JPH11500405A - 二環式化合物含有の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩：［式中：ＹはＮで、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり、ここに、Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ'−基（ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7アルカノイルによって置換されていてもよいアミノ；あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−(ＣＨ₂)₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する；ただし、シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセミ体以外の化合物］。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式化合物含有の医薬組成物 本発明は、新規化合物、その製法および治療薬としてのその使用に関する。 欧州公開特許出願第０１２６３１１号は、６−アセチル−トランス−４−（４ −フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−３−オールを含む血圧降下作用を有する置換ベンゾピラン化合 物を開示する。 また、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２、ＥＰ−Ａ−０ ２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ− Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・ パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は、抗高血圧活 性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載する。 また、ＥＰ−Ａ−０３５０８０５（バイアスドルフ（Biersdorf））、ＥＰ− Ａ−０２７７６１１、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９お よびＥＰ−Ａ−０３５５５６５（ヘキスト・アクチエンゲセルシャフト（Hoechs t Aktiengesellshaft））、ＥＰ−Ａ−０４６６１３１（日産化学工業（Nissan Chemical Industries Ltd.））、ＥＰ−Ａ−０３３９５６２（吉富製薬（Yoshit omi Pharmaceuticals））、ＥＰ−Ａ−０４１５０６５（イー・メルク（E．Merc k））、ＥＰ−Ａ−０４５０４１５（スクイブ（Squibb））、ＥＰ−Ａ−０４８ ２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ＼８ ９＼０７１０３も、抗高血圧活性を有すると考えられているある種の化合物を記 載する。 ＥＰ−Ａ−０４３０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（ビーチャム・グ ループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は、前 記特許出願に記載されている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載 する。 ＥＰ−Ａ−０１３９９９２（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド ・カンパニー）は、３および４位にてシス異性化を有するある種のベンゾピラン 誘導体を記載し、それは抗高血圧活性を有するとしている。 ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・ リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）、優先日において未公開） は、ある種のフルオロベンゾイルアミドベンゾピラン、ピラノピリジンおよびテ トラヒドロナフチレン（ここに、３位および４位の置換基は互いにトランスであ る）を記載する。これらの化合物は、とりわけ不安解消および抗痙攣活性を有す ると記載されている。 今回、意外にも、以下に示すある種の式（Ｉ）の化合物が、抗痙攣活性を有す ることが見いだされ、また、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血または神経性シ ョックに付随する障害、物質乱用からの禁断に付随する作用、パーキンソン病、 精神病、偏頭痛および／または脳虚血の治療または予防における用途を有すると 考えられる。 従って、本発明は、式（Ｉ）： ［式中： ＹはＮで、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり、 ここに： Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、 所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは 置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、また はＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ(ＯＨ) 、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ'−基 （ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリ フルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルス ルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6ア ルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロ アリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカ ルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリー ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換 されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボ ニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホ ルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル （いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換 されていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキ ルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキ シスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシ アノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨまたは− Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂の うち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメ トキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7アルカ ノイルによって置換されていてもよいアミノ；あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって −(ＣＨ₂)₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により 置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し； Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素であるかまたはＣ_1-4アルキルであって、他方 はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロ モ、ヨード、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、 −Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置 換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル）である かまたはＲ₃およびＲ₄が一緒になって、所望によりＣ_1-4アルキルによって置換 されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジ ルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水 素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆は水素であるかまたはＣ_1-2 アルキルであってＲ₉は水素であり； Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであって、共に所望によりクロロ、フル オロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで１または２回置換 されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基ま たは原子で独立して１回またはそれ以上置換されていてもよく； Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉もしくはＮＨＣＯＲ₁₀であって、ここにＲ₉ は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリー ル−Ｃ_1-6アルキルであり、およびＲ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒド ロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリ ールであり； Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシス位にあり； Ｘは酸素またはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルを意味 する］ で示される化合物（ただし、シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセ ミ体以外の化合物）またはその医薬上許容される塩を提供する。 式（Ｉ）におけるＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキルまたはアルキル含有基は 、すべて、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso −、sec−およびtert−ブチルから選択される。 適当なＣ_3-8シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。 適当なハロ置換基はフルオロ、クロロおよびブロモを包含する。 本明細書中で言及する場合、アリールは必ずフェニルおよびナフチルを含むが 、これらに限定されない。 ヘテロアリールは、本明細書中で言及する場合、必ず、５−または６−員の単 環もしくは９−または１０−員の二環式ヘテロアリールを包含する。そのうち５ −または６−員の単環のヘテロアリールが好ましい。加えて、５−または６−員 の単環もしくは９−または１０−員の二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸 素、窒素および硫黄よりなる群から選択される、１、２または３個のヘテロ原子 を含有し、２個以上のヘテロ原子からなる場合には、同一であるかまたは異なる 。５−または６−員の単環式ヘテロアリールであって、酸素、窒素および硫黄の 群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものの例は、フリル 、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジア ゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾ リルを包含する。このような基のうち好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリ ルおよびピリジル、特に２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−お よび３−チエニル、ならびに２−、３−および４−ピリジルを包含する。酸素、 窒素および硫黄よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む ９−または１０−員の二環式ヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、ならび にキナゾリルを包含する。このような基の好ましい例は、２−および３−ベンゾ フリル、２−および３−ベンゾチエニル、ならびに２−および３−インドリル、 および２−および３−キノリルを包含する。 特にアリールおよびヘテロアリールの任意の置換についての適当な基または原 子の例は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブ ロモ）、ヒドロキシ、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルにより１または２回置 換されていてもよいアミノ、シアノおよびＳＯ_nＨ(ここにｎ＝０ないし２)より なる群から独立して選択される１、２または３の置換基を包含する。 好ましくは、Ｒ₁は、シアノ、アセチル、ニトロおよびエチルである。最も好 ましくは、Ｒ₁は、アセチルまたはエチルである。 好ましくは、Ｒ₂は水素である。 好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄は共にメチルである。 好ましくは、Ｒ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉は水素である。 Ｒ₇が、所望により独立して置換されていてもよいフェニルである場合、これ は、フェニル環に結合した１、２、３、４または５個の基または原子による置換 を包含するものである。好ましくは、１または２個の基または原子がフェニル環 に結合している。該基または原子はフェニル環の回りのいずれの位置にあっても よい。同様に、Ｒ₇が、所望により独立して置換されていてもよいヘテロアリー ルである場合、これは、ヘテロアリール部の回りにあるいずれの空位での置換基 も包含する。好ましくは、１または２個の基または原子がヘテロアリール基の回 りにあり、最も好ましくは、１個の基または原子がヘテロアリール基の回りにあ る。 好ましくは、Ｒ₇は２−、３−または４−フルオロフェニル、フェニル、２ま たは３−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチル フェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、２−クロロチオフェン− ３−イル、３−クロロチオフェン−２−イルまたは３−クロロ−４−フルオロフ ェニルである。 好ましくは、Ｒ₇はフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ₇はモノフル オロフェニル、さらに好ましくは、Ｒ₇は２−、３−または４−フルオロフェニ ルである。最も好ましくは、Ｒ₇は４−フルオロフェニルである。 好ましくは、Ｒ₈は水素である。 好ましくは、Ｘは酸素である。 式(Ｉ)の化合物は２−、３−または４−の位置にキラル炭素原子を有し、それ ゆえエナンチオマーとして存在し得る。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化 合物を含むその混合物にまで及ぶ。さらには、個々のエナンチオマーの形態が異 なる用途で好ましく、すなわち、クモ膜下出血または神経性ショック以外の用途 では３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが好ましいが、クモ膜下出血または神経性ショッ クでは、３Ｒ,４Ｒエナンチオマーが好ましい。 あるＲ₁置換基もまたキラル中心を有し、それゆえエナンチオマーとして存在 する。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化合物を含むその混合物に及ぶ。 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、例えば水和物のごとき そのような化合物の溶媒和化合物を包含する。 本発明は、さらには、優勢的に３Ｓ,４Ｓエナンチオマー形で存在する、上記 した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 「優勢的に３Ｓ,４Ｓエナンチオマー形で存在する」という語は、３Ｒ,４Ｒエ ナンチオマーに比べて、３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが５０％以上で存在すること を意味する。 より好ましくは、６０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在し、さらによ り好ましくは、７０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在し、その上より好 ましくは、８０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在し、さらには９０％以 上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在する。最も好ましくは、３Ｒ,４Ｒエナンチ オマーに対して、９５％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマー化合物がある。 式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のとおりである： シス−（±）−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 シス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジ ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジ ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−シアノ−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 シス−６−シアノ−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−エチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 シス−６−エチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２ −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジ ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 シス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジ ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジ ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−３−カルボニルアミノ ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オー ル、 シス−６−シアノ−４−（ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）−３ ,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、およ び シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール。 シス−６−シアノ−４−（ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールおよびその医薬上許容される塩の ラセミ体を除くかかる化合物は新規であると考えられ、本発明の好ましい態様を 形成する。 哺乳動物に対する投与は経口であっても非経口であってもよい。 前記の障害の治療に有効な量は通常の要因、例えば、治療されるべき障害の性 質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、一単位の用量 は、通常、活性化合物が１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、 例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００または ４００ｍｇのごとき２ないし４００ｍｇの範囲の用量である。単位用量は、通常 、一日あたり１回もしくはそれ以上、例えば、一日に１、２、３、４、５または ６回、より普通には一日あたり１ないし４回であり、一日あたりの全用量は普通 、体重７０ｋｇの大人に対して１ないし１０００ｍｇの範囲、例えば１ないし５ ００ｍｇの範囲、すなわち約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より普 通には０.１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日である 。 式(Ｉ)の化合物は単位用量の経口、経直腸、局所あるいは非経口（特に静脈内 ）の単位投与形の組成物で投与されるのが特に好ましい。 このような化合物は混合により調製され、適当には経口および非経口投与に適 合し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ 、 復元可能な散剤、注射および注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐薬の形であ ってよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、特に成型された経口組成物が好 ましい、なぜならそれらは一般的使用に関して、より簡便であるからである。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤 、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー、および湿 潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は当該分野でよく知られた方法に従い 被覆されてもよい。 使用する適当な増量剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類 似のものを包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルピロリドンならびに デンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑 沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。医薬上許容される適当 な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固体の経口用組成物は通常の調合、増量、錠剤化のごとき方法により 調製することができる。繰り返し調合操作を用い、大量の増量剤を必要とするこ れらの組成物全体に活性薬剤を分散させることができる。このような操作は、勿 論、当業者には通常である。 経口用の液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロ ップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の 適当なビヒクルでの復元用乾燥生成物として供給されてもよい。このような液体 調製物には懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、一オレイン 酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい）、 例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール 、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存料、例え ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、ならびに所 望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させること ができる。 経口処方は腸溶剤皮の錠剤または顆粒剤のごとき通常の徐放性処方も含む。 非経口投与の場合、流体状単位投与形は化合物および滅菌ビヒクルを含んで調 製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁または溶解させること ができる。非経口溶液は、普通、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルま たはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。 有利には、さらに、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントをビ ヒクル中に溶かす。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填し、減圧 下で水を除去した後、凍結させることができる。 非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりに、ビヒクルに懸濁させ、滅菌 ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質 的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配 合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。 慣習として、該組成物に医学的治療に関連して用いるための使用説明書が添付 されている。 本発明はさらに、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血または神経性ショックに 付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごと き物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または 予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治 療および／または予防に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物（ シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを包含する）またはその医薬上許容さ れる塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血または神経性ショックに付 随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき 物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予 防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療 および／または予防方法であって、治療または予防を必要とする患者に有効量ま たは予防量の式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３ , ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを包 含する）またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療および／ま たは予防方法を提供する。 さらなる態様において、本発明は、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血または 神経性ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾ ジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤 で治療可能または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／ま たは脳虚血症の治療および／または予防用の医薬を製造する場合の式（Ｉ）の化 合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを包含する）またはその医薬上 許容される塩の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイル アミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オールを除く）またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容され る担体とからなる医薬組成物を提供する。 さらなる態様において、本発明は、特に、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血 または神経性ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよび ベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗 痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛およ び／または脳虚血症の治療および／または予防用の治療薬としての、式（Ｉ）の 化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２− ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを除く）またはその医薬上許 容される塩の使用を提供する。 このような組成物は前記方法により調製することができる。 一般に、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０１２６３１１、ＥＰ−０３７６５２４ 、ＥＰ−２０５２９２、ＥＰ−０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、ＥＰ− ０１５０２０２、ＥＰ−００７６０７５、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３ ５０８０５、ＥＰ−０２７７６１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１ ７ ９、ＥＰ−０３３９５６２、ＥＰ−０３５５５６５、ＥＰ−Ａ−４１５０６５（ イー・メルク（E.Merck））、ＥＰ−Ａ−４５０４１５（スクイブ（Squibb）） 、ＥＰ−０４６６１３１、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７ ５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ＼８９＼０７１０３に略記載されている 製法を用い、対応するトランス化合物より調製できる。 シス化合物は、ＥＰ−Ａ−０１３９９９２に略記載されている操作またはそれ に記載されている操作に類似する操作に従って調製できる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ジー・バーレル（G.Burrell）ら、テトラヘドロン ・レターズ（Tet.Letters），３１，３６４９−３６５２（１９９０）により記 載されている操作に従うか、またはユー・クアストおよびイー・ビルハウアー（ U.QuastおよびE.Villhauer）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ ジー（Eur.J.Pharmacol.），モレキュラー・ファーマコロジー・セクション（Mo lecular Pharmacology Section）２４５，１６５−１７１（１９９３）に記載さ れている操作により製造してもよい。 さらなる態様においいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイ ルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ ］ピラン−３−オールを除く）またはその医薬上許容される塩の製法であって、 対応するトランス化合物（Ｒ₅はヒドロキシであって、Ｒ₈は水素である）を、ピ リジンのような適当な溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、 式（II）： ［式中、すべての可変基は、式（Ｉ）に関する記載と同じ］ で示されるシス−オキサゾリン化合物を得、つづいて（ｉ）例えば、希硫酸を用 いて酸処理に付し、（ii）例えば、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基処理に 付して式（Ｉ）のシス化合物を得、その後、所望により、また適当な順序でいず れのエナンチオマーも分離し、Ｒ₅（ヒドロキシ）を他のＲ₅基に、および／また はＲ₈（水素）を他のＲ₈基に変換し、および／またはその医薬上許容される塩を 形成させることからなる製法を提供する。 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ，３−４−ジヒドロ−２,２−ジメ チル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセミ体のオキサゾリン以外の 、式（II）のシス−オキサゾリン化合物は新規であり、したがって本発明のさら なる態様を形成する。 Ｒ₅（ヒドロキシ）およびＲ₈、各々の変換は、当該分野における慣用的操作を 用いて、特に前記特許に概説されている操作を用いて行うことができる。 式（Ｉ）についてのラセミ化合物を分割してもよく、またはエナンチオマー的 に純粋な式（Ｉ）の化合物を当該分野における慣用的操作を用いて、特にＥＰ− ０４３０６３１およびＥＰ−０３５５５８４において概説された方法を用いて調 製してよい。 式（Ｉ）の化合物はＷＯ９１＼１４６９４もしくはＷＯ９３＼１７０２６に概 説されている触媒および条件を用いてキラル的に純粋なエポキシドを形成し、そ の後、該エポキシドを前記した操作を用いて所望の式（Ｉ）の化合物に変換する ことにより所望のエナンチオマー形を調製することが好ましい。 式（Ｉ）のトランス化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５に概説した操作 に従って製造してもよく、その操作を出典明示により本明細書の一部とする。あ るいは、式（Ｉ）のトランス化合物は、前記特許文献に記載した操作に類似する 操作に従って製造してもよい。 Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆がＣ_1-2アルキルであって、Ｒ₉が水素である式（ Ｉ）のトランス化合物は、アール・ゲリッケ（R.Gericke）ら、ジャーナル・オ ブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３４巻、３０７４頁（１ ９９１）に概説されている操作により調製することができる。 以下の化合物を、前記した特許公報に記載の操作に類似する方法により製造し た。 以下の記載、実施例および薬理試験結果は、本発明を説明するものである。 記載例１ シス−（±）−８−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−３ａ,９ｂ−ジ ヒドロ−４,４−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン［４,３−ｄ］オキサゾール トランス−（±）−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ Ｐ ０ １２６ ３１１ Ｂ１の実施例１３、２.０ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に 溶かし、該溶液を、窒素下、−５ないし０℃で攪拌した。トリフルオロメタン無 水硫酸（１.７４ｇ）を、該攪拌溶液に１０分間にわたって滴下した。得られた 混合物を室温で１８時間攪拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、水（５０ｍｌ ）を残渣に加えた。該溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層をブ ライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および 蒸発に付して粗生成物を得、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して白色固 体の標記オキサゾリン（１.２２２ｇ）を得た；融点１８５−１８６℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １.３０（ｓ,３Ｈ）、１.５６（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｓ,３Ｈ）、５.０５（ｄ, Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ）、５.４８（ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ）、６.９３（ｄ,Ｊ＝８ Ｈｚ,１Ｈ）、７.２２（ｍ,２Ｈ）、７.８２（ｄｄ,Ｊ＝１０，２Ｈｚ,１Ｈ）、 ７.９３（ｍ,２Ｈ）、８.０５（ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ ３３９、３２４、２６８、１２３。 ＩＲ（ヌジョール）：１６４０、１６７０ｃｍ^-1。 記載例２ シス−（±）−６−アセチル−４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイルオキ シ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン・硫酸塩 シス−(±)−オキサゾリン（５００ｍｇ）を１,４−ジオキサン（４０ｍｌ） 、水（１５ｍｌ）および５Ｎ硫酸（１２滴）に溶かした。得られた混合物を室温 で２日間攪拌した。１,４−ジオキサンを、減圧下、３０℃で蒸発させ、生成物 を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗 浄 し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過して蒸発させた。残りの物質（５００ｍｇ）をア セトン／ヘキサンから２回再結晶し、白色結晶塩のアミノエステル塩（２６０ｍ ｇ）を得た；融点１８７℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １.３０（ｓ,３Ｈ）、１.４０（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｓ,３Ｈ）、５.１０（ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ）、５.６０（ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ）、７.０２（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ ,１Ｈ）、７.３３（ｍ,２Ｈ）、７.９０（ｍ,３Ｈ）、８.４８（ｓ,１Ｈ）、８. ９８（ｂｒｓ,２Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ ３３９、３２４、２６８、１６３、１４８、１２３ 。 ＩＲ：１６８１、１７３２ｃｍ^-1。 実施例１ シス−（±）−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール アミノエステル化合物（２６０ｍｇ）を１,４−ジオキサン（３０ｍｌ）およ び水（２０ｍｌ）に溶かし、pＨが８になるまでＮaＨＣＯ₃（固体）を添加した 。１,４−ジオキサンを、減圧下、４０℃で蒸発させた。生成物を酢酸エチル（ ２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過して蒸発させた。得られた 残りの物質（２５０ｍｇ）をアセトン／ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体の シス（±）ベンズアミド（１５０ｍｇ）を得た；融点１９０℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： １.３０（ｓ,３Ｈ）、１.４２（ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、３.７２（ｍ, １Ｈ）、５.５（ｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ）、５.６４（ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ）、 ７.３２（ｍ,２Ｈ）、７.７７（ｍ,２Ｈ）、８.１０（ｍ,２Ｈ）、８.５３（ｄ, Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ ３５８、３３９、３２４、２０３、１２３。 ＩＲ（ヌジョール）：１６２０、１６６７、３３６０、３４００ｃｍ^-1。 以下の実施例に示す化合物は、適当なトランス化合物より、実施例１の化合物 と同様の方法にて製造した。 実施例２ シス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 融点：１６１℃。 ［α］_D ²⁵ ＋１０７.３°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０）。 実施例３ シス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１６１℃。 ［α］_D ²⁵ −１０６.１°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例４ シス−６−シアノ−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 融点：１０５−１０６℃。 ［α］_D ²⁵ ＋８６.９°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例５ シス−６−シアノ−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１０２−１０５℃ ［α］_D ²⁵ −７９.９°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例６ シス−６−エチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 融点：１３０℃。 ［α］_D ²⁵ ＋５１.４°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例７ シス−６−エチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１３０℃。 ［α］_D ²⁰ −４０.１°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例８ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１７６℃。 ［α］_D ²⁵ −２２.７°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例９ シス−６−アセチル−４Ｓ−（ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２− ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１０ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１１ シス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例１２ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−３ ,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１３ シス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 実施例１４ シス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ チル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例１５ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１６ シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１７ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１８ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１９ シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒド ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１１０℃。 ［α］_D ²⁵ −１０５.７°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例２０ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−３−カルボニルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例２１ シス−６−シアノ−４−（ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 該化合物は、米国特許第４,６８７,７７９号（１９８７）の実施例３の記載に 従って製造した。 実施例２２ シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例２３ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 融点：１８９℃。 薬理学的データ １．ラット社会相互作用試験 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ ル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途について試験する： 潜在的不安解消活性を、ファイル（File）によって初めて記載された社会相互 作用試験方法（１９８０，ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（ J.Neurosci.Methods），２，２１９−２３８）に基づく方法により評価する。こ の実験にて、不安解消薬剤は運動活性についてのいずれの作用とも独立して社会 相互作用を選択的に増加させる。 方法 雄のスプレーグードーリー（Sprague-Dawley）ラット（チャールス・リバー（ Charles River），ユナイテッド・キングダム（U.K.），２５０−３００ｇ）を 試験に先立ち３日間別々に飼育する。試験日に、動物をランダムに８−１６の群 に割り当て種々の用量（１−３００ｍｇ／ｋｇ）の化合物またはビヒクルを１ｍ ｌ／ｋｇの投与容量で経口投与する。投与後６０分で、ラットを体重および処理 を適合させた対の雄（初めて対面）と一緒に、非常に明るい、不慣れな条件下に ある社会相互作用試験箱に入れる。該箱は透明なパースペックス製フロントサイ ドの白色パースペックス（５４×３７×２６ｃｍ）から出来ている。床を２４の 等しい正方形に分け、まぶしく照らす（１１５ルクス）。活動的な社会相互作用 （かぐこと、毛づくろいすること、後を追うこと、乗ること、登ったり下ったり すること、殴ること、噛むこと）にある経過時間（秒）を正方形を横切った回数 （運動指標として）と同じく、遠隔モニター観察により「盲検的」に評価する。 次いで、社会相互作用における経過時間および正方形を横切った回数について の平均および標準誤差を各処理群について計算し、薬剤誘発の変化を対照値から の増加％または減少％として表す。統計学的比較は有意な一方向性分散分析によ るダンネット（Dunnett）複数比較方法を用いてビヒクル−および薬剤−処理群 の間で行う。 薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。 ２．ＭＥＳ試験 潜在的抗痙攣特性を検出する場合、齧歯類における最大電気ショック発作（Ｍ ＥＳ）閾値試験が特に有効である¹。この実験において、プロコンバルサントは 発作の閾値を下げるのに対し、抗癲癇剤は電気誘発発作に対する閾値を引き上げ る。 方法 マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River），Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系，２ ５−３０ｇ）をランダムに１０−２０の群に割り当て、種々の用量の化合物（０ .３−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口ま たは腹腔内投与する。ついで、マウスを投与の３０または６０分後に角膜電極を 通じ一回電気ショックに付す（０.１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）。個々の治療群 にて、マウスの５０％が緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流と標準誤差（ ＣＣ₅₀）をディクソンおよびムード（Dixon and Mood）の「アップ・アンド・ダ ウン」（up and down）法（１９４８）²により測定する。ビヒクル処理群と薬剤 処理群の間の統計学的比較をリッチフィールドとウィルコクソン（Litchfield a nd Wilcoxon）の方法（１９４９）³により行う。 対照動物において、ＣＣ₅₀は、通常、１４−１８ｍＡである。かくして、対照 群の第一の動物については１６ｍＡの電流を流す。緊張性発作が起こらなければ 、その後のマウスには電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少さ せるなどして、その群の全ての動物を試験する。 対照に対する各群のＣＣ₅₀の増加％または減少％を計算する。 ０ないし３００ｍＡのショックレベルで全可変制御可能なヒューゴー・サック ス・エレクトロニック・コンスタント・カーレント・ショック・ジェネレーター （Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator）を用いて研究を 行い、通常、段階的に２ｍＡの工程を用いる。 薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。 文献 １．ロッシャー,ダブリューおよびシュミット,ディ（Loscher,W.and Schmidt,D. ） （１９８８）エピレプシー・リサーチ（Epilepsy Res.）、２、１４５−１８１ ２．ディクソン,ダブリュー・ジェイおよびムード,エイ・エム（Dixon,W.J.and Mood,A.M.）（１９４８）ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル ・アソシェーション(J．Amer．Stat．Assn.)、４３、１０９−１２６ ３．リッチフィールド,ジェイ・テイおよびウィルコクソン,エフ（Litchfield,J .T.and Wilcoxon,F.）（１９４９）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン ド・エクスペリメンタル・テラピューティックス（J.Pharmacol.exp.Ther.）、 ９６、９９−１１３。 結果 実施例７の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で１０５％までショックの閾値 を亢進させ、実施例３の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.で８４％までショック の閾値を亢進させた。 ３．Ｘ−迷路 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ ル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途について試験する： 概論 不安発生（開アーム）領域と比較的不安を生じさせない（閉アーム）領域を付 与する環境中、不安Ｘ−迷路試験（ハンドリーおよびミタニ（Handley and Mith ani）、１９８４）により、未経験のラットの探索反応を試験する。それで、薬 剤前処理後に開アームの探索が選択的に増加することは、不安解消効果を示すと 仮定する。 方法 Ｘ−迷路は床から７０ｃｍの高さにあり、４５ｃｍ（長さ）×１５ｃｍ（幅） ×１０ｃｍ（高さ）の２本の閉アームと４５×１０×１ｃｍの２本の開アームか らなり、各々の２本のアームが互いに向かい合うよう配置した。両方の型のアー ムを２つの等セクションに区分けする。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分 間観察し、その間、以下のパラメーターを記録する：１）（ａ）開アーム、（ｂ ）閉アーム、（ｃ）開アームの端部および（ｄ）閉アームの端部に入る回数およ び経過時間；２）セクションを横切った回数。開アームにおいて起こる恐れの衝 動は閉アームにおけるそれを上回り、ラットは典型的に閉アームに対して明確な 優先性を示す。不安解消薬剤は開アームの外側半分に入る回数および経過時間を 増加させ、また開アーム全体にて入る割合および経過時間の割合を増加させる。 これらの不安の４つの測定値、またセクションを横切った全数を、各動物につき 計算した。薬剤を試験３０ないし６０分前に一群６ないし１２匹のラットに腹腔 内または経口投与する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比較をマン −ウィットニー（Mann−Whitney）の「Ｕ」試験（two tailed）を用いて行った 。 エス・エル・ハンドレーおよびエス・ミタニ（S.L.Handley and S.Mithani） 、アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Arch．Pharmacol.）（１９８４）、 ３２７、１−５。 ４．雑種犬の遅延脳血管痙攣 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ ル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途について試験する： ２５匹の雌の雑種犬（体重９ないし１２ｋｇ）を、これらの研究において用い る。動物は、ザ・ガイド・フォー・ザ・ケアー・アンド・ユース・オブ・ラボラ トリー・アニマルズ（the Guide for Care and Use of Laboratory Animals）［ ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）発行番号（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年改訂］により 飼育し、世話をする。実験動物を用いる方法は、すべて、ザ・インスティテュー ショナル・アニマル・ケア・アンド・ユーズ・コミッティー・オブ・スミスクラ イン・ビーチャム・ファーマシューティカル（the Institutional Animal Care and Use Committee of SmithKline Beecham Pharmaceutical）により是認されて いる。各動物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、静脈中）で麻酔し、 仰向けの位置で加熱した実験机に置く。ついで、全ての動物を気管切開し、麻痺 させ（ツボクラリン（tubocurarine）；０.１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）、室内の空 気で人工呼吸させる。呼吸終期のＣＯ₂（ｅｔＣＯ₂）を継続的に測定し、動脈血 液中気体分析を定期的に行い、各実験を通じ安定で適切な換気を保証した。ポリ エチレン製カニューレを、薬剤投与、動脈血圧の測定および血液サンプリングの ために、各々、左頚静脈、右大腿動脈および静脈に挿入する。次いで、左の脊椎 動脈の大腿を経由したカテーテル挿入を５・フレンチ・レーマン・ダクロン・カ テーテル（5 french Lehman dacron catheter）（マサチューセッツ州、チュー クスベリー（Tewksbury）、バード（Bard））を用い、左大腿動脈を経て行なう 。麻酔薬を実験期間前に必要に応じペントバルビタール（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内 ）で補足する。 急性脳血管痙攣における本発明の化合物の効果を１５匹のイヌについて評価す る。全ての動物にて、前側脊柱動脈および脳底動脈の制御ディジタル・サブトラ クション血管造影撮影図を、以下の放射性対照物質（オムニパーク（Omnipaque ）３００）の脊柱内への注入後に得る。各イヌにつき、脳脊髄液４ｍｌを環椎後 頭骨膜を穿刺して背部槽から除去し、４ｍｌの自己静脈血を注射した。血液の嚢 内への投与の３０分後、各イヌにて血管造影法を繰り返し、脳底および前側脊柱 動脈の急性血管痙攣を同定し、定量する。ビヒクル（１０％ポリエチレングリコ ール２００）の３０分間注入は急性血管痙攣に対して効果がない。試験化合物を ３０分間注入すると、急性血管痙攣の逆転についての効果が脳底および前側脊柱 動脈にて観察される。 本発明の化合物の効果をまた、遅延脳血管痙攣の慢性イヌモデル（脳血管痙攣 の２つの出血モデル）において試験する。このモデルにおいて、対照の脊椎骨の 血管造影撮影図を得、（前記のように）自己の血液を初日に嚢内に投与する。３ 日目に血液の嚢内投与を繰り返し、重度の遅延性血管痙攣を全ての動物において ７日目に血管造影法的にて量化する。６０分間にわたるビヒクル（１０％ポリエ チレングリコール２００）の注入は、脳底および前側脊柱動脈（ｎ＝５）はおい て観察される遅延血管痙攣に対して何ら効果を有しない。試験化合物を注入した 、 有意に遅延した脳血管痙攣の逆転についての効果は該化合物が活性であることを 示すものである。 ５．シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ チル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩を以下に略述される方法を用い治療的有用性について試験 する： １）抗−パーキンソン病活性 ６−ヒドロキシドーパミン−病変ラットの試験 ウンゲルシュテット・ユー（Ungerstedt,U）、１９７１年、アクタ・フィ ジオロジカ・スカンジナビア（Acta Physiol.Scand.）３６７、４９−６８およ び／またはウンゲルシュテット・ユー、１９７１年、アクタ・フィジオロジカ・ スカンジナビア、３６７、６９−９３にて記載されている上記試験を用い、シス −４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２ Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩の抗−パーキンソン氏病活性を測定する。 ２）抗精神病活性 アンフェタミン−誘発のラット高運動試験 コッキンディス・エルおよびアニスマン・エム（Kokkindis LおよびAnism an,M）により、１９８０、サイコロジカル・ブラティン（Psychological Bullet in）、８８、５５１−５７９により記載されている上記方法を用い、シス−４− ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベ ンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩の抗精神病活性を測定する。 ３）抗偏頭痛活性 皮質拡延性鬱状態および偏頭痛 ワール（Wahl）らにより、１９８７、ブレイン・リサーチ（Brain Resear ch）、４１１、７２−８０に記載される上記試験を用い、シス−４−ベンゾイル アミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の抗偏頭痛活 性を測定する。 ４）脳虚血症 ａ）モンゴリアン・ゲルビル（Mongolian Gerbil）試験 成熟したモンゴリアン・ゲルビル（タンブルブルック・ファーム（Tumble brook Farm（マサチューセッツ（ＭＡ））、体重６０−８０ｇ）について、in v ivoの実験を行う。一過性前脳虚血症を１００％Ｏ₂麻酔中、２.５％イソフロウ ラン下、左右両側の頚動脈を連結することにより生じさせ、該動物を加熱パッド にのせ体温を３７℃に維持する。総頚動脈を暴露し、動脈瘤のクリップを凡例図 に示す、ある期間、総頚動脈に装着した。生理食塩水に溶解したＰＢＮをボーラ スとして閉塞の３０分前（前処理）または直後および再び再灌流の６時間経過後 に、続いて同じ用量を一日に２回、２日間（後処理）腹腔内投与した。ＣＡ１ニ ューロンの量化のために、動物を虚血症後７日で殺し、緩衝ホルマリンにより灌 流する。脳を摘出し、ホルマリン中に３日保存し、パラフィン中に埋め込み、７ μｍ厚の冠状セクションに切断し（ブレグマ¹⁵の１.５−１.９ｍｍ後方）、チオ ニンで染色した。３つのセクションの海馬両側面のＣＡ１層の７５０μｍ以上の 長さの無傷のニューロンの数を各動物について測定した。 ｂ）ＭＣＡＯ法 ３系統の成熟した雄のラット（ＳＨＲ）を１８週令（体重２５０−３００ g）で商業的に入手し（各々、ニューヨーク州、ジャーマンタウン （Germantown）、タコニック．ファームズ（Taconic Farms）；マサチューセッ ツ州、ダンバーズ（Danvers）、チャールズ・リバー（Charles River）；および チャールズ・リバー）、これらの実験に利用する前に２ないし４週間飼育した。 実験される系統の動物が実際に高血圧であることおよび正常血圧であることを確 かめるため、各系統の動物を２％イソフロウランで麻酔し（ウィスコンシン州、 マディソン（Madison）、アナクエスト（Anaquest））、血圧を記録するために 無菌状態で慢性的に調製する。大腿動脈をちょうど大動脈まで延びるポリエチレ ン製チューブ（ＰＥ６０；ニュージャージ州、パーシパニー（Parsippany）、ク レイ・アダムズ（Clay Adams））によりカニューレに付す。該チューブを動脈か ら皮下的に誘導し、首の後ろの真下にある肩甲骨の間で外部に出し、滅菌等張生 理食塩水できれいにし／満たす。２−０の絹の縫合糸を用いて切開を縫合し、５ ％リドカイン軟膏（マサチューセッツ州、ウェストボラフ(Westborough)、アス トラ・ファーマシューティカルズ（Astra Pharmaceuticals））で処理した。動 物は手術／麻酔から５分以内に回復する。平均動脈血圧を、手術の４ないし５時 間経過後、１ラットにつき５分間、ポリグラフ（Ｒ７１１モデル：カリフォルニ ア州、フラートン（Fullerton）、ベックマン・インストゥルメンツ・インコー ポレイテッド(Beckman Instruments,Inc.))に出力するスタータム・プレッシャ ー・トランスデューサー（Statham pressure tranducer）（Ｐ２．３Ｄｂ；カリ フォルニア州、ロスアンゼルス（Los Angels）、スタータム・メディカル・イン ストゥルメンツ（Statham Medical Instruments））に、各ラットの外部にある チューブを連結することにより記録する。 フォーカル・ストローク（Focal Stroke）法 ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋ ｇ、腹腔内、必要に応じ補足）麻酔下、ＳＨＲ、ＳＤラットにて行なう。全ての 動物には手術前および手術後に食物と水を自由に与えた。体温を、 手術の間、加熱パッドを用いて３７℃に維持する。手術は前記の方法（２．４） と類似の方法で行なう。頭に向かって右背面の毛を刈り、プロビドン−ヨーダイ ンで調製し、ラットを接触走性装置（カリフォルニア州、ツジュンガ（Tujunga ）、ディビッド・コプフ・インストゥルメンツ（David Kopf Instruments））に 、頭部の手術（右）側を上に置く。眼窩と外部耳導管の間を１〜２ｃｍ切開した 。側頭筋を頭蓋骨から切り裂き、頬骨結合または下顎神経を傷付けることなくリ トラクトする。手術用顕微鏡の下、生理食塩水の潅注液を用い、２−３ｍｍの開 頭手術を頬骨−側頭鱗部の頭蓋骨の縫合に対しちょうどくちばし状突起となるよ うに行う。硬膜を先端が変形した３０ゲージ針を用いて動脈上で切開した。ＭＣ ＡＯを不変かつ正確に行うために、電気凝固法（フォース２・エレクトロサージ カル．ジェネレーター（Force 2 Electrosurgical Generator）、コロラド州、 ボウルダー（Boulder）、バレー・ラブ・インコーポレイテッド（Valley Lab In c.））を用い、動脈を同時にふさぎ、下部脳静脈のレベルで側方嗅覚束に対して 背側を切断した。ついで、小片の滅菌生理食塩水に浸したゲルフォーム（Gelfoa m）（ミズリー州、カラマズー(Kalamazoo)、アップジョン（Upjohn））を開頭上 に置き、側頭筋と皮膚を二層にて縫合する。該動物を、加熱ランプ下、麻酔薬か ら回復させ、ついでそのゲージに戻す。動物をＭＣＡＯから２４時間経過後に殺 し、反応性組織学試験体から脳を調製する。 虚血障害の測定 神経学的評価後（手術後２４時間）、ラットをペントバルビタールナトリ ウムの過剰投与により殺した。２−３分以内に、脳を摘出し、６つの冠状前脳断 片（厚さ２ｍｍ）を、ラット・ブレイン・スライサー（rat brain slicer［（５ ９）；ペンシルベニア州、アリソンパーク（Allison Park）、ツビック−ミラー ・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド（Zivic−Miller Laboratories，In c.）］を用いて嗅球のレベルから皮質と小脳の 接合部にかけて調製した。これらの前脳断片を次いで直ちにリン酸緩衝液中の１ ％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）溶液に３７℃で２０−３０分浸し た（６．７８）。次いで、染色した組織を１０％リン酸緩衝ホルマリンを用いて 濾過し固定する。各ＴＴＣ染色のセクションの２つの側面をポラロイドカメラを 用いてカラー撮影する。これらの写真を分析し、画像分析システム（アメルシャ ム（Amersham）ＲＡＳ３０００；ローツ・アソシエーツ・インコーポーレイテッ ド（Loats Associates,Inc.））を用いて虚血障害を量化する。手術後の形態学 的変化を各動物について全前脳（全部で１１の平面）にて評価する。１１の平面 画像が６つの２ｍｍ厚のセクションの各側面から得られ、プレグマ（９７）から ＋５ｍｍないし−５ｍｍの略１ｍｍセクション面に一致し、完全な前脳を含む。 これらの平面画像表面（写真からの）をデジタル化し、梗塞の大きさと膨張の面 積測定用の画像分析システムにおいて用いる。ＭＣＡＯによる虚血障害の２つの パラメーターを前記（２、４、９８、１２２）したように各断片について測定す る。「半球膨張」は同側の（つまり手術側の）半球の、反対側（正常な）半球に 対する大きさの増加％として表され、以下のように計算する： 「梗塞の大きさ」は、反対側（正常な）半球面積に関して梗塞組織のパー セントとして表され、以下のように計算された： 膨張と梗塞の大きさを反対側半球に関して表す（つまり、同側の虚血障害 を正常な反対側半球に対して標準化する）。これらのパラメーターを各断片につ いて測定し、前脳を通して傷害のプロフィール（即ち、「前脳のプロフィール」 ）およびこれらの式において個々の断片のデータの合計を用いることにより前脳 「全体」の変化を評価する。 ＭＣＡＯ後の半球膨張に伴う脳浮腫の発生を、前記（４５、１８８）した ように、湿／乾重量の比較により測定した。疑似手術またはＭＣＡＯ手術の２４ 時間後にペントバルビタールナトリウムの過剰投与によってラットを殺した。脳 を速やかに摘出し、前脳を小脳−皮質の接合部で単離し、２つの半球に分け、各 前脳半球を、断頭後２分以内に、メトラー・タイプ（Mettler Types）Ｈ５ケミ カル・バランス（chemical balance）（ニュージャージ州、ハイトスタウン（Hi ghtstown）、メトラー・インストルメンツ・コーポレイション（Mettler Instru ments Corp.））で測定した。乾重量は同じスケールで半球を８０℃において４ ８−７２時間オーブン中で乾燥させた後に測定した。各半球の水分含量は湿重量 からのフラクション％として湿および乾重量間の違いとして計算した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/70 Ｃ０７Ｄ 311/70 311/72 １０２ 311/72 １０２ 409/12 ３１１ 409/12 ３１１ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 498/14 498/14 (31)優先権主張番号 ９２２５８６１．５ (32)優先日 1992年12月11日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チャン，ウァイ・ゴー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 エバンス，ジョン・モリス イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ステンプ，ジェフリー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 アプトン，ニール イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ウィレット，ロバート・ニコラス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406― 2799、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード 709番 スミスクライ ン・ビーチャム 【要約の続き】 により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7 アルカノイルによって置換されていてもよいアミノ；あ るいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−(ＣＨ₂)₄−もしくは− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により 置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾ ール環を形成し；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀であって、ここ にＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する；ただ し、シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ ラン−３−オールのラセミ体以外の化合物］。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中： ＹはＮで、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり、 ここに： Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、 所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは 置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣ Ｆ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ(ＯＨ)、Ｓ Ｏ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ'−基（こ こに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフル オロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホ ニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコ キシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリ ールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボ ニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールス ルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換され ていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル アミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、 Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミ ル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（い ずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換され ていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルス ルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシス ルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノ により置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ_1-6 アルキル)ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち 一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキ シまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7アルカノイ ルによって置換されていてもよいアミノ；あるいはＲ₁とＲ₂は一緒になって−( ＣＨ₂)₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置 換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し； Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素であるかまたはＣ_1-4アルキルであって、他方 はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロ モ、ヨード、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、 −Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置 換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル）である かまたはＲ₃およびＲ₄が一緒になって、所望によりＣ_1-4アルキルによって置換 されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジ ルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水 素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆は水素であるかまたはＣ_1-2 アルキルであってＲ₉は水素であり； Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであって、共に所望によりクロロ、フル オロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで１または２回置換 されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基ま たは原子で独立して１回またはそれ以上置換されていてもよく； Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉もしくはＮＨＣＯＲ₁₀であって、ここにＲ₉ は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリー ル−Ｃ_1-6アルキルであり、およびＲ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒド ロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリ ールであり； Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシス位にあり； Ｘは酸素またはＮＲ₁₀であって、ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルを意味 する］ で示される化合物（ただし、シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセ ミ体以外の化合物）またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁がシアノ、アセチル、ニトロまたはエチルであり、Ｒ₂が水素である請 求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₃およびＲ₄が共にメチルである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₇が水素である請求項１〜３記載の いずれか１つの化合物。 ５．Ｒ₇が２−、３−または４−フルオロフェニル、フェニル、２または３− クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル 、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、２−クロロチオフェン−３−イル 、３−クロロチオフェン−２−イルまたは２−クロロ−４−フルオロである請求 項１〜４記載のいずれか１つの化合物。 ６．Ｒ₈が水素である請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。 ７．Ｘが酸素である請求項１〜６記載のいずれか１つの化合物。 ８．優勢的に（３Ｓ,４Ｓ）−エナンチオマー形にて存在するシス−４−ベン ゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ ［ｂ］ピラン−３−オールのラセミ体を包含する請求項１〜７記載のいずれか１ つの化合物。 ９．シス−（±）−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールであ る化合物。 １０．シス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールであ る化合物。 １１．シス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールであ る化合物。 １２．シス−６−シアノ−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールである 化合物。 １３．シス−６−シアノ−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 １４．シス−６−エチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールである 化合物。 １５．シス−６−エチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 １６．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 １７．シス−６−アセチル−４Ｓ−（ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ −２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである化合物。 １８．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 １９．シス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである 化合物。 ２０．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミ ノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オ ールである化合物。 ２１．シス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールである 化合物。 ２２．シス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物 。 ２３．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 ２４．シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールであ る化合物。 ２５．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 ２６．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 ２７．シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オールである 化合物。 ２８．シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−３−カルボニル アミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ −オール、またはシス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロチオフェン−２−カ ルボニル）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −オール、またはシス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオロベン ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −３−オールである化合物。 ２９．実質的に実施例のいずれか１つに関して定義されたと同じ化合物である 請求項１記載の化合物。 ３０．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６ −シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３ −オールを除く）またはその医薬上許容される塩の製法であって、対応するトラ ンス化合物（Ｒ₅はヒドロキシであって、Ｒ₈は水素である）を、無水トリフルオ ロメタンスルホン酸と反応させ、式（II）： ［式中、すべての可変基は、式（Ｉ）に関する記載と同じ］ で示されるシス−オキサゾリン化合物を得、つづいて（ｉ）酸処理に付し、（ii ）塩基処理に付して式（Ｉ）のシス化合物を得、その後、所望により、また適当 な順序でいずれのエナンチオマーも分離し、Ｒ₅（ヒドロキシ）を他のＲ₅基に、 および／またはＲ₈（水素）を他のＲ₈基に変換し、および／またはその医薬上許 容される塩を形成させることからなる式（Ｉ）の化合物の製法。 ３１．可変基が、請求項３０に定義されているのと同意義である、シス−４− ベンゾイルアミノ−６−シアノ，３−４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセミ体のオキサゾリン以外の、式（II）の シス−オキサゾリン化合物。 ３２．式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを除く ）またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する医薬 組成物。 ３３．式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを除く ）またはその医薬上許容される塩の治療薬としての使用。 ３４．不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカ イン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁 断に伴う作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキ ンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／または予防に 用いるための医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（シス− ４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを包含する）またはその医薬上許容される塩 と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 ３５．不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカ イン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁 断に伴う作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な障害 、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／また は予防方法であって、治療または予防を必要とする患者に有効量または予防量の 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール を包含する）またはその医薬上許容される塩を投与することからなる前記障害の 治療および／または予防方法。 ３６．不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカ イン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁 断に伴う作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキ ンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／または予防用 の医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾ イルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ ｂ］ピラン−３−オールを包含する）またはその医薬上許容される塩の使用。