JP3449716B2 - 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 - Google Patents

不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な治療法におよびそのような治療法に用
いるための新規な化合物に関する。 欧州特許公開明細書第0126311号は、６−アセチル−
トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オールを包含する、血圧降下活性を有する置換ベン
ゾピラン化合物を開示している。 さらに、EP−Ａ−0376524号、EP−Ａ−0205292号、EP
−Ａ−0250077号、EP−Ａ−0093535号、EP−Ａ−015020
2号、EP−Ａ−0076075号およびWO/89/05808（ビーチャ
ム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
（Beecham Group plc））は抗高血圧薬活性を有するあ
る種のベンゾピラン誘導体を記載している。 EP−Ａ−0350805号（ビールスドルフ（Biersdor
f））、EP−Ａ−0277611号、EP−Ａ−0277612号、EP−
Ａ−0337179号およびEP−Ａ−0355565号（ヘキスト社
（Hoechst Aktiengesellschaft））；およびEP−Ａ−04
66131号（ニッサン・ケミカル・インダストリー・リミ
テッド（Nissan Chemical Industries LTD））はまた、
抗高血圧薬活性を有すると思われるある種のベンゾピラ
ン誘導体を記載している。 EP−Ａ−0430621号およびEP−Ａ−0385584号（ビーチ
ャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
（Beecham Group plc））は前記の特許出願に記載され
ている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記
載している。 EP−Ａ−0194885号（イー・リリー（E.Lilly））は鎮
痙薬活性を有するある種のアミノ置換ベンゾピラン誘導
体を記載する。 今回、意外にも式（Ｉ）のある種の化合物が不安緩解
薬および鎮痙薬活性を有することが判明し、さらに躁
病、鬱病および濫用物質に由来する禁断症状に伴う作用
の治療または予防に有用性を有すると考えられることが
見いだされた。 したがって、本発明は、有効量または予防量の式
（Ｉ）： ［式中、ＹはＮであって、R2は水素であるか、またはＹ
はＣ−R1であって、ここで、R1およびR2の一方は水素で
あり、他方は一連の水素、C3-8シクロアルキル、所望に
より酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、C
1-6アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置
換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボ
ニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボ
ニルオキシ、C1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、
トリフルオロメチル、CF3S、または基CF3−Ａ−｛ここ
で、Ａは−CF2−、−CO−、−CH2−またはCH（OH）であ
る｝、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキルスルフィニ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロア
リール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
ル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニ
ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、
ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換され
ていてもよく、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6ア
ルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チオカルボ
ニル、C1-6アルコキシ−チオカルボニル、C1-6アルキル
−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトC2-7アルキ
ル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスル
ホニルまたはアミノカルボニル、ここでいずれのアミノ
基であっても所望により１または２個のC1-6アルキル基
により置換されていてもよく、またはC1-6アルキルスル
フィニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6
アルコキシスルフィニルアミノまたはC1-6アルコキシス
ルホニルアミノ、またはC1-6アルキルカルボニル、ニト
ロまたはシアノにより末端が置換されているエチレニ
ル、または−Ｃ（C1-6アルキル）NOHまたは−Ｃ（C1-6
アルキル）NNH2から選択されるか、またはR1およびR2の
一方はニトロ、シアノまたはC1-3アルキルカルボニルで
あり、他方は所望により１あるいは２個のC1-6アルキル
によってまたはC2-7アルカノイルによって置換されてい
てもよいメトキシまたはアミノであり； R3およびR4の一方は水素またはC1-4アルキルであり、
他方はC1-4アルキルであるか、またはR3とR4は一緒にな
ってC2-5ポリメチレンであり； R5はC1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ONO2、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはC1-6
アルコキシであって、R6およびR9は水素であるか、また
はR5はヒドロキシであり、R6は水素またはC1-2アルキル
であって、R9は水素であり； R7はフルオロフェニル； R8は水素またはC1-6アルキルであり； R8−Ｎ−CO−R7基はR5基に対してトランス位にあり；
および Ｘは酸素またはNR10（ここで、R10は水素またはC1-6
アルキルである）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、以
下に示す治療および／または予防を必要とする患者に投
与することからなる、不安症および／または躁病、およ
び／または鬱病および／またはコカイン、ニコチン、ア
ルコールおよびベンゾジアゼピンのような濫用物質に由
来の禁断症状に付随する作用、および／または癲癇のよ
うな鎮痙薬で治療可能なおよび／または予防可能な障害
の治療法および／または予防法を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣ−R1であって、ここで、
R1およびR2の一方が水素であり、他方が一連の水素、C
1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C
1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルヒドロキ
シメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキルスルフィニ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルカルボ
ニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6ア
ルキル−チオカルボニル、C1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、C1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メル
カプトC2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィ
ニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここ
でアミノ基は所望により１または２個のC1-6アルキル基
により置換されていてもよく、またはC1-6アルキルスル
フィニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6
アルコキシスルフィニルアミノまたはC1-6アルコキシス
ルホニルアミノ、またはC1-6アルキルカルボニル、ニト
ロまたはシアノにより末端が置換されているエチレニ
ル、または−Ｃ（C1-6アルキル）NOHまたは−Ｃ（C1-6
アルキル）NNH2から選択されるか、またはR1およびR2の
一方がニトロ、シアノまたはC1-3アルキルカルボニルで
あり、他方が所望により１あるいは２個のC1-6アルキル
によってまたはC2-7アルカノイルによって置換されてい
てもよいメトキシまたはアミノであり； R3およびR4の一方が水素またはC1-4アルキルであり、
他方がC1-4アルキルであるか、またはR3とR4が一緒にな
ってC2-5ポリメチレンであり； R5がヒドロキシであって、R6が水素であり； R7がフルオロフェニルであり； R8が水素またはC1-6アルキルであって； R9が水素であり； R8−Ｎ−CO−R7基がR5基に対してトランス位にある化
合物を包含する。 式（Ｉ）中でC1-6アルキルまたはアルキル含有の基は
すべて、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso
−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチルか
ら選択される。 適当なC3-8シクロアルキル基はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルおよびシクロオクチルを包含する。 アリールは、限定されるものではないが、フェニルお
よびナフチルを包含する。 ヘテロアリールは５−あるいは６−員の単環または９
−あるいは10−員の二環を包含し、そのうち５−あるい
は６−員の単環式ヘテロアリールが好ましい。加えて、
５−あるいは６−員の単環または９−あるいは10−員の
二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸素、窒素およ
び硫黄からなる群より選択される１、２または３個のヘ
テロ原子を含有し、１個より多いヘテロ原子がある場
合、それらは同一または異なっている。酸素、窒素およ
び硫黄からなる群より選択される１、２または３個のヘ
テロ原子を含有する５−または６−員の単環式ヘテロア
リールは、例えば、フリル、チエニル、ピリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリ
ル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾ
リルおよびトリアゾリルを包含する。かかる基の好まし
い例は、フラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルで
あり、特に２−および３−フリル、２−および３−ピリ
ル、２−および３−チエニル、および２−、３−および
４−ピリジルを包含する。酸素、窒素および硫黄からな
る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含
有する９−または10−員の二環式ヘテロアリールは、例
えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルお
よびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およ
びキナゾリルを包含する。かかる基は、好ましくは、例
えば、２−および３−ベンゾフラニル、２−および３−
ベンゾチエニル、および２−および３−インドリル、お
よび２−および３−キノリルを包含する。 アリールおよびヘテロアリールの任意の置換について
の基または原子の適当な例は、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、（フルオロ、クロロ、ブロモのような）ハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびSOnH（ここで、ｎは
０〜２）から独立して選択される１、２または３個の置
換基を包含する。 好ましくはR2は水素である。 適当なR1置換基の例は、シアノ、メトキシ、トリフル
オロメトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、エチルカ
ルボニル、アセチル、水素、メチル、エチル、iso−プ
ロピル、tert−ブチル、ニトロ、C2F5、メトキシカルボ
ニル、フェニルスルホニル、フェニル、フルオロ、ヨー
ド、シクロペンチル、アミノカルボニルメチルおよび１
−ヒドロキシエチルを包含する。好ましくはR1はシア
ノ、アセチルまたはエチルである。 好ましくはR3およびR4は共にメチルである。 好ましくはR5はヒドロキシであって、R6およびR9は水
素であるか、またはR5はヒドロキシであり、R6はC1-2ア
ルキルであって、R9は水素である。さらに好ましくはR5
はヒドロキシであって、R6およびR9は水素である。 R7についてのフルオロフェニルなる語は、フェニル環
に結合した１、２、３、４または５個のフルオロ基を有
するフェニルを包含することを認識すべきである。好ま
しくは１または２個のフルオロ基がフェニル環に結合し
ており、最も好ましくは１個のフルオロ基が該環に結合
している。 １個またはそれ以上のフルオロ基は該フェニル環のい
ずれの位置にあってもよく、モノフルオロフェニルの場
合、そのフルオロは３または４位にあることが好まし
い。 ジフルオロフェニルの場合、好ましくはフルオロ置換
基は2,4または3,4位にあることが好ましい。 好ましくはR8は水素またはC1-4アルキルであり、さら
に好ましくはR8は水素、メチルまたはエチルである。 好ましくはＸは酸素である。 式（Ｉ）の化合物は２、３または４位にキラル炭素原
子を有し、かくしてエナンチオマーとして存在しうるこ
とを認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよ
びラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものであ
る。好ましくは式（Ｉ）の化合物は4S,3Rエナンチオマ
ーとして存在する。 さらに、ある種のR1置換基もまたキラル中心を有し、
かくしてエナンチオマーとして存在しうることを認識す
べきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体
を包含するその混合物にまで及ぶものである。 式（Ｉ）の化合物の一例は、トランス−６−アセチル
−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（化合物Ｘ）である。 以下に示す式（Ｉ）の新規化合物もまた本発明の態様
を形成する（以下、式（I'）の化合物という）： トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（実施例５）、 トランス−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（実施例６）、 トランス−６−トリフルオロメチル−４−（４−フル
オロベンゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例７）、 トランス−６−シアノ−４−（４−トリフルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール（実施例８）、 トランス−６−エチルカルボニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例９）、 トランス−６−エチルカルボニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例1
0）、 トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾ
イルメチルアミノ）3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例11）、 トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−（４−
フルオロベンゾイルエチルアミノ）−2,2−ジメチル−2
H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例12）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール（実施例13）、 トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール（実施例18）、 トランス−６−アセチル−4R−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−3S−オール（実施例19）、 トランス−６−アセチル−4S−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−3R−オール（実施例20）、 トランス−６−シアノ−4S−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール（実施例25）、 トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2,3−トリメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール（実施例26）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール（実施例27）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例30）、 トランス−６−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール（実施例34）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミ
ノ）−６−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
42）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−ヨード−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール（実施例47）および トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−（４−
フルオロベンゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例4
9）。 哺乳動物への投与は経口または非経口投与によってす
ることができる。 前記の障害を治療するのに効果的な量は、治療すべき
障害の特性および激しさならびに哺乳動物の体重のよう
な通常の因子に依存する。しかし、単位用量は、通常、
１〜1000mgの、適当には１〜500mgの、例えば２、５、1
0、20、30、40、50および100mgのような２〜100mgの範
囲にある配合量の有効成分を含有する。単位用量を、通
常、一日に付き１またはそれ以上の回数、例えば一日に
２、３、４、５または６回投与し、さらには、一日に２
〜４回投与し、それで、一日の全用量を、通常、70kgの
成人の場合で１〜1000mgの範囲に、例えば50〜500mgの
範囲に、すなわち約0.01〜50mg/kg/日、さらには、0.1
〜50mg/kg/日、例えば１〜50mg/kg/日の範囲とする。 式（Ｉ）の化合物は、単位用量の経口、直腸、局所ま
たは非経口（特に静脈内）用組成物のような単位用量組
成物の形態にて投与することが非常に好ましい。 そのような組成物は混合によって製造され、適当には
経口または非経口投与用に適合させ、それ自体を錠剤、
カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、
復元用粉末、注射用および注入用液剤または懸濁液、ま
たは坐剤の形態とすることができる。一般的使用に都合
がよいため、経口投与可能な組成物、特に成形された経
口用組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量
にて提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、
滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤の
ような慣用的賦形剤を含有する。錠剤はその分野におい
て周知の方法に従って被覆してもよい。 使用するのに適当な充填剤は、セルロース、マンニト
ール、ラクトースおよび他の同種の物質を包含する。適
当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよびナトリ
ウム澱粉グリコレートのような澱粉誘導体を包含する。
適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを
包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル
硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固形経口用組成物は、混合、充填、錠剤化な
どの常法により製造できる。繰り返し混合操作を用い、
多量の充填剤を用いる組成物全体に有効成分を分散させ
てもよい。そのような操作は、もちろん、その分野にお
いて慣用されている操作である。 経口用液状組成物は、例えば、水性または油性懸濁
液、液剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの
形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒ
クルで復元される乾燥固体として提供してもよい。その
ような液状調製物は沈殿防止剤、例えばソルビトール、
シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例
えばレシチン、ソルビタンモノラウレートまたはアカシ
ア、非水性ビヒクル（食用脂を含んでいてもよい）、例
えば扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのよ
うな油状エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルあるいはプロピルまたはソルビン酸、および所望に
より慣用的なフレーバー剤または着色剤のような慣用的
添加剤を含有していてもよい。 経口用処方はまた腸溶性コーティングされた錠剤また
は顆粒のような慣用的徐放性処方を包含する。 非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクル含有の流体
単位投与形を製造する。該化合物は、そのビヒクルおよ
び濃度に依存して、懸濁させるかまたは溶解させるかの
いずれかとすることができる。非経口用液剤は、通常、
該化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはア
ンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌処理する
ことにより製造される。さらに、局所麻酔剤、保存剤お
よび緩衝剤のようなアジュバントを該ビヒクルに溶かす
ことが有利である。その安定性を強化するのに、組成物
をバイアル中に充填し、真空下で水を除去して凍結させ
ることができる。 非経口用懸濁液は、該化合物をビヒクルに溶解させる
代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化
エチレンに暴露させることにより滅菌処理する以外、実
質的に同一方法により製造する。有利には、界面活性剤
または湿潤剤を該組成物中に配合し、本発明の化合物を
均一に分散させる。 慣習として、組成物には、通常、関連する医薬処理に
用いるための使用説明書が添付される。 本発明は、さらには、式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩、特に実施例１〜50の化合物と、医薬
上許容される担体とからなることを特徴とする、不安症
および／または躁病および／または鬱病および／または
コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピ
ンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用お
よび／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予
防可能な障害の治療および／または予防に使用するため
の医薬組成物を提供する。 さらなる態様において、本発明は、不安症および／ま
たは躁病および／または鬱病および／またはコカイン、
ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような
濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／また
は癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障
害の治療および／または予防用の医薬の製造における、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に
実施例１〜50の化合物を包含する化合物の使用を提供す
る。 このような組成物は前記の方法にて製造できる。 本発明はまた、R7が２−または３−フルオロフェニ
ル、2,4−または3,4−ジフルオロフェニルである式
（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提
供する。このような化合物を、以下、式（I a）の化合
物と称する。 式（I a）の化合物は、例えば： トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（実施例１）、 トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（実施例２）、 トランス−６−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
３）、 トランス−６−シアノ−4S−（３−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール（実施例21）、 トランス−６−シアノ−4R−（３−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3S−オール（実施例22）、 トランス−６−シアノ−4S−（２−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール（実施例24）、 トランス−６−シアノ−4S−（2,4−ジフルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−3R−オール（実施例28）、 トランス−６−アセチル−４−（３−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール（実施例31）、 トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール（実施例38）、 トランス−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール（実施例39）、 トランス−６−シアノ−４−（3,4−ジフルオロベン
ゾイルメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例41）およ
び トランス−６−シアノ−4S−（3,4−ジフルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−3R−オール（実施例44）を包含す
る。 本発明はさらに、ＹがCR1であり、そこでR1およびR2
が共に水素であるか、またはR1およびR2の一方がトリフ
ルオロメトキシ、所望により酸素で中断されていてもよ
くまたはヒドロキシ、C1-6アルコキシあるいは置換アミ
ノカルボニルにより置換されていてもよいC1-6アルキ
ル、CF3A−（ここで、Ａは−CF2−、−CO−、−CH2−ま
たはCH（OH）である）、アリールスルホニル、アリール
C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロアリー
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香
族基であっても所望により置換されていてもよく、他方
が水素である、式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上
許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、
式（I b）の化合物という。 式（I b）の化合物は、例えば： トランス−６−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
３）、 トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール（実施例４）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2,6−トリメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例14）、 トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール（実施例15）、 トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイ
ルエチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例16）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−イソプロピル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例17）、 トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイ
ルメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例23）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
６−ペンタフルオロエチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例2
9）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フェニルスルホニ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例32）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フェニル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール（実施例33）、 トランス−６−エチル−4S−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール（実施例35）、 トランス−4R−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−3S−オール（実施例
36）、 トランス−4S−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−3R−オール（実施例
37）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オール（実施例43）、 トランス−６−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール（実施例46）、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−シクロペンチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例48）および トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール（実施例50）を包含する。 本発明はまた、ＹがＮであり、R2が水素である式
（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提
供する。このような化合物を、以下、式（I c）の化合
物という。 式（I c）の化合物は、例えば： トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール（実施例38）、 トランス−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール（実施例39）および トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール（実施例40）を包含する。 本発明はまた、ＸがNR10であり、R10が水素またはC
1-6アルキルである式（Ｉ）の新規化合物およびその医
薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以
下、式（I d）の化合物という。 式（I d）の化合物は、例えば： トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−３−オール（実施例45）である。 一般に、式（Ｉ）の化合物は、EP−0126311号、EP−0
376524号、EP−205292号、EP−0250077号、EP−0093535
号、EP−0150202号、EP−0076075号、WO/89/05808、EP
−0350805号、EP−0277611号、EP−0277612号、EP−033
7179号、EP−0355565号およびEP−0466131号に略記載さ
れている操作、または記載されている操作に類似する操
作により製造することができる。 本発明はまた、式（II'）： ［式中、Y'、R2'およびR5'は式（Ｉ）にて定義されてい
るような可変基Ｙ、R2またはR5であるか、またはそれら
に変形可能な基であり、R3、R4、R6、R8、R9およびＸは
式（Ｉ）に定義されているような可変基であり、R8NH基
はR5基に対してトランス位にある］ で示される化合物を、式（III b）： R7COL ［式中、R7は式（Ｉ）の記載と同じ、L1は離脱基を意味
する］ で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によ
りまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれの
R1'、R2'およびR5'基であっても、各々、R1、R2およびR
5に変換し、R8が水素である場合、C1-6アルキルに交換
し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容され
る塩または溶媒和物を形成させることからなる式（I'）
の新規化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提
供する。 特に、本発明はまた、式（II a）： ［式中、Y'、R2'およびR5'は式（Ｉ）にて定義されてい
るようなＹ、R2またはR5であるかまたはそれらに変換可
能な基であり、R3、R4、R6、R8、R9およびＸは式（Ｉ）
の記載と同じであり、R8NH基はR5'基に対してトランス
位にある］ で示される化合物を、式（III a）： R7 aCOL1 （III a） ［式中、R7 aは２−あるいは３−フルオロフェニルまた
は2,4−あるいは3,4−ジフルオロフェニルであり、L1は
離脱基を意味する］ で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によ
りまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのY'、
R2'またはR5'基であっても、各々、Ｙ、R2またはR5に変
換し、R8が水素であれば、C1-6アルキルに交換し、いず
れのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩また
は溶媒和物を形成させることからなる式（I a）の化合
物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。 本発明はまた、式（II b）： ［式中、R1'およびR2'は共に水素であるか、またはR1お
よびR2の一方はトリフルオロメトキシ、所望により酸素
で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、C1-6アルコ
キシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されてい
てもよいC1-6アルキル、CF3A−（ここで、ＡはCF2、−C
O−、−CH2−またはCH（OH）である）、アリール、アリ
ールスルホニル、アリールC3-8シクロアルキル、C1-6ア
ルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであ
り、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換
されていてもよく、他方は水素であるか、またはこれら
のいずれの基にも変換可能な基であり、R5'は式（Ｉ）
にて定義されているようなR5であるか、またはそれに変
換可能な基であり、R3、R4、R6、R8、R9およびＸは式
（Ｉ）の記載と同じであって、R8NH基はR5'基に対して
トランス位にある］ で示される化合物を、式（III b）： R7COL1 （III b） ［式中、R7は式（Ｉ）の記載と同じ、L1は離脱基を意味
する］ で示される化合物でアシル化し、その後、所望によりま
たは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのR1'、R2'
およびR5'基であっても、各々、R1、R2またはR5に変換
し、R8が水素であれば、C1-6アルキルに交換し、いずれ
のエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または
溶媒和物を形成させることからなる式（I b）の化合物
またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。 本発明はまた、式（II c）： ［式中、ＹはＮであり、R5'は式（Ｉ）について定義さ
れているようなR5であるかまたはR5に変換可能な基であ
り、R2'は水素またはそれに変換可能な基であり、R6、R
3、R4、R8、R9およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであ
り、R8NH基はR5'基に対してトランス位にある］ で示される化合物を、式（III b）： R7COL1 （III b） ［式中、R7は式（Ｉ）の記載と同じであり、L1は離脱基
を意味する］ で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によ
りまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのR2'
またはR5'基であっても、各々、水素またはR5に変換
し、R8が水素である場合、C1-6アルキルに交換し、いず
れのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩また
は溶媒和物を形成させることからなる式（I c）の化合
物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。 本発明はまた、式（II d）： ［式中、X'はNR10'であり、R10'は水素あるいはC1-6ア
ルキルまたはそれらに変換可能な基であり、Y'、R2'お
よびR5は、各々、式（Ｉ）に記載されているようなＹ、
R2およびR5であるかまたはそれらに変換可能な基であ
り、R3、R4、R6、R8およびR9は式（Ｉ）の記載と同じで
あり、R8NH基はR5'基に対してトランス位にある］ で示される化合物を、式（III b）： R7COL1 （III b） ［式中、R7は式（Ｉ）の記載と同じであり、L1は離脱基
を意味する］ で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によ
りまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのY'、
R10'、R2'またはR5'基であっても、各々、Ｙ、R10、R2
またはR5に変換し、R8が水素である場合、C1-6アルキル
に交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許
容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式
（I d）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法
を提供する。 適当な離脱基L1は、例えば、前記の特許公報、特にEP
−Ａ−0126311号に記載されている離脱基を包含し、ま
たはその分野において慣用されているものである。 前記の反応を実施するのに用いることができる反応条
件は、前記の特許公報、特にEP−Ａ−0126311号に概説
されているとおりであり、またはそれらに記載されてい
る反応条件に類似するものである。 特に、離脱基（L1）は第一級または第二級アミノ求核
分子によって置換される基である。このような基は、例
えばC1-4アルキルカルボニルオキシならびにクロロおよ
びブロモのようなハロゲンを包含する。離脱基（L1）が
これらの基のいずれかである場合、式（III a）または
式（III b）のアシル化剤は酸無水物または酸ハロゲン
化物のいずれかである。酸無水物である場合、そのアシ
ル化剤は混合酸無水物であることが好ましく、それは芳
香族またはヘテロ芳香族カルボン酸とクロロギ酸エチル
のようなクロロ炭酸アルキルとから系内にて製造しても
よい。 式（III a）または（III b）のアシル化剤が酸無水物
である場合、式（II a）、（II b）、（II c）または
（II d）の化合物のアシル化は、酢酸ナトリウムのよう
な酸アクセプターの存在下、該無水物を溶媒として用い
て実施することが好ましい。 式（III a）または（III b）のアシル化剤が酸ハロゲ
ン化物である場合、式（II a）、（II b）、（II c）ま
たは（II d）の化合物のアシル化は、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミンまたはピリジンのような酸アクセ
プターの存在下、塩化メチレンのような非水性溶媒中に
て実施することが好ましい。 Ｙ（またはR1）、R2およびR5に変換可能な適当な基
は、例えば、前記の特許公報に記載されている基を包含
し、またはその分野において慣用されている基である。 R8が水素である場合、C1-6アルキルへの交換は、通常
のアルキル化操作を用い、例えば、塩基の存在下、アル
キルハライドを用いて実施することができる。 式（Ｉ）についてのラセミ体を分割してもよく、また
は式（Ｉ）の鏡像的に純粋な化合物をその分野における
慣用操作を用い、特にEP−0430631号およびEP−0355584
号に概説されている操作を用いて製造しうることを認識
すべきである。 適当には、本明細書の実施例35に概説されている操作
またはその記載に類似する操作を用いて、式（Ｉ）、
（I'）、（I a）、（I b）、（I c）または（I d）のい
ずれの化合物の特定のエナンチオマーを製造してもよ
い。 式（I'）、（II a）、（II b）、（II c）または（II
d）の化合物は、前記の特許公報に概説されている操作
またはその記載に類似する操作を用い、容易に入手可能
な出発物質より製造してもよい。 式（III a）および（III b）の化合物は、商業上入手
可能であるか、または有機化学の分野において知られて
いる慣用操作に従って製造できるかのいずれかである。 式（I'）、（II a）、（II b）、（II c）または（II
d）の新規化合物は本発明の態様を形成する。 R5がヒドロキシであり、R6がC1-2アルキルであって、
R9が水素である、式（Ｉ）の化合物は、アール・ゲリッ
ク（R.Gericke）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（J.Med.Chem.），第34巻,3704頁（199
1）に概説されている操作に従って製造してもよい。 本発明はまた式（I'）、（I a）、（I b）、（I c）
または（I d）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供
する。 本発明はさらに、不安症および／または躁病および／
または鬱病および／またはコカイン、ニコチン、アルコ
ールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の
禁断症状に付随する作用および／または癲癇のような鎮
痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／
または予防における、式（I'）、（I a）、（I b）、
（I c）または（I d）の化合物の使用を提供する。 以下の実施例および薬理試験結果は本発明を説明する
ものである： 以下に示す化合物を、前記特許公報に記載の方法に類
似する方法により製造した。 実施例１ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール； 融点193〜194℃。 実施例２ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール； 融点163〜５℃。 実施例３ トランス−６−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点127〜30℃。 実施例４ トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール； 融点174〜５℃。 実施例５ トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール； 融点229〜230℃。 3R,4S異性体（化合物Ｂ）：融点224〜５℃。 実施例６ トランス−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）2H−１−ベ
ンゾピラン−３−オール； 融点177〜９℃。 実施例７ トランス−６−トリフルオロメチル−４−（４−フル
オロベンゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点185〜７℃。 実施例８ トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイ
ルメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点230〜４℃。 実施例９ トランス−６−エチルカルボニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点205〜207℃。 実施例10 トランス−６−エチルカルボニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ）2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点210〜212℃。 実施例11 トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾ
イルメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点207〜８℃。 実施例12 トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−（４−
フルオロベンゾイルエチルアミノ）−2,2−ジメチル−2
H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点172〜175℃。 実施例13 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点231〜233℃。 実施例14 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2,6−トリメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オール； 融点185〜186℃。 実施例15 トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点235〜237℃。 実施例16 トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイ
ルエチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点175℃。 実施例17 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−イソプロピル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点235〜236℃。 実施例18 トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール； 融点203℃。 実施例19 トランス−６−アセチル−4R−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−3S−オール； 融点162〜163℃。 実施例20 トランス−６−シアノ−4S−（３−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール； 融点164℃。 実施例21 トランス−６−シアノ−4S−（３−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール； 融点221℃。 実施例22 トランス−６−シアノ−4R−（３−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3S−オール； 融点221℃。 実施例23 トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイ
ルメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点162〜164℃。 実施例24 トランス−６−シアノ−4S−（２−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール； 融点163〜165℃。 実施例25 トランス−６−シアノ−4S−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール； 融点224〜225℃。 実施例26 トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2,3−トリメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点218〜220℃。 実施例27 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点197〜198℃。 実施例28 トランス−６−シアノ−4S−（2,4−ジフルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−3R−オール； 融点175〜176℃。 実施例29 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
６−ペンタフルオロエチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点181℃。 実施例30 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点198℃。 実施例31 トランス−６−アセチル−４−（３−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール； 融点212℃。 実施例32 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フェニルスルホニ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点239〜240℃。 実施例33 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フェニル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール； 融点164〜165℃。 実施例34 トランス−６−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール； 融点164〜165℃。 実施例35 トランス−６−エチル−4S−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−3R−オール； （−）−マンデル酸を用い、再結晶溶媒としてアセト
ンを用いる標準分割条件下、（EPA412760号に記載され
ているように3S,4Rエナンチオマーを得るのに）トラン
ス−４−アミノ−６−エチル−2,2−ジメチル−クロマ
ン−３−オールを分割して得られた残渣を分割した。こ
の操作によりトランス−4S−アミノ−６−エチル−2,2
−ジメチルクロマン−3R−オールＤ−マンデラートを得
た。 該4S,3R−アミノアルコールマンデラート（4.0g）を
ジクロロメタン（250ml）およびトリエチルアミン（3.3
4ml）に溶かし、氷浴中にて冷却した。この撹拌溶液に
塩化４−フルオロベンゾイル（1.7g）を滴下した。添加
終了後、反応混合物を室温とし、一夜撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル（150ml）に溶かした。こ
の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および
蒸発に付し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て実施例35の標記化合物を得た。融点132〜136℃。αD/
20＋69.1゜（メタノール、Ｃ＝1.0）。 NMR（CDCl3）δ 1.21（3H,t,J＝8Hz） 1.28（3H,s） 1.49（3H,s） 2.88（2H,q,J＝8Hz） 3.76（1H,d,J＝9Hz） 4.46（1H,ブロードなｓ′） 5.21（1H,t,J＝9.8Hz） 6.41（1H,d,J＝8Hz） 6.80（1H,d,J＝9Hz） 7.07（2H,不規則なｍ） 7.17（2H,t,J＝9Hz） 7.74（2H,m） 実施例36 トランス−4R−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−3S−オール； 融点132〜133℃。 実施例37 トランス−4S−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−3R−オール； 融点133〜134℃。 実施例38 トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール； 融点254℃。 実施例39 トランス−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール； 融点259〜261℃。 実施例40 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン−３−オール； 融点254〜255℃。 実施例41 トランス−６−シアノ−４−（3,4−ジフルオロベン
ゾイルメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点199〜200℃。 実施例42 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミ
ノ）−６−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点196〜197℃。 実施例43 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オール； 融点160〜161℃。 実施例44 トランス−６−シアノ−4S−（3,4−ジフルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−3R−オール； 融点227℃。 実施例45 トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−３−オール； 融点244〜248℃。 実施例46 トランス−６−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点163〜166℃。 実施例47 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−ヨード−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点204〜205℃。 実施例48 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−シクロペンチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点173〜174℃。 実施例49 トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−（４−
フルオロベンゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点190℃。 実施例50 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール； 融点155〜156℃。 薬理学的データ 1.ゲラー−セイフター法 潜在的不安緩解薬特性を、ゲラーおよびセイフター
（GellerおよびSeifter）により、最初にサイコファー
マコロジア（Psychopharmacologia）,1,482〜492（196
0）に記載されている方法を基礎とするゲラー−セイフ
ター法（Geller−Seifter procedure）を用いて評価す
る。この方法は、不安緩解薬特性を有する薬剤に選択で
あることが明らかにされている（クックおよびセピンウ
ォール（CookおよびSepinwall），（1975）「ベンゾジ
アゼピン類の作用機構（Mechanism of Action of Benzo
jiazepines）」コスタ・イーおよびグリーンガード・ピ
イ（Costa,E.およびGreengard,P.）編，ラベン・プレス
（Raven Press），ニューヨーク,1〜28頁）。 食物報酬を得るために、ラットを30秒間の可変間隔
（VI30）のスケジュールでレバーを押すように訓練す
る。５分セッションのVI30スケジュールを、レバーを５
回プレスする毎に食物ペレットと0.5秒間の温和なフッ
ト刺激を組み合わせて提供する２〜５分間のスケジュー
ル（FR5）と交互に行う。実験全体を約30分間続ける。V
I30スケジュールの下では、ラットは典型的には高い割
合でレバー押しに応答し、FR5の「コンフリクト」セッ
ション下では、低い応答割合である。 試験の30〜60分前、一群３〜８匹のラットに薬剤を腹
腔内または経口投与する。 結果を、FR5「コンフリクト」セッションにおけるレ
バー押しの総数の平方根のパーセント増加として表す。
助変数法を用いる統計的分析のデータを正規化するの
に、平方根変換が必要である。 実施例４の化合物は10mg/kgの経口用量で「コンフリ
クト」セッションにおける応答にて有意な増加を示し
た。 2.MES試験 齧歯動物における最大電気刺激による発作（MES）試
験は、ヒト大発作である癲癇１の最も広範に用いられる
実験法の一つである。この実験法において、鎮痙薬は電
気的に誘発される発作にまで閾値を上昇させるのに対し
て、プロ痙攣薬は発作閾値を低下させる。 方法 マウス（雄、チャールス・リバー（Charles Rive
r）、U.K.CD−１系、25−30g）を無作為に一群10〜20匹
の群に選定し、種々の用量の化合物（１〜100mg/kg）ま
たはビヒクルを10ml/kgの服用容量で経口または腹腔内
投与する。ついで投与した30分または60分後、マウスを
口内および皮下電極を介して可変電圧電気ショック（0.
1秒、50Hz、正弦波形）に付す。群中、50％のマウスが
強直性発作を誘発するのに要する平均電圧および標準誤
差（CV50）をディクソンおよびモード（DixonおよびMoo
d）（1948）２の「アップ・アンド・ダウン（‘up and
down'）」法により測定する。ビヒクル処理および薬剤
処理群の間の統計的比較を、リッチフィールドおよびウ
ィルコキソン（LitchfieldおよびWilcoxon）（1949）３
の方法を用いて行う。 対照動物において、CV50は、通常、40−50Vである。
そこで、対照群の最初の動物を45Vの電圧に付す。強直
性発作が起こらない場合、その後のマウスで電圧を増大
させる。強直性痙攣が起こる場合、その場合、電圧を減
少させ、その群の動物をすべて試験するまでそのような
操作を行った。 各群について、対照と比較したCV50の増加または減少
のパーセントを算定する。 ０〜200Vの衝撃レベルで可変調節しうるヒースキット
ショック発電機（Heathkit shock generator）を用いて
実験を行う。5Vの電位幅を用いる。 薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。 参考文献 1.スウィンヤード・イー・エイ（Swinyard,E.A.（197
2）．癲癇の実験モデルにおける電気誘導性痙攣（Elect
rically−induced convulsions.In:Experimental Model
s of Epilepsy）パープラ・ディー・ピイ（Purpura,D.
P.）ら編、433−458、ラベン・プレス、ニューヨーク． 2.ディクソン・ダブリュ・ジェイおよびモード・エイ・
エム（Dixon,W.J.およびMood,A.M.）（1948）．ジャー
ナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・アソシ
エーション（J,Amer.Stat.Assn.），43,109−126. 3.リッチフィールド・ジェイ・ディおよびウィルコキソ
・エフ（Litch−field,J.T.およびWilcoxon,F.）（194
9）．ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューテックス（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.）96,99−113. 結果 実施例１〜３、５、７、８、18、20、21、25、30、3
1、35および37の化合物ならびに化合物Ｘは、10mg/kgの
経口用量でCV50が有意に増加した。 3.X−迷路法 導入 不安症のＸ−迷路試験（ハンドリイーおよびミタニ
（HendleyおよびMithani）,1984）は、不安生成（anxio
genic）（開放アーム）および比較的非不安生成（閉鎖
アーム）の両方の領域を提供する環境にある未経験のラ
ットの応答を試験するものである。したがって、薬剤で
前処理した後に開放アームの探検が選択的に増加するこ
とは不安緩解効果を示すものと仮定される。 方法 ２本の閉鎖アーム（45cm（長さ）×15cm（幅）×10cm
（高さ））と２本の開放アーム（45×10×1cm）で構成
されており、各タイプの２本のアームが相互に対向する
ように配置されているＸ迷路を床上70cmに設けた。両タ
イプのアームを２つの等セクションに区分した。ラット
をＸ−迷路の中央に置き、10分間観察し、その間に以下
の助変数:1）（ａ）開放アーム、（ｂ）閉鎖アーム、
（ｃ）開放アームの末端、および（ｄ）閉鎖アームの末
端に侵入する回数および滞在している時間;2）セクショ
ンを交差した回数を記録した。開放アームにて喚起され
る不安動因（fear−drive）は閉鎖アームにおける不安
動因よりも大きく、典型的にラットは閉鎖アームを選
ぶ。不安緩解薬は開放アームの外半分に侵入する回数お
よび滞在する時間を増加させ、さらに開放アーム全体に
侵入するおよび滞在する時間の割合を増加させる。不安
症についてのこれらの４種の測定値およびまたセクショ
ンを交差する全回数を各動物について算定した。試験の
30ないし60分前に、６〜12匹のラットの群に薬剤を腹腔
内または経口投与する。ビヒクル−および薬剤−処理の
群の間の統計的比較をマン−ホワイトニー（Mann−Whit
ney）‘U'試験（両側）を用いて行った。 エス・エル・ハンドレイおよびエス・ミタニ（S.L.Ha
ndleyおよびS.Mithani）、アーチ・ファーマコール（Ar
ch.Pharmacol.）,1984 327 １−５ 結果 実施例21の化合物は、30mg/kgの経口用量で開放アー
ム侵入が有意に増加した。
フロントページの続き (72)発明者 エバンス，ジョン・モーリス イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし）スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 トンプソン，マーヴィン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし）スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 アプトン，ネイル イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし）スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (56)参考文献 特開 昭59−219278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−293984（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−273972（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/68 - 311/72 A61K 31/353 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−
    2,2−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミ
    ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
    −４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−2H−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール、 トランス−６−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ
    −2,2−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミ
    ノ）−2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
    −４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−2H−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール、 トランス−６−トリフルオロメチル−４−（４−フルオ
    ロベンゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイル
    メチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
    １−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アセチル−4S−（４−フルオロベンゾイ
    ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
    ベンゾピラン−3R−オール、 トランス−６−シアノ−4S−（３−フルオロベンゾイル
    アミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
    ンゾピラン−3R−オール、 トランス−６−シアノ−4S−（４−フルオロベンゾイル
    アミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
    ンゾピラン−3R−オール、 トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−3,
    4−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−2,2−ジメチル
    −2H−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アセチル−４−（３−フルオロベンゾイ
    ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
    ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−エチル−4S−（４−フルオロベンゾイル
    アミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
    ンゾピラン−3R−オール、および トランス−4S−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−3,
    4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−2,2−ジ
    メチル−2H−１−ベンゾピラン−3R−オール からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容
    される塩と、医薬上許容される担体とを含む、癲癇の治
    療および／または予防用医薬組成物。
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