el uso en la invención pueden contener de 0.1% a 99% en peso, preferiblemente de 1% - 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración .

Lo siguiente se proporciona a manera de ejemplo únicamente para ilustrar y ayudar en el entendimiento de la invención : Los estudios con tonabersat han empleado una variedad de diferentes formulaciones que incluyen: Tabletas de compresión directa de 0.05, 1.0, 10 y 25 mg con un peso del núcleo de la tableta de 250 mg Tabletas de compresión directa de 15, 25, 40 y 80 mg con un peso del núcleo de la tableta de 400 mg Tabletas de compresión directa de 20 mg con un peso del núcleo de la tableta de 400 mg - Tabletas nanopartículadas de 10, 20 y 40 mg con un peso del núcleo de la tableta de 400 mg Las tabletas de compresión directa utilizan una sustancia de fármaco micronizada mientras que las tabletas nanopartículadas fueron tabletas de compresión directa que utilizaban una sustancia de fármaco nanopartículada secada por pulverización molida en lecho húmedo. Las pruebas clínicas se han conducido utilizando tabletas de compresión directa sin recubrimiento, blancas, redondas de 10, 20, 30, 40, 60 y 80 mg con un peso del núcleo de 400 mg con la siguiente composición unitaria (solo se presentó una tableta de 20 mg; todas las otras concentraciones difieren únicamente en el contenido de tonabersat y lactosa) : Una formulación representativa que es adecuada para el uso en la presente invención se describe en la Tabla 1.

Ingrediente Tableta 20 mg Cantidad (mg) Tonabersat 20.0 Lactosa 330.0 Celulosa Microcristalina 20.0 Glicolato de Almidón Sódico, 24.0 Tipo A Dióxido de Silicio Coloidal 2.0 Estearato de Magnesio 4.0 Peso Total 400.0 Tabla 1 Métodos Experimentales Investigar los eventos celulares dentro de los ganglios trigeminales y determinar el efecto del tonabersat sobre la comunicación de neuronas-glía satélite.

Las ratas Sprague Dawley inyectadas con True Blue se utilizaron para localizar los cuerpos de células neuronales en el ganglio y estudiar la señalización de neuronas-glía por vía de las uniones de aberturas en el ganglio trigeminal. Los estudios de acoplamiento de tinte se condujeron bajo condiciones básicas y en respuesta a la inyección del factor de necrosis tumoral-cc en la almohadilla del bigote y/o la inyección de capsaicina en la ceja. Los cambios en los niveles de conexina 26 y p38 activa se determinaron por medio de la inmunohistoquímica .

Además, se investigó el efecto del tonabersat antes de la estimulación química sobre la actividad de las uniones de aberturas y la expresión de conexinas y p38 activa.

Animales El cuidado de los animales y los procedimientos se condujeron de acuerdo con las guías de Institutional and National Institutes of Health. Las ratas Sprague Dawley (Charles River Laboratories Inc., ilmington, MA) se alojaron en jaulas limpias de plástico en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con acceso sin restricción al alimento y agua.

Estudios de Acoplamiento de Tinte Las ratas macho jóvenes (200-225 g) se llevaron al laboratorio y se mantuvieron en un ambiente tranquilo durante aproximadamente 30 minutos. Las ratas se anestesiaron por medio de una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0.3 mi de solución de quetamina y xilazina (800 mg y 60 mg en 10 mi, respectivamente; Sigma, St . Louis, MO) . Las ratas se observaron durante aproximadamente 15 minutos y se valoraron por los efectos de la anestesia utilizando el reflejo de retorcimiento y tonicidad de la cola (reflejo de sacudida de la cola) . Inicialmente, las ratas se inyectaron con un tinte fluorescente, True Blue (25 µ?, 2 mg/ml en sulfóxido de dimetilo, DMSO; Invitrogen, Eugene, OR) en las regiones de almohadilla del bigote o ceja para etiquetar de manera retrógrada los cuerpos de células neuronales dentro de las regiones VI y V2 del ganglio trigeminal. Las inyecciones bilaterales se realizaron utilizando una jeringa Hamilton de 50 µ (Hamilton Company, Reno, V) y una aguja 261/2 G (Becton Dickinson, FranklinLakes , NJ) . Inicialmente, el tinte se inyectó por la ruta subcutánea en las almohadillas del bigote tanto derecha como izquierda (volumen total de 25 µ? ; 4 inyecciones por lado) y también se inyectó en la ceja de cada ojo (25 µ? en total; 3 inyecciones por lado) . Después de 5 días, el animal se sacrificó y ambos ganglios trigeminales se retiraron y se colocaron inmediatamente en medio de montaje Neg 50 (Richard-Alian Scientific, Kalamazoo, MI) a -25°C para el análisis adicional. El ganglio completo se seccionó de la superficie dorsal a la superficie ventral en secciones de tejido de 20 µt? utilizando un criostato (Microm HM525, Richard Alian Scientific) ajustado a -25°C. Hasta seis secciones se colocaron en cada portaobjetos de microscopio Superfrost Plus (Fischer Scientific, Pittsburgh, PA) . Después de la fijación y permeabilización, los tejidos se cubrieron en medio de montaje Vectashield (H-1000, Vector Laboratories, Burlingame, CA) , y se recolectaron imágenes (40X, 100X o 400X) utilizando-- una cámara Olympus DP70 montada en un microscopio fluorescente Olympus BX41 y el análisis de imágenes se realizó utilizando el software de procesamiento de imágenes Olympus MicroSuite Five (Olympus, Center Valley, PA) . El alineamiento de múltiples imágenes se utilizó para ver el ganglio completo en una sola imagen en una magnificación de 40X como se describiera previamente (Thalakoti S. y colaboradores, Neuron-Glia signalling in trigeminal ganglion: Implications for migraine pathology. Headache, 2007, 47, 1008-1023) . Para los estudios de uniones de aberturas, el tinte True Blue se inyectó bilateralmente en las almohadillas del bigote derecha e izquierda y las cejas 5 días antes de la inyección de los agentes químicos para permitir el transporte retrógrado del tinte a los cuerpos de células neuronales en las regiones VI y V2 del ganglio. Ambos ganglios entonces se recolectaron de los animales no tratados y los animales inyectados con TNF-OC (1 ng/ml en solución salina amortiguada con fosfato, pH 7.4) en las almohadillas del bigote durante 120 minutos o la inyección de capsaicina (1 nM en DMSO al 100%) durante 15 o 60 minutos y se procesaron para el análisis microscópico como se describiera anteriormente. Para el estudio de TNF-cc/capsaicina , los animales se inyectaron inicialmente con TNF-a. Después de 2 horas, los animales se inyectaron luego con capsaicina y los ganglios se recolectaron 15 o 60 minutos después del tratamiento con capsaicina. Para los estudios de tonabersat, los animales se inyectaron (i.p.) con 10 mg/kg de tonabersat (cis- (-) -6-acetil-4S- (3-cloro- - fluorobenzoilamino) -3,4-dihidro-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-3S-ol ; proporcionado amablemente por Minster Pharmaceuticals) disuelto en D SO al 100% o un volumen igual de DMSO 5 minutos antes de la inyección de TNF-oc. Cada condición experimental se repitió en por lo menos 3 experimentos independientes.

Inmunohistoquímica Los ganglios se recolectaron de los animales no tratados o los animales inyectados con TNF-a, capsaicina o TNF-a y capsaicina como se describiera anteriormente. Las secciones se fijaron utilizando paraformaldehído al 4% durante 60 minutos, se permeabilizaron . con Tritón al 0.3% X100 durante 60 minutos y luego se incubaron en suero de burro al 5% durante otros 60 minutos. Las secciones luego se incubaron durante toda la noche a 4°C con anticuerpos primarios contra la conexina 26 (1:500 en PBS; Chemicon, Temecula, CA) o MAP cinasa p38 activa (1:200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) . Las proteínas inmunorreactivas se visualizaron después de la incubación con anticuerpos anti-conejo de burro conjugados con Rhodamine Red X (diluidos 1:100 en PBS, Jackson Immuno-Research Laboratories, West Grove, PA) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se montaron en el medio Vectashield (H-1200) que contenía 4', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) para permitir la identificación de los núcleos de células neuronales y gliales. Como control, algunas secciones se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente solo con los anticuerpos anti-conejo conjugados con Rhodamine Red X. Las imágenes se recolectaron como se describiera anteriormente.

Resultados Para determinar si el tonabersat pudo inhibir la actividad incrementada de unión de aberturas observada en respuesta al TNF-a y la capsaicina, se utilizaron estudios de acoplamiento de tinte y la microscopía fluorescente. Para estos estudios, el tinte True Blue se inyectó en tanto las almohadillas del bigote como las cejas y después de 5 días los ganglios trigeminales se obtuvieron de los animales que ya sea no fueron estimulados (control) o se inyectaron con 1 ng/ml de TNF-a durante 2 horas, capsaicina 1 nM durante 60 minutos, primero con TNF-a y luego 2 horas después con capsaicina, o con 10 mg/kg de tonabersat (i.p.) antes de las inyecciones de TNF-a y capsaicina. Esta cantidad de tonabersat se seleccionó debido a que se ha mostrado que esta dosis en modelos animales bloquea la activación del nervio trigeminal (Parsons A. y colaboradores, Tonabersat (SB-220453) a novel benzopyran with anticonvulsant properties attenuates trigeminal nerve-induced neurovascular reflexes, Brit. J. Pharmacol. 2001, 132, 1549-1557). En los ganglios de los animales de control, el tinte fluorescente se observó principalmente en los cuerpos de células neuronales que estaban localizados dentro de las regiones VI y V2. Similarmente , el tinte se localizó predominantemente en cuerpos de células neuronales en ambas regiones de los ganglios de los animales inyectados con TNF-OC o capsaicina. El número de células gliales, satélite, etiquetadas en la región VI fue mayor después del tratamiento con TNF-cc y capsaicina en comparación con los ganglios de control, tratados con TNF-a o capsaicina. El pretratamiento de animales con tonabersat redujo en gran medida el movimiento estimulado del tinte entre las neuronas y las células gliales satélite en las regiones tanto VI como V2 de los ganglios obtenidos de animales inyectados inicialmente con TNF-a y luego capsaicina. Estos datos proporcionan la primera evidencia del conocimiento de que el tonabersat puede funcionar para bloquear la señalización de la unión de aberturas.

Para determinar si el efecto inhibitorio del tonabersat sobre la comunicación de las uniones de aberturas podría involucrar cambios en la expresión de conexina 26, los ganglios se obtuvieron de animales que ya sea no fueron estimulados o se inyectaron con 1 ng/ml de TNF-oc durante 2 horas, capsaicina 1 nM durante 60 minutos, primero con TNF-oc y luego 2 horas después con capsaicina durante 60 minutos adicionales o con 10 mg/kg de tonabersat (i.p.) antes de las inyecciones de TNF-OC y capsaicina. La intensidad y el patrón de la tinción de conexina 26 fue similar en los ganglios de control y los ganglios obtenidos de animales tratados con TNF-OC o capsaicina. Solo se observó una expresión de conexina 26 de bajo nivel en las regiones VI y V2. Interesantemente, el pre-tratamiento de animales con tonabersat disminuyó en gran medida el nivel de la tinción de conexina 26 en las regiones VI y V2 en comparación con los animales tratados con TNF-a y capsaicina. Como se observa en una magnificación más alta, no solo la intensidad de la conexina 26 fue reducida en gran medida por el pre-tratamiento con tonabersat sino que el número de placas observadas entre las neuronas y las células gliales satélite en los ganglios obtenidos de animales tratados con TNF-a y capsaicina fue mucho más bajo. Estos datos proporcionan evidencia de que el tonabersat inhibe el acoplamiento de tinte estimulado y por lo tanto la comunicación de uniones de abertura entre neuronas y células gliales satélite por medio de la regulación por decremento de los niveles de conexina 26 y la disminución del número de placas de uniones de aberturas.

Para determinar si la sensibilización con TNF-a de neuronas sensibles a la capsaicina podría conducir a una expresión incrementada de p38, los animales se inyectaron con TNF-a, capsaicina, o ambos agentes y las secciones de ganglios se tiñeron por la forma fosforilada activa de p38. Un bajo nivel de p38 activa se observó en las regiones VI y V2 de los ganglios obtenidos de animales de control no estimulados o animales tratados con TNF-a o capsaicina. En contraste, el nivel de p38 se incrementó en gran medida en todas las bandas neuronales localizadas en las regiones VI y V2 del ganglio en respuesta al TNF- y la capsaicina. Importantemente, una mayor cantidad de tinción de la p38 activa se localizó en el núcleo de las células neuronales y células gliales satélite en los ganglios de animales tratados con tanto TNF-a como capsaicina en comparación con los animales de control o tratados únicamente con TNF-a o capsaicina. El pre-tratamiento de animales con tonabersat disminuyó en gran medida los niveles de p38 activa y la cantidad de tinción nuclear en tanto las neuronas como las células gliales satélite en las regiones VI y V2 en comparación con los animales tratados con tanto TNF-a como capsaicina. El tratamiento con tonabersat disminuyó los niveles de p38 a aquellos observados en ganglios obtenidos de animales de control no tratados o animales inyectados solo con TNF-oc o. capsaicina. Estos resultados demuestran que el tonabersat inhibe en gran medida el nivel de p38 activa en las neuronas de ganglios trigeminales y glía satélite en respuesta al TNF-a y la capsaicina.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 Y es C-Ri; Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3S; o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --C0--, --(¾--, CH(OH), S02, SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulf inilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Ci-C6)N0H o -C (alquil Ci-C6)NNH2; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, ON02 , benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo 0 átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo ; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORn o NHCORio en donde Ru es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y io es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci-C6-alquilo C;L-C6, alcoxicarbonil Ci-C6-alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo ; el grupo R8 --N--C0--R7 es cis para el grupo R5; y X es oxígeno o NR12 donde Ri2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento o prevención de un trastorno donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

2. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

3. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el trastorno es uno donde la regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

4. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o. p38 en cualquiera de las regiones VI y/o V2 de los ganglios trigeminales puede ser benéfica.

5. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el trastorno . se selecciona de: (i) trastorno de articulación temporomandibular (TMD) y/o uno o más síntomas asociados, tal como cefalalgia, dolor de quijada, dolor de oídos, dolor de cuello, mareo, zumbido de oídos y sonidos de articulaciones, (ii) neuralgia trigeminal, que incluye aquella asociada con TMD o tumores intracraneales, tal como schwanoma vascular, (iii) trastornos de la audición o zumbido de oídos, y (iv) rinitis y/o sinusitis, inclusive rinitis crónica (v) trastornos inflamatorios, mieloma múltiple, artritis reumatoide, dolor, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, inflamación aguda, reacción de hipersensibilidad, asma, curación de heridas, reparación de tejidos, trastornos de la piel, psoriasis, trastornos de hiperqueratosis , tal como el síndrome de Vohwinkel, síndrome de queratitis-ictiosis-sordera, queratodermia palmoplantar con sordera, ictiosis similar al histricismo con sordera, queratopaquidermia y constricciones de los dedos de las manos y los pies con sordera, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, dolor asociado con la inflamación o neuropatía.

6. Un método para el tratamiento o prevención de un trastorno donde la modulación de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3 S; o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --CO--, --CH2--, CH(OH), S02, SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulf inilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulf inilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulf inilo, heteroarilsulf inilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Ci-C6)NOH o -C (alquil Ci-C6)NNH2; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, ON02, benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo ; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORu o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rio es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, alcoxicarbonil Ci-C6-alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo; el grupo R8 --N--CO--R7 es cis para el grupo R5; y X es oxígeno o NR12 donde Ri2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno es uno donde la regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o p38 puede ser benéfica.

8. Un método conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la regulación por decremento de la expresión de conexina 26 y/o p38 en cualquiera de las regiones VI y/o V2 de los ganglios trigeminales puede ser benéfica.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno se selecciona de: (i) trastorno de articulación temporomandibular (T D) y/o uno o más síntomas asociados, tal como cefalalgia, dolor de quijada, dolor de oídos, dolor de cuello, mareo, zumbido de oídos o sonidos de articulaciones, (ii) neuralgia trigeminal , que incluye aquella asociada con TMD o tumores intracraneales, tal como schwanoma vascular, (iii) trastornos de la audición o zumbido de oídos y (iv) rinitis y/o sinusitis, inclusive rinitis crónica .

10. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno se selecciona de trastornos inflamatorios, mieloma múltiple, artritis reumatoide , dolor, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, inflamación aguda, reacción de hipersensibilidad, asma, curación de heridas, reparación de tejidos, trastornos de la piel, psoriasis, trastornos de hiperqueratosis, tal como el síndrome de Vohwinkel, síndrome de queratitis-ictiosis-sordera, queratodermia palmoplantar con sordera, ictiosis similar al histricismo con sordera, queratopaquidermia y constricciones de los dedos de las manos y los pies con sordera, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, dolor inflamatorio y dolor neuropático.