MX2010013312A - Tratamientos novedoos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento de los síntomas premonitorios de la migraña, al tratamiento del aura asociada con o sin migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía u otros trastornos cardiovasculares, al tratamiento preventivo del aura, migraña, epilepsia, apoplejía u otros trastornos cardiovasculares, al tratamiento de la recurrencia de la migraña o recurrencia del aura y al tonabersat, co-cristales del mismo y composiciones que comprenden tonabersat para el uso en los tratamientos.

Description

TRATAMIENTOS NOVEDOSOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento de los síntomas premonitorios de migraña, al tratamiento del aura asociada con o sin migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía u otros trastornos cardiovasculares, al tratamiento preventivo del aura, migraña, epilepsia, apoplejía u otros trastornos cardiovasculares, al tratamiento de la recurrencia de migraña o recurrencia de aura y al tonabersat o un análogo de la fórmula 1, co-cristales de tonabersat y composiciones que comprenden tonabersat o un análogo de la fórmula 1 para el uso en los tratamientos.

La solicitud de patente internacional WO 95/34545 da a conocer una serie de compuestos nombrados específicos, que incluyen tonabersat, el cual posee actividad anticonvulsiva y se dice que es útil en el tratamiento o prevención de trastornos del CNS, incluyendo, inter alia, migraña, epilepsia e isquemia cerebral. El tonabersat, conocido de otra manera como cis-6-acetil-4- (S) - (3-cloro-4-fluorobenzoilamino) -3 , 4-dihidro-2 , 2 -dimetil-2H-l-benzopiran- 3-(S)-ol, es un miembro de la clase de fármacos llamada bloqueadores de uniones de aberturas neuronales, el cual está siendo investigado actualmente para una variedad de condiciones que incluyen migraña, epilepsia, dolor y otras REF. :216261 condiciones neurológicas .

La Patente de los Estados Unidos No. 5948811 (incorporada en este documento a manera de referencia) describe una clase de compuestos ("los análogos de la fórmula I") los cuales se pueden utilizar para la profilaxis y tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico que incluyen migraña con o sin aura.

Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3S; o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --C0--, --CH2--, CH(OH), S02, SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi- tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Ci-C6)NOH o -C (alquil Cx-C6) H2 ; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, ON02 , benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno; R7 es hetéroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo ; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORn o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci-C6-alquilo 0?-06, alcoxicarbonil Ci-C6-alquilo C!-C6, arilo o heteroarilo ; el grupo R8 --N--CO--R7 es cis para el grupo R5; y X es oxígeno o NR12 donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

Las pruebas clínicas (Identificador del Gobierno de los Estados Unidos NCT00311662) se refieren a la profilaxis y tratamiento de trastornos de migraña que incluyen migraña con aura y migraña sin aura por medio de la administración de tonabersat. La solicitud de patente internacional WO 00/66115 se refiere al tratamiento profiláctico preventivo de la fase de cefalalgia de la migraña por vía de la administración de agonistas del receptor de 5-???. La solicitud de patente internacional WO 00/06161 se refiere a la prevención de la recurrencia de migraña por vía de la administración del agonista del receptor de 5-???, eletriptan.

La migraña es un trastorno común y se puede dividir en dos subtipos principales. La migraña sin aura es un síndrome clínico caracterizado por cefalalgia con características específicas y síntomas asociados. La migraña con aura se caracteriza principalmente por los síntomas neurológicos focales que preceden usualraente o acompañan algunas veces la cefalalgia.

Otra fase independiente, que puede ser experimentada por algunos pacientes es una fase premonitoria, la cual puede ocurrir horas o días antes de la cefalalgia. La International Headache Classification Society define los síntomas premonitorios como síntomas que preceden y advierten de un ataque de migraña por 2-48 horas, que ocurren antes del aura en la migraña con aura y antes del comienzo del dolor en la migraña sin aura (Cephalalgia, 1988, 8, Supp. 7, 1-96). Los síntomas premonitorios pueden incluir síntomas de excitación y/o de inhibición.

Entre los síntomas premonitorios comunes se encuentran la irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos (Cephalalgia, 1988, 8, Supp. 7, 1-96, Kelman, L., The Premonitory Symptoms (Prodrome) : A Tertiary Care Study of 893 Migraineurs, Headache, 2004, 44(9), 865-872).

Se debe hacer una distinción entre el tratamiento profiláctico de la migraña en donde un fármaco se administra continuamente a un paciente a fin de prevenir la ocurrencia de un ataque de migraña y el tratamiento preventivo de la migraña por vía de la administración durante la fase previa a la cefalalgia, durante ya sea la fase de síntomas premonitorios o la fase de aura. Los síntomas premonitorios y/o aura pueden ser experimentados por pacientes con o sin una cefalalgia migrañosa asociada y por lo tanto requieren tratamiento por sí mismos.

Se deben hacer distinciones adicionales entre el tratamiento de la migraña, el cual implica el tratamiento de una cefalalgia migrañosa establecida, tratamiento de recurrencia de migraña, el cual implica el tratamiento de una recurrencia de cefalalgia migrañosa establecida y la prevención de la recurrencia de migraña, la cual implica el tratamiento de un paciente con anticipación a una recurrencia de cefalalgia migrañosa a fin de prevenir esa recurrencia. La recurrencia de migraña se define como el regreso de una cefalalgia migrañosa moderada o grave dentro de 24 horas de la primera dosificación con medicación, de un estado de cefalalgia migrañosa ausente o suave dentro de 2 horas de la primera dosificación con la medicación.

Se cree que la migraña es un factor de riesgo para la apoplejía (Jousilahti, P. y colaboradores Headache and the Risk of Stroke, Archives of Internal Medicine, 163(9), 1058-1062) y se ha mostrado que los pacientes quienes sufren de migraña con aura están en mayor riesgo de sufrir apoplejía que aquellos quienes sufren de migraña sin aura (Kurth T. y colaboradores Migraine, vascular risk, and cardiovascular events in women: prospective cohort study, British Medical Journal, 16 de Agosto de 2008, 337-383) . Por lo tanto, el tratamiento del aura puede resultar benéfico en la prevención de la apoplejía.

La migraña con aura también ha sido asociada con un riesgo incrementado de otros eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tal como el infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina (Kurth T. y colaboradores, Migraine and Risk of Cardiovascular Disease in Women, JAMA, 2006, 296(3), 283-291). Por lo tanto, el tratamiento del aura puede resultar benéfico en la prevención de esas y otras enfermedades relacionadas.

La investigación sugiere un mayor vínculo entre la migraña con aura en mujeres y las enfermedades mencionadas anteriormente y por lo tanto el tratamiento de este grupo sería de beneficio particular.

El aura también es experimentada por muchos epilépticos con antelación a ataques convulsivos estimulantes y el aura misma está clasificada como un ataque parcial simple. El aura puede ser experimentada horas o días antes del ataque convulsivo estimulante y esta advertencia puede hacer posible que se tome una acción para prevenir o limitar el efecto del ataque principal. Por lo tanto, el tratamiento del aura puede resultar benéfico en el tratamiento de la epilepsia y la prevención de ataques.

El aura también puede ser experimentada con antelación a ataques no epilépticos. Esta advertencia puede hacer posible que se tome una acción para prevenir o limitar el efecto del ataque. Por lo tanto, el tratamiento del aura puede resultar benéfico en el tratamiento o prevención de ataques no epilépticos.

Existe la necesidad de métodos y composiciones seguros, alternativos y/o mejorados para el tratamiento de la migraña y de los diversos síntomas y condiciones asociados con la migraña. En particular, permanece la necesidad de métodos y composiciones alternativos y/o mejorados para el tratamiento de los síntomas premonitorios que pueden señalar el comienzo de un ataque de migraña y el tratamiento preventivo de la migraña por vía de la administración de un fármaco efectivo durante la fase de síntomas premonitorios. También existe la necesidad de métodos y composiciones alternativos y/o mejorados para el tratamiento o prevención de la recurrencia de migraña.

Adicionalmente, existe la necesidad de métodos y composiciones alternativos y/o mejorados para el tratamiento del aura que puede estar asociada con, o que es independiente de, una cefalalgia migrañosa . Estos métodos y composiciones pueden tener un beneficio en el tratamiento o prevención de la migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina. Alternativamente, estos métodos y composiciones pueden reducir la gravedad de algún evento subsecuente a la fase del aura en estas enfermedades. El tratamiento de esta aura puede ser agudo o profiláctico.

También existe la necesidad de métodos y composiciones alternativos y/o mejorados para el tratamiento preventivo de la epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía y enfermedades cardiovasculares. El tratamiento preventivo involucraría, por ejemplo, la administración de un fármaco antes de algún ataque epiléptico, apoplejía o infarto cardiovascular, durante una fase donde se experimentan síntomas que señalan algún evento de ese tipo. En particular, la administración de un fármaco durante la fase del aura que puede preceder algún evento potencial de ese tipo sería benéfica .

Para el tratamiento agudo, se prefiere un comienzo de acción rápido, y por lo tanto, los fármacos que alcanzan concentraciones máximas en el plasma poco después de la administración serían los más benéficos. Por consiguiente, se prefieren las composiciones que proporcionan una liberación y/o disolución rápida del fármaco.

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el tonabersat y análogos de la fórmula I Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3 S; o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --C0--, --CH2--, CH(OH), S02, SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulf inilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Cx-C^NOH o -C (alquil Ci-C6) H2; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, 0N02, benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno ; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo 0 átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORn o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ri0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci - C6-alquilo Ci - C6 , alcoxicarbonil Ci - C6-alquilo Ci - C6 , arilo o heteroarilo; el 4 grupo R8 --N--CO--R7 es cis para el grupo R5; y X es oxígeno o NR12 donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, son capaces de tratar el aura en pacientes que sufren de migraña con aura.

Un análogo preferido de la fórmula 1 es el compuesto carabersat o hemihidrato de (trans- (+) -6-acetil-4- (S) - (4 -fluorobenzoilamino) -3 , 4 -dihidro-2 , 2 -dimetil-2H- 1-benzo [b] piran-3R-ol .

Para la administración terapéutica de acuerdo con la presente invención, el tonabersat o un análogo de la fórmula I, se emplea más preferiblemente en la forma de su base libre, pero también se puede utilizar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente la sal de clorhidrato. Las sales alternativas con ácidos farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar en la administración profiláctica y/o terapéutica, por ejemplo sales derivadas de ácidos que incluyen, pero no están limitados a, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico .

Todas las referencias al tonabersat o un análogo de la fórmula I, incluyen en este documento todas las sales farmacéuticamente aceptables y todos los solvatos de los mismos.

Adicionalmente , se ha descubierto que el tonabersat y los análogos de la fórmula I proporcionan beneficios persistentes o prorrogados en el tratamiento del aura y la migraña una vez que ha cesado el tratamiento. Los beneficios potenciales incluyen la provisión para regímenes de tratamiento profilácticos con periodos sin administración.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de la migraña. La migraña se puede clasificar como migraña con aura o migraña sin aura. El tratamiento de estos síntomas puede ser agudo o profiláctico.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de la migraña o cualquier otro síntoma o trastorno listado posteriormente.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de la migraña que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de uno o más síntomas de excitación y/o inhibición que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Más específicamente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de uno o más de los síntomas de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos, que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de la migraña. El tratamiento de estos síntomas puede ser agudo o profiláctico .

En particular, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento de uno o más síntomas de excitación y/o de inhibición que están asociados con una fase premonitoria de un ataque de migraña.

Más específicamente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos para el uso en el tratamiento de uno o más de los síntomas de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos, que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña .

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento preventivo de la migraña. La migraña se puede clasificar como migraña con aura o migraña sin aura.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de la migraña que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase de síntomas premonitorios asociada con un ataque de migraña.

En particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de la migraña que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase donde se experimentan uno o más síntomas de excitación y/o de inhibición que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña.

Más específicamente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de la migraña que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase donde se experimentan uno o más de los síntomas de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos, que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña .

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la migraña.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la migraña por vía de la administración durante la fase de síntomas premonitorios asociada con un ataque de migraña.

En particular, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la migraña por vía de la administración durante la fase donde se experimentan uno o más síntomas de excitación y/o de inhibición que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña.

Más específicamente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la migraña por vía de la administración durante la fase donde se experimentan uno o más de los síntomas de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos, que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña .

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención de la recurrencia de migraña. La migraña se puede clasificar como migraña con aura o migraña sin aura.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de la recurrencia de migraña que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención de la recurrencia de migraña.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención del aura. El aura puede estar asociada, por ejemplo, con la migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina. El tratamiento de esta aura puede ser agudo o profiláctico. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con ya sea un historial de, o que está en riesgo de sufrir de, migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o una enfermedad cardiovascular, que incluye eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de migraña con o sin aura y preferiblemente migraña con aura.

Adicionalmente , la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los 'mismos, durante la fase de síntomas premonitorios asociada con un ataque de migraña.

En particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase donde se experimentan uno o más síntomas de excitación y/o de inhibición que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña.

Más específicamente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase donde se experimentan uno o más de los síntomas de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos, que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña .

En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de epilepsia.

En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de ataques no epilépticos .

Preferiblemente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de ataques no epilépticos en donde los ataques son ataques ya sea orgánicos o psicogénicos .

Más preferiblemente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de ataques no epilépticos en donde los ataques están asociados con la malformación arteriovenosa, lesión en la cabeza, intoxicación de drogas, toxicidad de drogas, tal como con aminofilina y anestésicos locales, abstinencia de drogas, infección, tal como con meningitis y encefalitis, fiebre, alteraciones metabólicas, tales como hipoglicemia, hiponatremia e hipoxia, lesiones cerebrales tales como tumores y abscesos, eclampsia, regulación de ondas cerebrales de ritmos binaurales, apoplejía hemorrágica, trombosis de las venas cerebrales y los senos, esclerosis múltiple, fotofobia o trastorno de estrés postraumático .

En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, una apoplejía, eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura. El aura puede estar asociada, por ejemplo, con la migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina. El tratamiento de esta aura puede ser agudo o profiláctico. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer.

En una modalidad, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con ya sea un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de migraña con o sin aura y preferiblemente migraña con aura.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura por vía de la administración durante la fase de síntomas premonitorios asociada con un ataque de migraña.

En particular, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura por vía de la administración durante la fase donde se experimentan uno o más síntomas de excitación y/o de inhibición que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña.

Más específicamente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura por vía de la administración durante la fase donde se experimentan uno o más de los síntomas de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos, que están asociados con la fase premonitoria de un ataque de migraña .

En otra modalidad, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de epilepsia.

En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de ataques no epilépticos.

Preferiblemente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de ataques no epilépticos, en donde los ataques son ataques ya sea orgánicos o psicogénicos .

Más preferiblemente, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de ataques no epilépticos, en donde los ataques están asociados con la malformación arteriovenosa, lesión en la cabeza, intoxicación de drogas, toxicidad de drogas, tal como con aminofilina y anestésicos locales, abstinencia de drogas, infección, tal como con meningitis y encefalitis, fiebre, alteraciones metabólicas, tales como hipoglicemia , hiponatremia e hipoxia, lesiones cerebrales, tales como tumores y abscesos, eclampsia, regulación de ondas cerebrales de ritmos binaurales, apoplejía hemorrágica, trombosis de las venas cerebrales y los senos, esclerosis múltiple, fotofobia o trastorno de estrés postraumático .

En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en un paciente con un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, una apoplejía, eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina y preferiblemente una apoplejía.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento preventivo de la apoplejía. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer y más preferiblemente el paciente es mujer.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de la apoplejía que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase de aura asociada con una apoplejía potencial.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la apoplejía. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer y más preferiblemente el paciente es muj er .

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la apoplejía por vía de la administración durante la fase de aura asociada con una apoplejía potencial.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento preventivo de eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer y más preferiblemente el paciente es mujer.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase de aura asociada con el evento relacionado con una enfermedad potencial.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición armacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer y más preferiblemente el paciente es mujer.

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina por vía de la administración durante la fase de aura asociada con el evento relacionado con una enfermedad potencial .

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento preventivo de la epilepsia.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de la epilepsia que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente acatable de los mismos, durante la fase de aura asociada con un ataque epiléptico potencial .

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la epilepsia.

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de la epilepsia por vía de la administración durante la fase de aura asociada con un ataque epiléptico potencial.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos .

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, durante la fase de aura asociada con un ataque no epiléptico potencial. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos en donde los ataques son ataques ya sea orgánicos o psicogénicos .

En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos en donde los ataques están asociados con la malformación arteriovenosa, lesión en la cabeza, intoxicación de drogas, toxicidad de drogas, tal como con aminofilina y anestésicos locales, abstinencia de drogas, infección, tal como con meningitis y encefalitis, fiebre, alteraciones metabólicas, tales como hipoglicemia, hiponatremia e hipoxia, lesiones cerebrales, tales como tumores y abscesos, eclampsia, regulación de ondas cerebrales de ritmos binaurales, apoplejía hemorrágica, trombosis de las venas cerebrales y los senos, esclerosis múltiple, fotofobia, o trastorno de estrés postraumático .

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos por vía de la administración durante la fase de aura asociada con un ataque no epiléptico potencial. El paciente puede ser ya sea hombre o mujer.

En una modalidad, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos en donde los ataques son ataques ya sea orgánicos o psicogénicos .

En una modalidad preferida, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos en donde los ataques están asociados con la malformación arteriovenosa, lesión en la cabeza, intoxicación de drogas, toxicidad de drogas, tal como con aminofilina y anestésicos locales, abstinencia de drogas, infección, tal como meningitis y encefalitis, fiebre, alteraciones metabólicas, tales como hipoglicemia, hiponatremia e hipoxia, lesiones cerebrales, tales como tumores y abscesos, eclampsia, regulación de ondas cerebrales de ritmos binaurales, apoplejía hemorrágica, trombosis de las venas cerebrales y los senos, esclerosis múltiple, fotofobia o trastorno de estrés postraumático .

Se ha desmostado en pruebas clínicas que las composiciones orales de tonabersat o un análogo de la fórmula I, como se describe en la Tabla 1, proporcionan un tiempo de concentración máxima en el plasma (TMAX) entre 1 y 3 horas con una vida media de eliminación terminal de 24 a 40 horas cuando se administran por la ruta oral a un hombre. Cuando se toman durante un ataque de migraña el TMAX puede ser más variable y prolongado.

Para el tratamiento agudo del aura y enfermedades asociadas como se describe en este documento, se prefiere que el tonabersat o una composición del análogo de la fórmula I proporcione un comienzo de acción más rápido. Se prefieren las composiciones que comprenden tonabersat que proporcionan un TMAX menor que 1 hora .

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende tonabersat o un análogo de la fórmula I y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, la cual produce un TMAX poco antes de 1 hora después la administración. Preferiblemente, el TMA es menor que 0.9 horas, por ejemplo menor que 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 o 0.1 horas.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención del aura en donde la composición que comprende tonabersat o un análogo de la fórmula I produce un TMA poco antes de 1 hora después la administración. Preferiblemente, el TMAX es menor que 0.9 horas, por ejemplo menor que 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 o 0.1 horas después de la administración. El aura puede estar asociada, por ejemplo, con la migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina. En una modalidad preferida, el tratamiento es agudo. En otra modalidad preferida, el tratamiento es profiláctico.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del aura que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde la composición que comprende tonabersat produce un MAX poco antes de 1 hora después la administración. Preferiblemente el TMAX es menor que 0.9 horas, por ejemplo menor que 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 o 0.1 horas después de la administración.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura en donde la composición que comprende tonabersat o un. análogo de la fórmula I produce un TMA poco antes de 1 hora después la administración. Preferiblemente, el TMAX es menor que 0.9 horas, por ejemplo menor que 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 o 0.1 horas después de la administración.

Para no dar lugar a dudas, las composiciones que tiene un comienzo de acción más rápido, es decir un TMAX reducido, como se describe en este documento se consideran adecuadas para el tratamiento o prevención de todas las enfermedades referidas en este documento, incluyendo los síntomas premonitorios de la migraña, tratamiento preventivo de la migraña con o sin aura, recurrencia de la migraña, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina. Las composiciones se pueden utilizar para el tratamiento tanto agudo como profiláctico.

También están incluidos dentro del alcance de la presente invención las sustancias poliformas, solvatos y derivados radioetiquetados de tonabersat o un análogo de la fórmula I, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las referencias a tonabersat o un análogo de la fórmula I, incluyen estas sustancias poliformas, solvatos y derivados radioetiquetados de los mismos.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I se puede suministrar solo, pero se suministrará generalmente en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual comprende tonabersat y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables que se seleccionan con respecto a la ruta de administración pretendida.

El tratamiento con tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede conducir en una dosis unitaria de entre 1 y 1000 mg, de manera adecuada de 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el rango de 2 a 400 mg tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo.

Las dosis unitarias se administrarán normalmente una o más de una vez al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, de manera más usual de 1 a 4 veces al día, de tal manera que la dosis diaria total esté normalmente en el rango, para un adulto de 70 kg de 1 a 1000 mg, por ejemplo de 1 a 500 mg, es decir en el rango de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg/día, más usualmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

Preferiblemente, el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra al paciente en rangos de dosis de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg/día, más usualmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

Se prefiere que el compuesto de la fórmula (I) se administre en la forma de una composición farmacéutica, tal como una composición para la administración oral, que incluye la administración sub-lingual, intranasal, rectal, tópica, parenteral (especialmente intravenosa) u ocular.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para el suministro de tonabersat o un análogo de la fórmula I y los métodos para su preparación serán fácilmente aparentes para aquellas personas expertas en el campo. Estas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995) .

Las composiciones que son adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas que contienen materiales particulados, líquidos o polvos, pastillas rombóticas (incluyendo aquellas rellenadas con líquido) , gomas de mascar, materiales multi- y nano-particulados , geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por medio de la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.

Las composiciones para la administración oral pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones adecuadas, para la administración parenteral incluyen combinaciones acuosas u oleosas, mezclas, suspensiones, soluciones, emulsiones y preparaciones de gel de baja viscosidad inyectables e infusionables . Las composiciones para la administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I también se puede administrar por la ruta intranasal o por medio de la inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización de aerosol.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I también se puede administrar por la ruta rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario o enema.

Las composiciones de tonabersat o un análogo de la fórmula I también pueden estar en la forma de formas de dosificación de dispersión rápida tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001) y Verma RK y colaboradores Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions, Pharmaceutical Technology On-Line, 2001, 25(2), 1-14. Estas formas de dosificación también son conocidas como tabletas de disolución veloz, disolución rápida, fusión rápida, disolución en la boca y desintegración veloz. La composición puede estar en forma sólida la cual se funde al hacer contacto con la lengua del paciente, por ejemplo en la forma de tabletas de desintegración vendidas bajo la marca comercial ZYDIS^ (RP Scherer, UK) . Alternativamente, la composición puede estar en la forma de EFVDAS1"1 (sistema de absorción de fármaco efervecente, Elan Corporation) , Fast Melt1^ (tableta de matriz microfina sumamente porosa, Elan Corporation) , Flashdose^ (matriz de hilo dental que utiliza la tecnología shearform, (Fuisz Technologies, EUA) , Flashtab^ (tableta multiparticulada bucodispersable, Prographarm, Francia) , Multiflash^ (tableta multiparticulada de múltiples unidades de desintegración veloz, Prographarm) , Orasolv1^ (tableta de microcápsula, dispersada, efervescente, Cima Labs Inc, EUA) , tabletas Wowtab^ (Yamanouchi Pharma Technologies, EUA) , LYOC^ (tabletas de dispersión veloz secadas por congelamiento, Farmalyoc, Francia) o Quicksolve^ (tabletas de dispersión veloz secadas por congelamiento, Janssen Pharamceutica, EUA) .

Otras tecnologías de formulación adecuadas pueden incluir INDAS*511 (sistema de absorción de fármaco insoluble, Elan Corporation) , el cual utiliza una forma amorfa estabilizada del fármaco con solubilidad mejorada, tecnología NanoCrystal (Elan Corporation) , la cual utiliza nanopartículas del fármaco que tienen típicamente un tamaño de partícula menor que 400 nm de diámetro o SoftGel1^ (RP Scherer) , la cual utiliza una formulación de cápsulas de gelatina suave.

Alternativamente, las composiciones que comprenden co-cristales (Chemical & Engineering News, 2007, 85(25), 17-30) de tonabersat se pueden utilizar para mejorar en consecuencia la velocidad de disolución y la velocidad de absorción del fármaco. Estos co-cristales se pueden formar por medio de la evaporación lenta y/o sonicación de soluciones que comprenden concentraciones equimolares o estequiométricas de tonabersat y co-hospedante. Los solventes adecuados para la producción de co-cristales de tonabersat comprenden acetona, THF, acetato de etilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, cloroformo o mezclas de los mismos. Las mezclas adecuadas pueden incluir, por ejemplo, mezclas 1:1 de metanol y cloroformo o etanol y THF o mezclas de etanol con heptano. Los co-hospedantes adecuados pueden incluir ácido glutárico o ácido cítrico. Los solventes preferidos para el ácido glutárico y el ácido cítrico incluyen acetona, etanol y una mezcla 1:1 de cloroformo y metanol.

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente co-cristales de tonabersat que comprenden ácido glutárico o ácido cítrico. Un co-cristal preferido comprende tonabersat y ácido glutárico.

Adicionalmente , la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden co-cristales de tonabersat que comprenden ácido glutárico o ácido cítrico. Una composición farmacéutica preferida comprende co-cristales que comprenden tonabersat y ácido glutárico.

Las tecnologías de formulación descritas en este documento pueden proporcionar ventajosamente la disolución y absorción más rápida del fármaco. Para aquellas composiciones que se desintegran en la cavidad oral, tal como debajo de la lengua, la velocidad de absorción se puede incrementar y los efectos del metabolismo de primera pasada se pueden reducir.

Lo siguiente se proporciona a manera de ejemplo únicamente para ilustrar y ayudar en el entendimiento de la invención: Los estudios con tonabersat han empleado una variedad de diferentes formulaciones que incluyen: Tabletas de compresión directa de 0.05, 1.0, 10 y 25 mg con un peso del núcleo de la tableta de 250 mg - Tabletas de compresión directa de 15, 25, 40 y 80 mg con un peso del núcleo de la tableta de 400 mg Tabletas de compresión directa de 20 mg con un peso del núcleo de la tableta de 400 mg Tabletas nanopartículadas de 10, 20 y 40 mg con un peso del núcleo de la tableta de 400 mg Las tabletas de compresión directa utilizan una sustancia de fármaco micronizada mientras que las tabletas nanopartículadas fueron tabletas de compresión directa que utilizaban una sustancia de fármaco nanopartículada secada por pulverización molida en lecho húmedo. Las pruebas clínicas se han conducido utilizando tabletas de compresión directa sin recubrimiento, blancas, redondas de 10, 20, 30, 40, 60 y 80 mg con un peso del núcleo de 400 mg con la siguiente composición unitaria (solo se presentó una tableta de 20 mg; todas las otras concentraciones difieren únicamente en el contenido de tonabersat y lactosa) : Una formulación representativa que es adecuada para el uso en la presente invención se describe en la Tabla 1. Tabla 1 Composición unitaria de 20 mg de tonabersat Ingrediente Tableta 20 mg Cantidad (mg) Tonabersat 20.0 Lactosa 330.0 Celulosa Microcristalina 20.0 Glicolato de Almidón Sódico, 24.0 Tipo A Dióxido de Silicio Coloidal 2.0 Estearato de Magnesio 4.0 Peso Total 400.0 Datos Farmacológicos Se condujo un estudio de cruzamiento controlado por placebo, aleatorizado, doble ciego, de centro individual para evaluar la eficacia y tolerabilidad del tonabersat en la profilaxis de la migraña en pacientes que presentaban migraña con aura .

Duración del estudio: Periodo de tratamiento de doce semanas seguido por un periodo de lavado de 4 semanas antes del cruzamiento a un tratamiento de 12 semanas con la medicación de prueba alternativa .

Obj etivos : Investigar la eficacia del tonabersat en comparación con un placebo en la reducción del número de ataques de aura y el número de días de cefalalgia migrañosa en pacientes con migraña con aura.

Metodología : Después de la selección, los pacientes se aleatorizaron al tratamiento activo o de placebo durante 12 semanas. Durante las primeras dos semanas del periodo de tratamiento, los pacientes recibieron un tratamiento con 20 mg de tonabersat (una tableta al día) o placebo equivalente. Después de dos semanas, la dosis se incrementó a 40 mg de tonabersat al día (dos tabletas tomadas una vez al día [od] ) con un incremento similar en el número de tabletas de placebo ingeridas. Dependiendo de la tolerabilidad durante el periodo de tratamiento, la dosis puede haber sido reducida a 20 mg al día (o una tableta de placebo) durante el resto del periodo de tratamiento. Con la consumación del primer periodo de tratamiento, los pacientes recibieron tabletas de placebo (una tableta al día) durante 4 semanas antes de iniciar el segundo periodo de tratamiento cuando la medicación de prueba alternativa se administró. El diseño del segundo periodo fue el mismo que el primero.

Diagnosis y criterios principales para la inclusión: Diagnosis:. Migraña con aura que satisfacía los criterios de diagnóstico de the International Classification of Headache Disorders (Edición 2). Criterios principales para la inclusión: Pacientes masculinos o femeninos entre 18-65 años de edad con un historial establecido de migraña de por lo menos un año con aura que satisfacían los criterios de diagnóstico de the International Classification of Headache Disorders (Edición 2) .

Producto de prueba, dosis y modo de administración: Tabletas de 20 mg de tonabersat : dosis diaria total de 20 o 40 mg por la ruta oral (po) od.

Terapia de referencia, dosis y modo de administración: Tabletas de placebo que correspondían a la apariencia de tabletas de tonabersat : una o dos tabletas tomadas po od.

Las Variables de Eficacia Primarias fueron el número promedio de ataques de aura y el número promedio de días con cefalalgia migrañosa experimentados en cada periodo de tratamiento.

Los datos de los resultados del estudio clínico en 31 pacientes que presentaban migraña con aura mostraron que los pacientes tratados con tonabersat tuvieron una reducción estadísticamente significativa (p=0.01) del 50% en los ataques de aura y una reducción de 37.5% (p=0.08) en los días con cefalalgia migrañosa en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Y es C-Rx; Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluoromet ilo o CF3S o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --CO--, --CH2--, CH(OH), S02, SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , alquilsulf inilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a >6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil C!.-C6)NOH o -C (alquil Ci-C6)NNH2; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S- -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, 0N02, benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo 0 átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de

1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORn o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ri0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci-C6-alquilo Ci-C6/ alcoxicarbonil Ci-C6-alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo; el grupo R8 --N--CO--R7 es cis para el grupo R5; y X es oxígeno o NR12 donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de la migraña.

2. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de la migraña.

3. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los síntomas premonitorios son síntomas de excitación y/o de inhibición .

4. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el síntoma premonitorio es el aura.

5. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fase de síntomas premonitorios comprende uno o más de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos.

6. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aura es en un paciente con ya sea un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, migraña con o sin aura, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o una enfermedad cardiovascular, que incluye eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina.

7. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de migraña con aura.

8. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de epilepsia o ataques no epilépticos.

9. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, una apoplejía, eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina.

10. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, una apoplejía.

11. El tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el tratamiento o prevención del aura, caracterizado porque la composición produce un TMAX poco antes de 1 hora después la administración.

12. Un método para el tratamiento de uno o más de los síntomas premonitorios de migraña, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1 Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido opcionalmente por oxígeno o sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, halo, trifluorometilo o CF3 S; o un grupo CF3 --A--, donde A es -CF2--, --C0--, --CH2--, CH(OH), S02( SO, CH2 --0 o CONH; o un grupo CF2 H--A'-- donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometox , alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi , heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo en los cuales cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-tiocarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1-mercapto-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en los cuales cualquier porción amino es sustituida opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilsulfinílamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxisulfinilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o etilenilo sustituido terminalmente por alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o ciano, o --C (alquil Ci-C6)NOH o -C (alquil Ci-CS)NNH2; o amino sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, --S--alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos son polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, benzoiloxi, 0N02, benciloxi, feniloxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, los cuales son sustituidos ambos opcionalmente una o más veces independientemente por un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino sustituido opcionalmente una o dos veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, azido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0Rn o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rio es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono o dialquil -amino de 1 a 6 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, alcoxicarbonil Ci-C6-alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo; el grupo R8 --N--CO--R7 es cis para el grupo R5- y X es oxígeno o NR12 donde Ri2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los síntomas premonitorios son síntomas de excitación y/o de inhibición.

14. Un método conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los síntomas premonitorios son irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos.

15. Un método para el tratamiento preventivo de la migraña, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el tonabersat o un análogo de la fórmula 1, se administra durante la fase de síntomas premonitorios asociada con un ataque de migraña.

17. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la fase de síntomas premonitorios comprende uno o más de irritabilidad, euforia, júbilo, hiperactividad física, fatiga, bostezo excesivo, somnolencia excesiva, rinitis, rinitis crónica, sinusitis, sensibilidad incrementada a la luz y al sonido, apetito inusual, antojo de ciertos alimentos, depresión, retraimiento mental, desánimo conductual, sensación de cansancio, concentración pobre, debilidad muscular, anorexia y retención de fluidos.

18. Un método para el tratamiento o prevención de la recurrencia de migraña, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

19. Un método para el tratamiento o prevención del aura, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el aura es en un paciente con ya sea un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, migraña con o sin aura, epilepsia, ataques no epilépticos, apoplejía o una enfermedad cardiovascular, que incluye eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina.

21. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de migraña con aura.

22. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el tonabersat o una composición del mismo se administra durante la fase de síntomas premonitorios asociada con un ataque de migraña.

23. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial epilepsia o ataques no epilépticos.

24. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, una apoplejía, eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, tales como infarto de miocardio, revascularización coronaria o angina .

25. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el aura es en un paciente con un historial de, o que está en riesgo más alto de sufrir de, una apoplej ía .

26. Un método para el tratamiento preventivo de apoplejía, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el tonabersat o una composición del mismo, se administra durante la fase de aura asociada con una apoplejía potencial.

28. Un método para el tratamiento preventivo de eventos de enfermedades cardiovasculares mayores, que incluyen infarto de miocardio, revascularización coronaria y angina, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

29. Un método para el tratamiento preventivo de la epilepsia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

30. Un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el tonabersat o una composición del mismo, se administra durante la fase del aura asociada con un ataque epiléptico potencial.

31. Un método para el tratamiento preventivo de ataques no epilépticos, caracterizado porque comprende administrar a un paciente ' necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

32. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el tonabersat, o composición del mismo, se administra durante la fase del aura asociada con un ataque no epiléptico potencial.

33. Un método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque los ataques son ya sea ataques orgánicos o psicogénicos .

34. Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque los ataques están asociados con la malformación arteriovenosa, lesión en la cabeza, intoxicación de drogas, toxicidad de drogas, tal como con aminofilina y anestésicos locales, abstinencia de drogas, infección, tal como con meningitis y encefalitis, fiebre, alteraciones metabólicas, tales como hipoglicemia, hiponatremia e hipoxia, lesiones cerebrales tales como tumores y abscesos, eclampsia, regulación de ondas cerebrales de ritmos binaurales, apoplejía hemorrágica, trombosis de las venas cerebrales y los senos, esclerosis múltiple, fotofobia o trastorno de estrés postraumático .

35. Un método para el tratamiento o prevención del aura, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula 1, o una composición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde la composición que comprende tonabersat produce un MAX poco antes de 1 hora después la administración.