JP2011522031A - 新規な治療 - Google Patents

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Abstract

本発明は、片頭痛の前駆症治療に関し、また片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中あるいは他の心臓血管疾患に関連したあるいはそれらに関連しない前兆の治療に関し、また前兆、片頭痛、てんかん、卒中あるいは他の心臓血管疾患の先制治療に関し、また片頭痛再発治療または前兆再発治療に関し、また、前記の治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔ、その共結晶およびｔｏｎａｂｅｒｓａｔを含む組成物に関する。

Description

本発明は、片頭痛の前駆症治療に関し、また、片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中あるいは他の心臓血管疾患に関連したあるいはそれらに関連しない前兆の治療に関し、また前兆、片頭痛、てんかん、卒中あるいは他の心臓血管疾患の先制治療に関し、また片頭痛再発治療または前兆再発治療に関し、また、前記の治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔの共結晶およびｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物を含む組成物に関する。
国際特許出願第ＷＯ９５／３４５４５号には、抗けいれん作用を有し、とりわけ、片頭痛、てんかんおよび脳虚血を含む中枢神経系疾患の治療および予防に有効だとされるｔｏｎａｂｅｒｓａｔを含む一連の特定化合物が開示されている。ｃ／ｓ−６−アセチル−４−（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２／−／−１−ベンゾピラン−３−（Ｓ）−オールとして知られるｔｏｎａｂｅｒｓａｔは、現在、片頭痛、てんかん、痛みおよび他の神経学的な状態を含む一連の状態に対して研究されている神経細胞ギャップ結合遮断薬と呼ばれる薬剤種の一つである。
米国特許第５９４８８１１号（参照により本明細書に援用される）には、前兆を伴うまたは前兆のない片頭痛を含む中枢および末梢神経系内の疾患の予防および治療に使用され得る化合物種（「式１の類似物」）が記載されている。
Figure 2011522031
式中、ＹはＣ−Ｒ１であり、
Ｒ１はアセチルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、選択的に、酸素で中断されているかあるいは水酸基で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルあるいはＣＦ３Ｓ；ＣＦ３−Ａ−基（Ａは、−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＨ２−ＯまたはＣＯＮＨ）；ＣＦ２Ｈ−Ａ’−基（Ａ’は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２またはＣＦＨ）；トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ２−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニルあるいは任意の芳香族部分が選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、任意のアミノ部分が１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で選択的に置換されたアミノスルホニルまたはアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで末端置換されたエチレニル、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＮＨ２；１つまたは２つのＣ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで選択的に置換されたアミノであり、
Ｒ３とＲ４のいずれかは水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＨ２であり、Ｘａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、１つまたは２つのＣ１−４アルキル基で選択的に置換されたアミノ、シアノあるいはＣ１−４アルコキシカルボニルであり、あるいはＲ３とＲ４はともにＣ１−４アルキルで選択的に置換されたＣ２−５ポリメチレンであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フェニルオキシあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６とＲ９は水素であり、あるいはＲ５は水酸基であり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであり、Ｒ９は水素であり、
Ｒ７は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ１−４アルキルで一、二度選択的に置換されたアミノ、シアノ、アジド、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択された基または原子で独立に一、二度選択的に置換されたヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１あるいはＮＨＣＯＲ１０（Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルあるいはアリール−Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、アリールあるいはヘテロアリールであり、Ｒ８−ＮＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してｃｉｓであり、Ｘは酸素またはＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル）である。
臨床試験（米国政府確認者ＮＣＴ００３１１６６２）は、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔの投与による、前兆を伴う片頭痛および前兆のない片頭痛を含む片頭痛疾患の予防および治療に関する。国際特許出願第ＷＯ００／６６１１５号には、５−ＨＴ１受容体作用薬の投与による、片頭痛による頭痛段階の先制的予防治療について記載されている。国際特許出願第ＷＯ００／０６１６１号には、５−ＨＴ１受容体作用薬であるｅｌｅｔｒｉｐｔａｎの投与による片頭痛再発予防について記載されている。
片頭痛は共通の疾患であり、２つの主要な下位分類に分けられる。前兆のない片頭痛は、特定の特徴と関連症状を有する頭痛で特徴付けられる、臨床的症状である。前兆を伴う片頭痛は主に、通常は頭痛に先行するが、ときには頭痛に伴って生じる限局性の神経学的症状で特徴付けられる。
一部の患者が経験し得る他の独自の段階は前駆段階であり、それは頭痛の数時間前あるいは数日前に起こり得る。国際頭痛分類学会では、前兆を伴う片頭痛の前兆前、および前兆のない片頭痛における痛み開始前に起こる前駆症を、片頭痛発作の２〜４８時間前に起こり片頭痛発作を予告する症状と定義している（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９８８，８，Ｓｕｐｐ．７，１−９６）。該前駆症には興奮性およびまたは抑制性症状が含まれてもよい。
該共通の前駆症としては、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞がある（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９８８，８，Ｓｕｐｐ．７，１−９６，Ｋｅｌｍａｎ，Ｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｅｍｏｎｉｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ （Ｐｒｏｄｒｏｍｅ）：Ａ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ８９３ Ｍｉｇｒａｉｎｅｕｒｓ， Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００４，４４（９），８６５−８７２）。
片頭痛発作の発生を防ぐために患者に薬を絶えず投与する片頭痛の予防治療と、前駆症段階あるいは前兆段階のいずれかにおける頭痛前段階での投与による片頭痛の先制治療とは、区別しなければならない。前駆症およびまたは前兆は、片頭痛関連の頭痛を有する患者またはそれのない患者が経験するものであってもよく、従って、患者自身の権利で治療が求められる。
さらに、片頭痛による確かな頭痛の治療を含む片頭痛治療と、片頭痛による確かな片頭痛再発の治療を含む片頭痛再発治療と、片頭痛の再発を防止するために、その再発が予想される患者を治療するステップを含む片頭痛再発防止と、は区別しなければならない。片頭痛再発とは、最初の薬剤投与から２時間以内の片頭痛による頭痛のない状態または軽い状態から、最初の薬剤投与から２４時間以内に、中程度または深刻な片頭痛による頭痛が戻ることと定義されている。
片頭痛は卒中に対する危険因子と考えられており（Ｊｏｕｓｉｌａｈｔｉ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｓｔｒｏｋｅ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６３（９），１０５８−１０６２）、前兆を伴う片頭痛に苦しんでいる患者は、前兆を伴わない片頭痛に苦しんでいる患者よりも、卒中に対してより大きなリスクを有していることが示されている（Ｋｕｒｔｈ Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｉｇｒａｉｎｅ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ，ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，１６ Ａｕｇ．２００８，３３７−３８３）。従って、前兆の治療は卒中予防に有益であり得る。
前兆を伴う片頭痛はまた、心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの他の主要な心臓血管疾患事象に対する危険性の増加とも関連している（Ｋｕｒｔｈ Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｗｏｍｅｎ，ＪＡＭＡ，２００６，２９６（３），２８３−２９１）。従って、前兆の治療は、これらおよび他の関連する疾患の予防に有益であり得る。
該研究は、女性の前兆を伴う片頭痛と上記の疾患間の関連性が大きいことを示唆しており、従って、この群の疾患の治療は特に有益であろう。
前兆はまた、強直間代発作前の多くのてんかん患者によって経験され、それ自身が単純部分発作として分類されている。前兆は強直間代発作の数時間または数日前に経験され、この予告によって、主要な発作の影響を防止または制限するためのアクションを取ることが可能となる。従って、前兆治療は、てんかんの治療および発作予防に有益であり得る。
前兆はまた、非てんかん発作前にも経験され得る。この予告によって、該発作の影響を防止または制限するためのアクションを取ることが可能となる。従って、前兆治療は、非てんかん発作の治療または予防に有益であり得る。
片頭痛および片頭痛に関連した様々な症状と状態の治療に対して、安全な、代替となるおよびまたは改良された方法が求められている。特に、片頭痛発作開始の合図となる前駆症の治療、および前駆症段階における効果的な薬剤の投与による片頭痛の先制治療に対して、代替となるおよびまたは改良された方法と組成物が求められている。また、片頭痛再発の治療または予防に対しも、代替となるおよびまたは改良された方法と組成物が求められている。
さらに、片頭痛による頭痛に関連した、またはそれとは独立した前兆の治療に対して、代替とのおよびまたは改良された方法と組成物が求められている。こうした方法と組成物は、片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象などの治療または予防に有益であり得る。あるいは、こうした方法と組成物は、これらの疾患の前兆段階に続く任意の事象の深刻さを軽減し得る。こうした前兆の治療は、緊急的に行われても予防的に行われてもよい。
てんかん、非てんかん発作、卒中および心臓血管疾患などの先制治療に対しても、代替となるおよびまたは改良された方法と組成物が求められている。先制治療には、例えば、任意のてんかん発作、卒中あるいは心血管梗塞を起こす前の、つまり、こうした任意の事象の前兆となる兆候を経験する段階における薬剤の投与が含まれるであろう。特に、そのような任意の潜在的事象に先行する前兆段階での薬剤の投与は有益であろう。
緊急的治療に対しては、作用の迅速な開始が望ましく、従って、投与直後に最大血漿濃度に達する薬剤が最も有益であろう。従って、迅速に薬剤を放出する、およびまたは分解する組成物が望ましい。
驚くことに、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔおよび式１の類似物により、前兆を伴う片頭痛に苦しむ患者の前兆を治療できることがわかった。
Figure 2011522031
式中、ＹはＣ−Ｒ１であり、Ｒ１はアセチルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、選択的に、酸素で中断されているかあるいは水酸基で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルあるいはＣＦ３Ｓ；ＣＦ３−Ａ−基（Ａは、−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＨ２−ＯまたはＣＯＮＨ）；ＣＦ２Ｈ−Ａ’−基（Ａ’は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２またはＣＦＨ）；トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ２−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニルあるいは任意の芳香族部分が選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、任意のアミノ部分が１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で選択的に置換されたアミノスルホニルまたはアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで末端置換されたエチレニル、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＮＨ２；１つまたは２つのＣ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで選択的に置換されたアミノであり、
Ｒ３とＲ４のいずれかは水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＨ２であり、Ｘａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、１つまたは２つのＣ１−４アルキル基で選択的に置換されたアミノ、シアノあるいはＣ１−４アルコキシカルボニルであり、あるいはＲ３とＲ４はともにＣ１−４アルキルで選択的に置換されたＣ２−５ポリメチレンであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フェニルオキシあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６とＲ９は水素であり、あるいはＲ５は水酸基であり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであり、Ｒ９は水素であり、
Ｒ７は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ１−４アルキルで一、二度選択的に置換されたアミノ、シアノ、アジド、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択された基または原子で、独立に一、二度選択的に置換されたヘテロアリールあるいはフェニルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１あるいはＮＨＣＯＲ１０（Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルあるいはアリール−Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、アリールあるいはヘテロアリールであり、Ｒ８−ＮＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してｃｉｓであり、Ｘは酸素またはＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル）である。
式１の好適な類似物は、ｃａｒａｂｅｒｓａｔ化合物、すなわち、（ｔｒａｎｓ−（＋）−６−アセチル−４−（Ｓ）−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ［ｂ］ピラン−３Ｒ−オール，半水化物である。
本発明による治療投与に対して、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物は、その遊離塩基の形態で最も好適に用いられるが、薬剤として許容可能な塩の形態で使用されてもよく、好ましくは塩酸塩の形態で使用されてもよい。例えば、これに限定されないが、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの酸から誘導される塩類などの、薬剤として許容可能な酸を有する代替塩類も、予防投与およびまたは治療投与に使用されてもよい。
本明細書におけるｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物に関するすべての言及には、薬剤として許容可能なすべての塩類およびその溶媒和化合物が含まれる。
さらに、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔおよび式１の類似物は、前兆と片頭痛の治療を止めても、その治療に持続的な有益性をもたらすあるいはその有益性が持ち越されることがわかってきた。潜在的有益には、薬剤の非投与期間を有する予防治療法の提供が含まれる。
第１の実施形態では、本発明は、片頭痛の１つまたは複数の前駆症の治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。該片頭痛は、前兆を伴う片頭痛であっても、あるいは前兆のない片頭痛であってもよい。こうした症状の治療は、緊急的に行われても予防的に行われてもよい。
さらなる実施形態では、本発明は、片頭痛の１つまたは複数の前駆症、あるいはその他下記の任意の症状や疾患の治療に使用する薬剤の製造において、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。
従って、本発明は、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛の１つまたは複数の前駆症の治療方法を提供する。
特に、本発明は、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛発作の前駆段階に関連した１つまたは複数の興奮性およびまたは抑制性症状の治療方法を提供する。
より具体的には、本発明は、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛発作の前駆段階に関連した、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数の症状の治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、片頭痛の１つまたは複数の前駆症治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。こうした症状の治療は、緊急的に行われても予防的に行われてもよい。
特に、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した１つまたは複数の興奮性およびまたは抑制性症状の治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
より具体的には、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数の症状の治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、片頭痛の先制治療のためのｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。該片頭痛は、前兆を伴う片頭痛であっても、あるいは前兆のない片頭痛であってもよい。
従って、本発明は、片頭痛発作に関連した前駆症段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛の先制治療方法を提供する。
特に、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した１つまたは複数の興奮性およびまたは抑制性症状を経験する段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛の先制治療方法を提供する。
より具体的には、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数の症状を経験する段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛の先制治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、片頭痛の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
従って、本発明は、片頭痛発作に関連した前駆症段階中の薬剤投与による片頭痛の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
特に、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した１つまたは複数の興奮性およびまたは抑制性症状を経験する段階中の、薬剤投与による片頭痛の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
より具体的には、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数の症状を経験する段階中の、薬剤投与による片頭痛の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、片頭痛再発の治療または予防のために、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。該片頭痛は、前兆を伴う片頭痛であっても、あるいは前兆のない片頭痛であってもよい。
従って、本発明は、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、片頭痛再発治療または予防方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、片頭痛再発治療または予防に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、前兆の治療または予防のために、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。該前兆は、例えば片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象に関連したものであってもよい。こうした前兆の治療は、緊急的に行われても予防的に行われてもよい。該患者は男性、女性のいずれであってもよい。
従って、本発明は、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、前兆を治療または予防する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象を含む心臓血管疾患に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者における前兆の治療方法または予防方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、前兆を伴う片頭痛または前兆のない片頭痛の履歴を有する患者、好適には前兆を伴う片頭痛の履歴を有する患者における前兆の治療または予防方法を提供する。
さらに、本発明は、片頭痛発作に関連した前駆症段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、前兆の治療または予防方法を提供する。
特に、本発明は、片頭痛発作の予防段階に関連した１つまたは複数の興奮性およびまたは抑制性症状を経験する段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、前兆の治療または予防方法を提供する。
より具体的には、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数の症状を経験する段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、前兆の治療または予防方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、てんかんの履歴を有する患者における前兆の治療または予防方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、非てんかん発作の履歴を有する患者における前兆の治療または予防方法を提供する。
好適には、本発明は、発作が器官発作か心因性発作のいずれかである非てんかん発作の履歴を有する患者における前兆の治療または予防方法を提供する。
より好適には、本発明は、発作が、動静脈奇形、頭部外傷、薬物中毒、アミノフィリンおよび局部麻酔薬などによる薬物毒性、薬の離脱症状、脳膜炎および脳炎などによる感染症、発熱、低血糖症や低ナトリウム血症および低酸素症などによる代謝障害、腫瘍や潰瘍による脳障害、子癇、両耳性うなり脳波同調、脳出血、脳静脈洞血栓症、多発性硬化症、光恐怖症あるいは心的外傷後ストレス障害などに関連した、非てんかん発作の履歴を有する患者における前兆の治療または予防方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、卒中、および心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者における前兆の治療または予防方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、前兆の治療または予防に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。該前兆は、例えば、片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中あるいは、心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象などに関連していてもよい。こうした前兆の治療は、緊急的に行われても予防的に行われてもよい。患者は男性、女性のいずれであってもよい。
ある実施形態では、本発明は、卒中、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者における前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、前兆を伴う片頭痛または前兆のない片頭痛の履歴を有する患者、好適には前兆を伴う片頭痛の履歴を有する患者における前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらに、本発明は、片頭痛発作に関連した前駆症段階中の薬剤投与による前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
特に、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した１つまたは複数の興奮性およびまたは抑制性症状を経験する段階中の薬剤投与による前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
より具体的には、本発明は、片頭痛発作の前駆段階に関連した、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数の症状を経験する段階中の薬剤投与による前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、てんかんの履歴を有する患者における前兆の治療または予防に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、非てんかん発作の履歴を有する患者における前兆の治療または予防に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
好適には、本発明は、発作が器官発作か心因性発作のいずれかである非てんかん発作の履歴を有する患者における前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
より好適には、本発明は、発作が、動静脈奇形、頭部外傷、薬物中毒、アミノフィリンおよび局部麻酔薬などによる薬物毒性、薬の離脱症状、脳膜炎および脳炎などによる感染症、発熱、低血糖症や低ナトリウム血症および低酸素症などによる代謝障害、腫瘍や潰瘍による脳障害、子癇、両耳性うなり脳波同調、脳出血、脳静脈洞血栓症、多発性硬化症、光恐怖症あるいは心的外傷後ストレス障害などに関連した、非てんかん発作の履歴を有する患者における、前兆治療または予防に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、卒中、および心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象、好適には卒中に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者における前兆の治療または予防に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、卒中の先制治療において、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。患者は、男性、女性のいずれであってもよいが、最も好適には女性である。
従って、本発明は、潜在的な卒中に関連した前兆段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、卒中の先制治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、卒中の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。患者は、男性、女性の何れであってもよいが、最も好適には女性である。
従って、本発明はさらに、潜在的な卒中に関連した前兆段階中の薬剤投与による卒中の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象の先制治療におけるｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。患者は、男性、女性のいずれであってもよいが、最も好適には女性である。
従って、本発明は、潜在的疾患関連事象に関連した前兆段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象の先制治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象の先制治療に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。患者は、男性、女性のいずれであってもよいが、最も好適には女性である。
従って、本発明はさらに、潜在的な疾患関連事象に関連した前兆段階中の薬剤投与による心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象の先制治療に使用する、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、てんかんの先制治療におけるｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。
従って、本発明は、潜在的なてんかん発作に関連した前兆段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、てんかんの先制治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、てんかんの先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
従って、本発明はさらに、潜在的なてんかん発作に関連した前兆段階中の薬剤投与によるてんかんの先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、非てんかん発作の先制治療において、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物の使用を提供する。
従って、本発明は、潜在的な非てんかん発作に関連した前兆段階中に、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む非てんかん発作の先制治療方法を提供する。該患者は、男性、女性のいずれであってもよい。
ある実施形態では、本発明は、発作が器官発作か心因性発作のいずれかである非てんかん発作の先制治療方法を提供する。
好適な実施形態では、本発明は、発作が、動静脈奇形、頭部外傷、薬物中毒、アミノフィリンおよび局部麻酔薬などによる薬物毒性、薬の離脱症状、脳膜炎および脳炎などによる感染症、発熱、低血糖症や低ナトリウム血症および低酸素症などによる代謝障害、腫瘍や潰瘍による脳障害、子癇、両耳性うなり脳波同調、脳出血、脳静脈洞血栓症、多発性硬化症、光恐怖症あるいは心的外傷後ストレス障害などに関連した、非てんかん発作の先制治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、非てんかんの発作の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
従って、本発明はさらに、潜在的な非てんかん発作に関連した前兆段階中の薬剤投与による非てんかん発作の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。患者は、男性、女性のいずれであってもよい。
ある実施形態では、本発明は、発作が器官発作か心因性発作のいずれかである非てんかん発作の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
好適な実施形態では、本発明は、発作が、動静脈奇形、頭部外傷、薬物中毒、アミノフィリンおよび局部麻酔薬などによる薬物毒性、薬の離脱症状、脳膜炎および脳炎などによる感染症、発熱、低血糖症や低ナトリウム血症および低酸素症などによる代謝障害、腫瘍や潰瘍による脳障害、子癇、両耳性うなり脳波同調、脳出血、脳静脈洞血栓症、多発性硬化症、光恐怖症あるいは心的外傷後ストレス障害などに関連した、非てんかん発作の先制治療に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を提供する。
臨床試験において、表１に示したｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物の経口組成物は、人に経口投与すると、最大血漿濃度（ＴＭＡＸ）に達するまでの時間が１〜３時間、最終排泄相の半減期が２４〜４０時間であることが実証された。片頭痛発作の間に飲む場合には、ＴＭＡＸはより可変で長くなってもよい。
本明細書に記載した前兆および関連疾患の緊急的治療に対しては、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物の組成物は、その作用がより迅速に開始されることが望ましい。ＴＭＡＸが１時間未満のｔｏｎａｂｅｒｓａｔを含む組成物が好適である。
従って、本発明は、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物を含む薬剤組成物と、投与後のＴＭＡＸが１時間未満の薬剤として許容可能な希釈剤すなわちキャリアを提供する。ＴＭＡＸは、好適には０．９時間未満であり、例えば０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２あるいは０．１時間未満である。
さらなる実施形態では、本発明は、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物を含む組成物の投与後のＴＭＡＸが１時間未満であることを特徴とする、前兆治療または予防のためのｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいは薬剤として許容可能な前記組成物の使用を提供する。投与後のＴＭＡＸは、好適には０．９時間未満であり、例えば、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２あるいは０．１時間未満である。前兆は、例えば片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象に関連したものであってもよい。ある好適な実施形態では、治療は緊急的に行われる。別の好適な実施形態では、治療は予防的に行われる。
従って、本発明は、薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物であって、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔを含む前記組成物のＴＭＡＸが１時間未満であることを特徴とする組成物を投与するステップを含む、前兆治療あるいは予防方法を提供する。投与後のＴＭＡＸは、好適には０．９時間未満であり、例えば、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２あるいは０．１時間未満である。
別の実施形態では、本発明は、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物を含む組成物の投与後のＴＭＡＸが１時間未満であることを特徴とする、前兆治療または予防に使用するｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいは薬剤として許容可能な前記組成物を提供する。投与後のＴＭＡＸは、好適には０．９時間未満であり、例えば、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２あるいは０．１時間未満である。
疑問の回避のために、作用開始がより迅速な、すなわちＴＭＡＸが低い本明細書記載の組成物は、前兆の前駆症、前兆を伴う片頭痛または前兆のない片頭痛の先制治療、片頭痛再発、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象を含む、本明細書に記載のあらゆる疾患の治療または予防に好適であると考えられる。該組成物は、緊急的に行われる治療および予防的に行われる治療の両方に使用されてもよい。
さらに本発明には、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物およびそれらの薬剤として許容可能な組成物の、多形体、溶媒和化合物および放射性標識化誘導体も含まれる。ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物との言及には、こうしたその多形体、溶媒和化合物および放射性標識化誘導体が含まれる。
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物は単独で送達されてもよいが、一般的には、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔと、意図した投与経路に関して選択された１つまたは複数の薬剤として許容可能な希釈剤すなわちキャリアとを含む、薬剤として許容可能な組成物の形態で送達される。
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を用いた治療は、活性化合物の単位服用量が１〜１０００ｍｇで行われ、好適には１〜５００ｍｇであり、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、８０、１００、２００および４００ｍｇなど、２〜４００ｍｇの範囲で行われる。
単位服用量は、通常１日に１回または複数回投与され、例えば１日に１回、２回、３回、４回、５回あるいは６回投与され、より通常的には１日に１〜４回投与され、１日の合計服用量は通常、７０ｋｇの成人で１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇの範囲であり、すなわち、およそ０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、より通常的には０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
好適には、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいは薬剤として許容可能なその塩は、その服用量がおよそ０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で患者に投与され、より通常的には０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与される。
式（Ｉ）の化合物は、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（特に静脈投与）、あるいは眼球投与などを含む薬剤組成物の形態で投与されることが望ましい。
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物の送達に好適な薬剤組成物とその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。こうした組成物とその調製方法は、例えばレミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出される。
経口投与に好適な組成物には、タブレットなどの固形製剤、微粒子や液体あるいは粉末含有カプセル、トローチ剤（液充填タイプを含む）、噛み薬、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、胚珠、スプレーおよび液体製剤などが含まれる。液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤などがある。液体製剤は、例えば香粉などの固体の再構成により調製されてもよい。
経口投与用組成物は、迅速な放出およびまたは修正された放出をするように処方されてもよい。修正された放出処方には、遅延放出、持続放出、パルス状放出、制御放出、ターゲットへの放出およびプログラム化された放出などがある。
非経口投与に好適な組成物には、注射および注入が可能な水性または油性ブレンド、混合物、懸濁液、溶液、エマルジョンおよび低粘性のゲル調合液などがある。非経口投与用組成物は、迅速な放出およびまたは修正された放出をするように処方されてもよい。修正された放出処方には、遅延放出、持続放出、パルス状放出、制御放出、ターゲットへの放出およびプログラム化された放出などがある。
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物は、経鼻的に、あるいは吸入により投与されてもよく、典型的にはパウダー吸入器からの乾燥粉末の形態で、あるいはエアゾールスプレーとして投与されてもよい。
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物は、例えば坐薬、ペッサリーあるいは浣腸の形で、経腸的にあるいは経膣的に投与されてもよい。
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物の組成物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）およびＶｅｒｍａ ＲＫらによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−Ｌｉｎｅ，２００１，２５（２），１−１４に記載されているものなどの、高分散性投薬剤形の形態であってもよい。こうした投薬剤形は、経口高溶解性、迅速溶融性、経口溶解性および高速分解性タブレットとしても知られている。該組成物は、患者の舌に接触したときに溶解する固体の形態であり、例えば、商標名ＺＹＤＩＳ（ＲＰ Ｓｃｈｅｒｅｒ，ＵＫ）の名で販売されている分解性タブレットの形態である。あるいは、該組成物は、ＥＦＶＤＡＳ（発泡性薬剤吸収システム、Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｆａｓｔ Ｍｅｌｔ（高度の多孔性超微粒子マトリクスタブレット、Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｆｌａｓｈｄｏｓｅ（フロスマトリクス（ｆｌｏｓｓ ｍａｔｒｉｘ）利用シェアフォーム（ｓｈｅａｒｆｏｒｍ）技術，Ｆｕｉｓｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）、Ｆｌａｓｈｔａｂ（口腔分散性マルチ微粒子タブレット、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｍｕｌｔｉｆｌａｓｈ（高分解性マルチユニットマルチ微粒子タブレット、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ）、Ｏｒａｓｏｌｖ（発泡性分散型マイクロカプセルタブレット、Ｃｉｍａ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）、Ｗｏｗｔａｂタブレット（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）、ＬＹＯＣ（凍結乾燥高分散性タブレット、Ｆａｒｍａｌｙｏｃ，Ｆｒａｎｃｅ）あるいはＱｕｉｃｋｓｏｌｖｅ（凍結乾燥高分散性タブレット、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａ，ＵＳＡ）などの形態であってもよい。
他の好適な処方技術としては、高溶解度薬剤の安定した非晶形を利用したＩＮＤＡＳ（不溶性薬剤吸収システム、Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、粒径が通常４００ｎｍ未満の薬剤微粒子を利用したＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、あるいは軟質ゼラチンカプセル処方を利用したＳｏｆｔＧｅｌ （ＲＰ Ｓｃｈｅｒｅｒ）などが含まれてもよい。
あるいは、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔの共結晶（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，２００７，８５（２５），１７−３０）を含む組成物を利用して薬剤の溶解速度とその吸収速度を上げてもよい。こうした共結晶は、等モルまたは化学量論濃度のｔｏｎａｂｅｒｓａｔともう１つの成分を含む溶液を、ゆっくり蒸発およびまたは超音波処理して形成してもよい。ｔｏｎａｂｅｒｓａｔの共結晶の製造に好適な溶媒としては、アセトン、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルムあるいはこれらの混合物などがある。好適な混合物としては、例えば、メタノールとクロロホルムの１：１混合物、エタノールとＴＨＦの１：１混合物あるいはエタノールとヘプタンとの混合物などが含まれてもよい。好適なもう１つの成分にはグルタル酸またはクエン酸が含まれてもよい。グルタル酸とクエン酸用の好適な溶媒としては、アセトン、エタノールおよびクロロホルムとメタノールの１：１混合物がある。
従って、本発明はさらに、グルタル酸またはクエン酸を含むｔｏｎａｂｅｒｓａｔの共結晶を提供する。好適な共結晶はｔｏｎａｂｅｒｓａｔとグルタル酸を含む。
さらに、本発明は、グルタル酸またはクエン酸を含むｔｏｎａｂｅｒｓａｔの共結晶を含む薬剤組成物を提供する。好適な薬剤組成物には、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔとグルタル酸を含む共結晶が含まれる。
本明細書に記載された処方技術は、より迅速な薬剤分解と吸収を好都合に提供してもよい。舌下などの口腔で分解する、そうした組成物に対する吸収速度を上げて、初回通過代謝効果を低減してもよい。
以下の記載は、本発明を例証し、理解し易くするための実施例である。ｔｏｎａｂｅｒｓａｔについての研究では、下記４製剤を含む多くの異なる処方を用いた。
−タブレットコア質量が２５０ｍｇの直接圧縮タブレット０．０５、１．０、１０および２５ｍｇ
−タブレットコア質量が４００ｍｇの直接圧縮タブレット１５、２５、４０および８０ｍｇ
−タブレットコア質量が４００ｍｇの直接圧縮タブレット２０ｍｇ
−タブレットコア質量が４００ｍｇのナノ微粒子タブレット１０、２０および４０ｍｇ
該直接圧縮タブレットには、微粉化した薬剤物質を用い、一方、ナノ微粒子タブレットは、ウェット床粉砕した噴霧乾燥ナノ微粒子薬剤物質を用いた直接圧縮タブレットである。臨床試験は、下記の単位組成（２０ｍｇタブレットのみ掲載、他のすべての強度のタブレットはｔｏｎａｂｅｒｓａｔとラクトース含有量のみが異なる）を有する、コア質量が４００ｍｇの丸い、白色未コート直接圧縮タブレット１０、２０、３０、４０、６０および８０ｍｇを用いて行った。
本発明での使用に好適な代表的な処方を表１に詳述する。
Figure 2011522031
薬理データ
前兆を伴う片頭痛が現れた患者の片頭痛予防において、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔの効果および許容性を評価するために、単一中心、二重盲検、無作為抽出、プラセボ対照のクロスオーバー研究を実施した。
研究期間：
１２週間の治療後に４週間のウォシュアウト期間を取り、その後、代替薬剤治療試験を１２週間行った。
目的：
前兆を伴う片頭痛の患者におけるｔｏｎａｂｅｒｓａｔの前兆発作数と片頭痛による頭痛日数の低減効果を、プラセボと比較して調査する。
方法論：
スクリーニング後、患者に対して無作為に１２週間の活性治療またはプラセボ治療を行った。治療期間の最初の２週間は、患者に対してｔｏｎａｂｅｒｓａｔ２０ｍｇ（１日１錠）またはそれに対応するプラセボを与えた。２週間後に、服用量をｔｏｎａｂｅｒｓａｔ１日４０ｍｇ（１日１回〔ｏｄ〕２錠）に上げ、プラセボ錠の数も同様に増やした。治療期間中の許容性に応じて、残りの治療期間中の服用量を１日２０ｍｇ（あるいはプラセボ錠１錠）に低減してもよい。最初の治療期間の終了時に、患者にプラセボ錠を４週間与え（１日１錠）、その後、代替試験薬剤を投与する２回目の治療期間を開始した。第２の期間の設計は最初と同じとした。
診断と片頭痛として包含するための主な基準：
診断：
頭痛疾患（Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の国際分類（第２版）の診断基準と一致する前兆を伴う片頭痛。
包含するための主な基準：
頭痛疾患の国際分類（第２版）の診断基準と一致する前兆を伴う片頭痛の、少なくとも１年の確かな履歴を有する１８〜６５歳の男性または女性患者。
試験製品、投与量とそのモード：
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ２０ｍｇタブレット：経口投与（ｐｏ）で１日の合計投与量２０または４０ｍｇ ｏｄ。
参考治療、投与量およびそのモード：
ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ錠の外観に一致したプラセボ錠：
ｐｏおよびｏｄにて１錠または２錠。
主要な効果変数を、各治療期間中に経験した片頭痛発作の平均値および片頭痛による頭痛日平均値とした。
前兆を伴う片頭痛が現れた３１人の患者における臨床研究の結果データから、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔで治療した患者では、プラセボで治療した患者と比較して、前兆発作が統計的に有意に（ｐ＝０．０１％）５０％低減し、片頭痛による頭痛日が３５．５％低減（ｐ＝０．０８）した。

Claims (35)

  1. ｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
    Figure 2011522031
     式中、ＹはＣ−Ｒ１であり、
    Ｒ１はアセチルであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、選択的に、酸素で中断されているかあるいは水酸基で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルあるいはＣＦ３Ｓ；ＣＦ３−Ａ−基（Ａは、−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＨ２−ＯまたはＣＯＮＨ）；ＣＦ２Ｈ−Ａ’−基（Ａ’は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２またはＣＦＨ）；トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ２−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニルあるいは任意の芳香族部分が選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、任意のアミノ部分が１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で選択的に置換されたアミノスルホニルまたはアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで末端置換されたエチレニル、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＮＨ２；１つまたは２つのＣ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで選択的に置換されたアミノであり、
    Ｒ３とＲ４のいずれかは水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＨ２であり、Ｘａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、１つまたは２つのＣ１−４アルキル基で選択的に置換されたアミノ、シアノあるいはＣ１−４アルコキシカルボニルであり、あるいはＲ３とＲ４はともにＣ１−４アルキルで選択的に置換されたＣ２−５ポリメチレンであり、
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フェニルオキシあるいはＣ１−６アルコキシであり、
    Ｒ６とＲ９は水素であり、あるいはＲ５は水酸基であり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであり、Ｒ９は水素であり、
    Ｒ７は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ１−４アルキルで一、二度選択的に置換されたアミノ、シアノ、アジド、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択された基または原子で、独立に一、二度選択的に置換されたヘテロアリールあるいはフェニルであり、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１あるいはＮＨＣＯＲ１０（Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルあるいはアリール−Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、アリールあるいはヘテロアリールであり、Ｒ８−ＮＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してｃｉｓであり、Ｘは酸素またはＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル）である。
  2. 片頭痛の１つまたは複数の前駆症の治療用薬剤の製造における、ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物。
  3. 前記前駆症が興奮性およびまたは抑制性症状であることを特徴とする請求項１に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  4. 前記前駆症が前兆であることを特徴とする請求項２に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  5. 前記前駆症が、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の内の１つまたは複数を含むことを特徴とする請求項１に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  6. 前記前兆は、前兆を伴う片頭痛または前兆のない片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの心臓血管疾患に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者に発生することを特徴とする請求項４に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  7. 前記前兆は、前兆を伴う片頭痛の履歴を有する患者に発生することを特徴とする請求項４に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  8. 前記前兆は、てんかんまたは非てんかん発作の履歴を有する患者に発生することを特徴とする請求項４に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  9. 前記前兆は、卒中あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者に発生することを特徴とする請求項４に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  10. 前記前兆は、卒中に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者に発生することを特徴とする請求項４に記載のｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物。
  11. ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物を含む組成物の投与後のＴＭＡＸが１時間未満であることを特徴とする、前兆の治療または予防のためのｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物。
  12. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物を投与するステップを含む、片頭痛の１つまたは複数の前駆症の治療方法。
    Figure 2011522031
     式中、ＹはＣ−Ｒ１であり、
    Ｒ１はアセチルであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、選択的に、酸素で中断されているかあるいは水酸基で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルあるいはＣＦ３Ｓ；ＣＦ３−Ａ−基（Ａは、−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＨ２−ＯまたはＣＯＮＨ）；ＣＦ２Ｈ−Ａ’−基（Ａ’は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２またはＣＦＨ）；トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ２−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニルあるいは任意の芳香族部分が選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、任意のアミノ部分が１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で選択的に置換されたアミノスルホニルまたはアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで末端置換されたエチレニル、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＮＨ２；１つまたは２つのＣ１−６アルキルまたはＣ２−７アルカノイルで選択的に置換されたアミノであり、
    Ｒ３とＲ４のいずれかは水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＨ２であり、Ｘａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、１つまたは２つのＣ１−４アルキル基で選択的に置換されたアミノ、シアノあるいはＣ１−４アルコキシカルボニルであり、あるいはＲ３とＲ４はともにＣ１−４アルキルで選択的に置換されたＣ２−５ポリメチレンであり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フェニルオキシあるいはＣ１−６アルコキシであり、
    Ｒ６とＲ９は水素であり、あるいはＲ５は水酸基であり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであり、Ｒ９は水素であり、
    Ｒ７は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ１−４アルキルで一、二度選択的に置換されたアミノ、シアノ、アジド、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択された基または原子で、独立に一、二度選択的に置換されたヘテロアリールあるいはフェニルであり、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１１あるいはＮＨＣＯＲ１０（Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルあるいはアリール−Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、アリールあるいはヘテロアリールであり、Ｒ８−ＮＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してｃｉｓであり、Ｘは酸素またはＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル）である。
  13. 前記前駆症が興奮性およびまたは抑制性症状であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 前記前駆症が、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む片頭痛先制治療方法。
  16. 前記ｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいは式１の類似物は、片頭痛発作に関連した前駆症段階中に投与されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
  17. 前記前駆症は、興奮性、上機嫌症、高揚感、肉体の過剰活動、疲労、過度のあくび、過度の眠気、鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、光と音に対する感受性増加、異常な空腹感、特定の食物への熱望、気持ちの落ち込み、精神的な引っ込み、行動の停滞、疲労感、集中力不足、筋衰弱、食欲不振および体液鬱滞の１つまたは複数を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  18. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む片頭痛再発治療または予防方法。
  19. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む前兆の治療または予防方法。
  20. 前記前兆は、前兆を伴う片頭痛または前兆のない片頭痛、てんかん、非てんかん発作、卒中、あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象を含む心臓血管疾患に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者に発生することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  21. 前記前兆は、前兆を伴う片頭痛の履歴を有する患者に発生することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  22. 前記ｔｏｎａｂｅｒｓａｔあるいはその組成物は、片頭痛発作に関連した前駆症段階中に投与されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  23. 前記前兆は、てんかんまたは非てんかん発作の履歴を有する患者に発生することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  24. 前記前兆は、卒中あるいは心筋梗塞、冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者に発生することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  25. 前記前兆は、卒中に罹った履歴を有する、またはその危険性が高い患者に発生することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  26. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む卒中の先制治療方法。
  27. 前記ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたはその組成物は、潜在的な卒中に関連した前兆段階中に投与されることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
  28. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、心筋梗塞や冠動脈心疾患および狭心症などの主要な心臓血管疾患事象の先制治療方法。
  29. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む、てんかんの先制治療方法。
  30. 前記ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたはその組成物は、潜在的なてんかん発作に関連した前兆段階中に投与されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
  31. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む非てんかん発作の先制治療方法。
  32. 前記ｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたはその組成物は、潜在的な非てんかん発作に関連した前兆段階中に投与されることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
  33. 前記発作は、器官発作か心因性発作のいずれかであることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  34. 前記発作は、動静脈奇形、頭部外傷、薬物中毒、アミノフィリンおよび局部麻酔薬などによる薬物毒性、薬の離脱症状、脳膜炎および脳炎などによる感染症、発熱、低血糖症や低ナトリウム血症および低酸素症などによる代謝障害、腫瘍や潰瘍による脳障害、子癇、両耳性うなり脳波同調、脳出血、脳静脈洞血栓症、多発性硬化症、光恐怖症あるいは心的外傷後ストレス障害などに関連していることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
  35. 薬剤投与が必要な患者に、薬剤として有効な量のｔｏｎａｂｅｒｓａｔまたは式１の類似物、あるいはそれらの薬剤として許容可能な組成物を投与するステップを含む前兆の治療または予防方法であって、前記ｔｏｎａｂｅｒｓａｔを含む前記組成物のＴＭＡＸは、投与後１時間未満であることを特徴とする方法。
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