JP2003137779A - 二環式化合物含有の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 偏頭痛、パーキンソン病、発作、脳虚血症お
よび／または精神病の治療および／または予防に用いる
ための医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式(I)の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩：[式中：ＹはＮ、Ｒ₂は水素であるか、またはＹ
はＣ-Ｒ₁であり、Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素であって、
他方は水素等であり；Ｒ_３およびＲ_４の一方は水素また
はＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキル等であ
り；Ｒ_５はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ等であっ
て、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロ
キシであって、Ｒ₆は水素であるかまたはＣ_1-2アルキル
であってＲ₉は水素であり；Ｒ₈-Ｎ-ＣＯ-Ｒ₇基はＲ₅基
に対してシス位にあり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀を意味す
る]を含む医薬組成物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物、その
製法および治療薬としてのその使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州公開特許出願第０１２６３１１号
は、６−アセチル−トランス−４−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを含む血圧降下作
用を有する置換ベンゾピラン化合物を開示する。また、
ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９
２、ＥＰ−Ａ−０２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５
３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ−Ａ−００７６
０７５号およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・
グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beec
ham Group plc））は、抗高血圧活性を有するある種の
ベンゾピラン誘導体を記載する。また、ＥＰ−Ａ−０３
５０８０５（バイアスドルフ（Biersdorf））、ＥＰ−
Ａ−０２７７６１１、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２、ＥＰ
−Ａ−０３３７１７９およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５
（ヘキスト・アクチエンゲセルシャフト（Hoechst Akti
engesellshaft））、ＥＰ−Ａ−０４６６１３１（日産
化学工業（NissanChemical Industries Ltd.））、ＥＰ
−Ａ−０３３９５６２（吉富製薬（Yoshitomi Pharmace
uticals））、ＥＰ−Ａ−０４１５０６５（イー・メル
ク（E. Merck））、ＥＰ−Ａ−０４５０４１５（スクイ
ブ（Squibb））、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ
−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ
／８９／０７１０３も、抗高血圧活性を有すると考えら
れているある種の化合物を記載する。ＥＰ−Ａ−０４３
０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（ビーチャム
・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Be
echam Group plc））は、前記特許出願に記載されてい
る化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載す
る。ＥＰ−Ａ−０１３９９９２（ビーチャム・グループ
・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、３および
４位にてシス異性化を有するある種のベンゾピラン誘導
体を記載し、それは抗高血圧活性を有するとしている。
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（スミスクライン・ビー
チャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithK
line Beecham plc）、優先日において未公開）は、ある
種のフルオロベンゾイルアミドベンゾピラン、ピラノピ
リジンおよびテトラヒドロナフチレン（ここに、３位お
よび４位の置換基は互いにトランスである）を記載す
る。これらの化合物は、とりわけ不安解消および抗痙攣
活性を有すると記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】今回、意外にも、以下
に示すある種の式（Ｉ）の化合物が、抗痙攣活性を有す
ることが見いだされ、また、不安、躁病、鬱状態、クモ
膜下出血または神経性ショックに付随する障害、物質乱
用からの禁断に付随する作用、パーキンソン病、精神
病、偏頭痛および／または脳虚血の治療または予防にお
ける用途を有すると考えられる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（Ｉ）：

【化２】

【０００５】［式中:ＹはＮで、Ｒ_２は水素であるか、
またはＹはＣ−Ｒ_１であり、ここに：Ｒ_１およびＲ_２の
うち一つは水素であって、他方は水素、Ｃ_３−８シクロ
アルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒ
ドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたは置換アミノカルボ
ニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−
６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アル
コキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、
ＣＦ_３Ｓ、またはＣＦ_３−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ
_２−、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、ＣＨ(ＯＨ)、ＳＯ_２、Ｓ
Ｏ、ＣＨ_２−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ
_２Ｈ−Ａ'−基（ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ
_２、ＣＦ_２またはＣＦＨである）;トリフルオロメトキ
シ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ
_２−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニ
ル、Ｃ_{１ −６}アルコキシスルフィニル、Ｃ_１−６アルコ
キシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、ア
リールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオ
キシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィ
ニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよ
い）、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６ア
ルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
_１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプ
トＣ_２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィ
ニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いず
れのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_１−６ア
ルキル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ
_１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル
スルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシスルフィニルア
ミノまたはＣ_１−６アルコキシスルホニルアミノ、また
は末端がＣ_１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシ
アノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ
_１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ_１−６アルキル)
ＮＮＨ_２からなる群より選択されるか、またはＲ_１およ
びＲ_２のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_１−３アル
キルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望に
より１または２個のＣ_１−６アルキルまたは１個のＣ
_２−７アルカノイルによって置換されていてもよいアミ
ノ；あるいはＲ_１とＲ_２は一緒になって−(ＣＨ_２)_４−
もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または
所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオ
キサジアゾール環を形成し；

【０００６】Ｒ_３およびＲ_４のうち一方は水素であるか
またはＣ_１−４アルキルであって、他方はＣ_１−４アル
キル、ＣＦ_３またはＣＨ_２Ｘ^ａ（ここにＸ^ａはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒ
ドロキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−
Ｃ_１−４アルキル、ニトロ、所望により１または２個の
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シ
アノまたはＣ_１−４アルコキシカルボニル）であるかま
たはＲ_３およびＲ_４が一緒になって、所望によりＣ
_１−４アルキルによって置換されていてもよいＣ_２−５
ポリメチレンであり；Ｒ_５はＣ_１−６アルキルカルボニ
ルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ_２、ベンジルオキ
シ、フェニルオキシまたはＣ_１−６アルコキシであっ
て、Ｒ_６およびＲ_９は水素であるか、またはＲ_５はヒド
ロキシであって、Ｒ_６は水素であるかまたはＣ_１−２ア
ルキルであってＲ_９は水素であり；

【０００７】Ｒ_７はヘテロアリールまたはフェニルであ
って、共に所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ド、ニトロ、所望によりＣ_１−４アルキルで１または２
回置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメ
トキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択さ
れる基または原子で独立して１回またはそれ以上置換さ
れていてもよく；Ｒ_８は水素；Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ
_９もしくはＮＨＣＯＲ_１０であって、ここにＲ_９は水
素、Ｃ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルカノイ
ル、アロイルまたはアリール−Ｃ_１−６アルキルであ
り、およびＲ_１０は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６
アルコキシ、モノまたはジＣ_１−６アルキルアミノ、ア
ミノ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ
_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ア
シルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカ
ルボニル−Ｃ_１−６アルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり；Ｒ_８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ_７基はＲ_５基に対し
てシス位にあり；Ｘは酸素またはＮＲ_１０であって、こ
こにＲ_１０は水素またはＣ_１−６アルキルを意味する］
で示される化合物（ただし、シス−４−ベンゾイルアミ
ノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセミ体以外
の化合物）またはその医薬上許容される塩を提供する。

【０００８】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）におけるＣ_１−６アルキ
ルまたはＣ_１−４アルキルまたはアルキル含有基は、す
べて、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−
プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチルから
選択される。適当なＣ_３−８シクロアルキル基は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含す
る。適当なハロ置換基はフルオロ、クロロおよびブロモ
を包含する。本明細書中で言及する場合、アリールは必
ずフェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定され
ない。

【０００９】ヘテロアリールは、本明細書中で言及する
場合、必ず、５−または６−員の単環もしくは９−また
は１０−員の二環式ヘテロアリールを包含する。そのう
ち５−または６−員の単環のヘテロアリールが好まし
い。加えて、５−または６−員の単環もしくは９−また
は１０−員の二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸
素、窒素および硫黄よりなる群から選択される、１、２
または３個のヘテロ原子を含有し、２個以上のヘテロ原
子からなる場合には、同一であるかまたは異なる。５−
または６−員の単環式ヘテロアリールであって、酸素、
窒素および硫黄の群より選択される１、２または３個の
ヘテロ原子を含有するものの例は、フリル、チエニル、
ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよ
びチアジアゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリ
ミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。こ
のような基のうち好ましい例は、フラニル、チエニル、
ピリルおよびピリジル、特に２−および３−フリル、２
−および３−ピリル、２−および３−チエニル、ならび
に２−、３−および４−ピリジルを包含する。酸素、窒
素および硫黄よりなる群から選択される１、２または３
個のヘテロ原子を含む９−または１０−員の二環式ヘテ
ロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキ
ノリル、ならびにキナゾリルを包含する。このような基
の好ましい例は、２−および３−ベンゾフリル、２−お
よび３−ベンゾチエニル、ならびに２−および３−イン
ドリル、および２−および３−キノリルを包含する。

【００１０】特にアリールおよびヘテロアリールの任意
の置換についての適当な基または原子の例は、Ｃ_１−４
アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ（例、フルオロ、
クロロ、ブロモ）、ヒドロキシ、ニトロ、所望によりＣ
_１−４アルキルにより１または２回置換されていてもよ
いアミノ、シアノおよびＳＯ_ｎＨ（ここにｎ＝０ないし
２)よりなる群から独立して選択される１、２または３
の置換基を包含する。好ましくは、Ｒ_１は、シアノ、ア
セチル、ニトロおよびエチルである。最も好ましくは、
Ｒ_１は、アセチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ
_２は水素である。好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４は共にメ
チルである。好ましくは、Ｒ_５はヒドロキシであり、Ｒ
_６およびＲ_９は水素である。

【００１１】Ｒ_７が、所望により独立して置換されてい
てもよいフェニルである場合、これは、フェニル環に結
合した１、２、３、４または５個の基または原子による
置換を包含するものである。好ましくは、１または２個
の基または原子がフェニル環に結合している。該基また
は原子はフェニル環の回りのいずれの位置にあってもよ
い。同様に、Ｒ_７が、所望により独立して置換されてい
てもよいヘテロアリールである場合、これは、ヘテロア
リール部の回りにあるいずれの空位での置換基も包含す
る。好ましくは、１または２個の基または原子がヘテロ
アリール基の回りにあり、最も好ましくは、１個の基ま
たは原子がヘテロアリール基の回りにある。好ましく
は、Ｒ_７は２−、３−または４−フルオロフェニル、フ
ェニル、２または３−クロロフェニル、２,３−ジクロ
ロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ニ
トロフェニル、２−アミノフェニル、２−クロロチオフ
ェン−３−イル、３−クロロチオフェン−２−イルまた
は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。

【００１２】好ましくは、Ｒ_７はフルオロフェニルであ
る。より好ましくは、Ｒ_７はモノフルオロフェニル、さ
らに好ましくは、Ｒ_７は２−、３−または４−フルオロ
フェニルである。最も好ましくは、Ｒ_７は４−フルオロ
フェニルである。好ましくは、Ｒ_８は水素である。好ま
しくは、Ｘは酸素である。式（Ｉ）の化合物は２−、３
−または４−の位置にキラル炭素原子を有し、それゆえ
エナンチオマーとして存在し得る。本発明は各エナンチ
オマーと、ラセミ化合物を含むその混合物にまで及ぶ。
さらには、個々のエナンチオマーの形態が異なる用途で
好ましく、すなわち、クモ膜下出血または神経性ショッ
ク以外の用途では３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが好ましい
が、クモ膜下出血または神経性ショックでは、３Ｒ,４
Ｒエナンチオマーが好ましい。あるＲ_１置換基もまたキ
ラル中心を有し、それゆえエナンチオマーとして存在す
る。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化合物を含む
その混合物に及ぶ。

【００１３】式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩はまた、例えば水和物のごときそのような化合物
の溶媒和化合物を包含する。本発明は、さらには、優勢
的に３Ｓ,４Ｓエナンチオマー形で存在する、上記した
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供
する。「優勢的に３Ｓ,４Ｓエナンチオマー形で存在す
る」という語は、３Ｒ,４Ｒエナンチオマーに比べて、
３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが５０％以上で存在すること
を意味する。

【００１４】より好ましくは、６０％以上の３Ｓ,４Ｓ
エナンチオマーが存在し、さらにより好ましくは、７０
％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在し、その上よ
り好ましくは、８０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマー
が存在し、さらには９０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオ
マーが存在する。最も好ましくは、３Ｒ,４Ｒエナンチ
オマーに対して、９５％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマ
ー化合物がある。

【００１５】式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のとお
りである：シス−（±）−６−アセチル−４−（４−フ
ルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、シス
−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３Ｒ−オール、シス−６−アセチル−４
Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
Ｓ−オール、シス−６−シアノ−４Ｒ−（４−フルオロ
ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、シス−６
−シアノ−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３Ｓ−オール、シス−６−エチル−４Ｒ−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オー
ル、シス−６−エチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、シス−６−アセチ
ル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３Ｓ−オール、

【００１６】シス−６−アセチル−４Ｓ−（ベンゾイル
アミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、シス−６−アセチル
−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルアミノ）−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３Ｓ−オール、シス−６−アセチル−４−（２,３−ジ
クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、シス
−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチルベン
ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、シス−６−シ
アノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３Ｒ−オール、シス−４−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、シス
−６−アセチル−４Ｓ−（２−フルオロベンゾイルアミ
ノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３Ｓ−オール、シス−６−アセチル−４
Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
Ｓ−オール、

【００１７】シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−ニトロ
ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、シス−６
−アセチル−４Ｓ−（２−アミノベンゾイルアミノ）−
３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３Ｓ−オール、シス−６−アセチル−４Ｓ−
（３−クロロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オ
ール、シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフ
ェン−３−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オー
ル、シス−６−シアノ−４−（ベンゾイルアミノ）−
３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３−オール、シス−６−アセチル−４Ｓ−（３
−クロロチオフェン−２−カルボニル）−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール、およびシス−６−アセチル−４Ｓ−（２−ク
ロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール。

【００１８】シス−６−シアノ−４−（ベンゾイルアミ
ノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オールおよびその医薬上許容される
塩のラセミ体を除くかかる化合物は新規であると考えら
れ、本発明の好ましい態様を形成する。

【００１９】哺乳動物に対する投与は経口であっても非
経口であってもよい。前記の障害の治療に有効な量は通
常の要因、例えば、治療されるべき障害の性質と重篤
度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしなが
ら、一単位の用量は、通常、活性化合物が１ないし１０
００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２、
５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、
３００または４００ｍｇのごとき２ないし４００ｍｇの
範囲の用量である。単位用量は、通常、一日あたり１回
もしくはそれ以上、例えば、一日に１、２、３、４、５
または６回、より普通には一日あたり１ないし４回であ
り、一日あたりの全用量は普通、体重７０ｋｇの大人に
対して１ないし１０００ｍｇの範囲、例えば１ないし５
００ｍｇの範囲、すなわち約０.０１ないし１５ｍｇ／
ｋｇ／日の範囲、より普通には０.１ないし６ｍｇ／ｋ
ｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００２０】式（Ｉ）の化合物は単位用量の経口、経直
腸、局所あるいは非経口（特に静脈内）の単位投与形の
組成物で投与されるのが特に好ましい。このような化合
物は混合により調製され、適当には経口および非経口投
与に適合し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体調
製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射
および注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐薬の形で
あってよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、特に
成型された経口組成物が好ましい、なぜならそれらは一
般的使用に関して、より簡便であるからである。

【００２１】経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通
常、一単位の用量で提供され、結合剤、増量剤、希釈
剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー、
および湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は当
該分野でよく知られた方法に従い被覆されてもよい。使
用する適当な増量剤はセルロース、マンニトール、ラク
トースおよび他の類似のものを包含する。適当な崩壊剤
はデンプン、ポリビニルピロリドンならびにデンプング
リコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含す
る。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ムを包含する。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリ
ル硫酸ナトリウムを包含する。

【００２２】これらの固体の経口用組成物は通常の調
合、増量、錠剤化のごとき方法により調製することがで
きる。繰り返し調合操作を用い、大量の増量剤を必要と
するこれらの組成物全体に活性薬剤を分散させることが
できる。このような操作は、勿論、当業者には通常であ
る。

【００２３】経口用の液体調製物は、例えば、水性また
は油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキ
シルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または
他の適当なビヒクルでの復元用乾燥生成物として供給さ
れてもよい。このような液体調製物には懸濁化剤、例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化
食用脂、乳化剤、例えばレシチン、一オレイン酸ソルビ
タン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含有
してもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、お
よびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチ
ルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存
料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピ
ルまたはソルビン酸、ならびに所望により通常のフレー
バーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させるこ
とができる。経口処方は腸溶剤皮の錠剤または顆粒剤の
ごとき通常の徐放性処方も含む。

【００２４】非経口投与の場合、流体状単位投与形は化
合物および滅菌ビヒクルを含んで調製される。化合物
は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁または溶解させ
ることができる。非経口溶液は、普通、化合物をビヒク
ルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密
閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。
有利には、さらに、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤の
ごときアジュバントをビヒクル中に溶かす。安定性を強
化するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水
を除去した後、凍結させることができる。非経口用懸濁
液は、化合物を溶解させる代わりに、ビヒクルに懸濁さ
せ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシド
に暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製さ
れる。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に
配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。慣習
として、該組成物に医学的治療に関連して用いるための
使用説明書が添付されている。

【００２５】本発明はさらに、不安、躁病、鬱状態、ク
モ膜下出血または神経性ショックに付随する障害、コカ
イン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンの
ごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のよう
な抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキン
ソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療
および／または予防に用いるための医薬組成物であっ
て、式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−
６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを包含する）または
その医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とか
らなる医薬組成物を提供する。

【００２６】本発明はまた、不安、躁病、鬱状態、クモ
膜下出血または神経性ショックに付随する障害、コカイ
ン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのご
とき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような
抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療お
よび／または予防方法であって、治療または予防を必要
とする患者に有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物
（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン−３−オールを包含する）またはその医薬上許容され
る塩を投与することからなる治療および／または予防方
法を提供する。

【００２７】さらなる態様において、本発明は、不安、
躁病、鬱状態、クモ膜下出血または神経性ショックに付
随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベ
ンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する
作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能
な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／また
は脳虚血症の治療および／または予防用の医薬を製造す
る場合の式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミ
ノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを包含する）ま
たはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

【００２８】さらなる態様において、本発明は、式
（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シ
アノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オールを除く）またはその医薬上
許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬
組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、
特に、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血または神経性
ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコ
ールおよびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁
断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能ま
たは予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛
および／または脳虚血症の治療および／または予防用の
治療薬としての、式（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾ
イルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを除
く）またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
このような組成物は前記方法により調製することができ
る。

【００２９】一般に、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０１
２６３１１、ＥＰ−０３７６５２４、ＥＰ−２０５２９
２、ＥＰ−０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、Ｅ
Ｐ−０１５０２０２、ＥＰ−００７６０７５、ＷＯ／８
９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５、ＥＰ−０２７
７６１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１７
９、ＥＰ−０３３９５６２、ＥＰ−０３５５５６５、Ｅ
Ｐ−Ａ−４１５０６５（イー・メルク（E.Merck））、
ＥＰ−Ａ−４５０４１５（スクイブ（Squibb））、ＥＰ
−０４６６１３１、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−
Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷ
Ｏ／８９／０７１０３に略記載されている製法を用い、
対応するトランス化合物より調製できる。

【００３０】シス化合物は、ＥＰ−Ａ−０１３９９９２
に略記載されている操作またはそれに記載されている操
作に類似する操作に従って調製できる。式（Ｉ）の化合
物はまた、ジー・バーレル（G.Burrell）ら、テトラヘ
ドロン・レターズ（Tet.Letters），３１，３６４９−
３６５２（１９９０）により記載されている操作に従う
か、またはユー・クアストおよびイー・ビルハウアー
（U.QuastおよびE.Villhauer）、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.），
モレキュラー・ファーマコロジー・セクション（Molecu
lar Pharmacology Section）２４５，１６５−１７１
（１９９３）に記載されている操作により製造してもよ
い。

【００３１】さらなる態様においいて、本発明は、式
（Ｉ）の化合物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シ
アノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オールを除く）またはその医薬上
許容される塩の製法であって、対応するトランス化合物
（Ｒ_５はヒドロキシであって、Ｒ_８は水素である）を、
ピリジンのような適当な溶媒中、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させ、式（ＩＩ）：

【化３】

【００３２】［式中、すべての可変基は、式（Ｉ）に関
する記載と同じ］で示されるシス−オキサゾリン化合物
を得、つづいて（ｉ）例えば、希硫酸を用いて酸処理に
付し、（ｉｉ）例えば、炭酸水素ナトリウム溶液を用い
て塩基処理に付して式（Ｉ）のシス化合物を得、その
後、所望により、また適当な順序でいずれのエナンチオ
マーも分離し、Ｒ_５（ヒドロキシ）を他のＲ_５基に、お
よび／またはＲ_８（水素）を他のＲ_８基に変換し、およ
び／またはその医薬上許容される塩を形成させることか
らなる製法を提供する。シス−４−ベンゾイルアミノ−
６−シアノ，３−４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールのラセミ体のオキ
サゾリン以外の、式（ＩＩ）のシス−オキサゾリン化合
物は新規であり、したがって本発明のさらなる態様を形
成する。

【００３３】Ｒ_５（ヒドロキシ）およびＲ_８、各々の変
換は、当該分野における慣用的操作を用いて、特に前記
特許に概説されている操作を用いて行うことができる。
式（Ｉ）についてのラセミ化合物を分割してもよく、ま
たはエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物を当該
分野における慣用的操作を用いて、特にＥＰ−０４３０
６３１およびＥＰ−０３５５５８４において概説された
方法を用いて調製してよい。

【００３４】式（Ｉ）の化合物はＷＯ９１／１４６９４
もしくはＷＯ９３／１７０２６に概説されている触媒お
よび条件を用いてキラル的に純粋なエポキシドを形成
し、その後、該エポキシドを前記した操作を用いて所望
の式（Ｉ）の化合物に変換することにより所望のエナン
チオマー形を調製することが好ましい。式（Ｉ）のトラ
ンス化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５に概説し
た操作に従って製造してもよく、その操作を出典明示に
より本明細書の一部とする。あるいは、式（Ｉ）のトラ
ンス化合物は、前記特許文献に記載した操作に類似する
操作に従って製造してもよい。Ｒ_５がヒドロキシであ
り、Ｒ_６がＣ_１−２アルキルであって、Ｒ_９が水素であ
る式（Ｉ）のトランス化合物は、アール・ゲリッケ（R.
Gericke）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.)、第３４巻、３０７４頁（１９
９１）に概説されている操作により調製することができ
る。

【００３５】

【実施例】以下の化合物を、前記した特許公報に記載の
操作に類似する方法により製造した。以下の記載、実施
例および薬理試験結果は、本発明を説明するものであ
る。

【００３６】記載例１ シス−（±）−８−アセチル−２−（４−フルオロフェ
ニル）−３ａ,９ｂ−ジヒドロ−４,４−ジメチル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン［４,３−ｄ］オキサゾールトラン
ス−（±）−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（ＥＰ ０ １２６
３１１ Ｂ１の実施例１３、２.０ｇ）をピリジン（３０
ｍｌ）に溶かし、該溶液を、窒素下、−５ないし０℃で
撹拌した。トリフルオロメタン無水硫酸（１.７４ｇ）
を、該撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。得られ
た混合物を室温で１８時間撹拌した。ピリジンを減圧下
で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を残渣に加えた。該溶液を
ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層をブライ
ン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。濾過および蒸発に付して粗生成物を得、それを
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して白色固体の標記オ
キサゾリン（１.２２２ｇ）を得た；融点１８５−１８
６℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１.３０（ｓ,３Ｈ）、
１.５６（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｓ,３Ｈ）、５.０５
（ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ）、５.４８（ｄ,Ｊ＝１０Ｈ
ｚ,１Ｈ）、６.９３（ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ）、７.２２
（ｍ,２Ｈ）、７.８２（ｄｄ,Ｊ＝１０，２Ｈｚ,１
Ｈ）、７.９３（ｍ,２Ｈ）、８.０５（ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,
１Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ ３３９、３２４、２６８、１
２３。 ＩＲ（ヌジョール）：１６４０、１６７０ｃｍ^−１。

【００３７】記載例２ シス−（±）−６−アセチル−４−アミノ−３−（４−
フルオロベンゾイルオキシ）−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン・硫酸塩シス−
(±)−オキサゾリン（５００ｍｇ）を１,４−ジオキサ
ン（４０ｍｌ)、水（１５ｍｌ）および５Ｎ硫酸（１２
滴）に溶かした。得られた混合物を室温で２日間撹拌し
た。１,４−ジオキサンを、減圧下、３０℃で蒸発さ
せ、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。
有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭgＳ
Ｏ_４）し、濾過して蒸発させた。残りの物質（５００ｍ
ｇ）をアセトン／ヘキサンから２回再結晶し、白色結晶
塩のアミノエステル塩（２６０ｍｇ）を得た；融点１８
７℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１.３０（ｓ,３Ｈ）、
１.４０（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｓ,３Ｈ）、５.１０
（ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ）、５.６０（ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１
Ｈ）、７.０２（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ）、７.３３（ｍ,
２Ｈ）、７.９０（ｍ,３Ｈ）、８.４８（ｓ,１Ｈ）、
８.９８（ｂｒｓ,２Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ ３３９、３２４、２６８、１
６３、１４８、１２３。 ＩＲ：１６８１、１７３２ｃｍ^−１。

【００３８】実施例１ シス−（±）−６−アセチル−４−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール アミノエステル化合物（２６０ｍｇ）を１,４−ジオキ
サン（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に溶かし、pＨ
が８になるまでＮaＨＣＯ_３（固体）を添加した。１,４
−ジオキサンを、減圧下、４０℃で蒸発させた。生成物
を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭgＳ
Ｏ_４）し、濾過して蒸発させた。得られた残りの物質
（２５０ｍｇ）をアセトン／ヘキサンから再結晶し、白
色結晶固体のシス（±）ベンズアミド（１５０ｍｇ）を
得た；融点１９０℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１.３０（ｓ,３Ｈ）、１.４２
（ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、３.７２（ｍ,１
Ｈ）、５.５（ｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ）、５.６４（ｄ,
Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ）、７.３２（ｍ,２Ｈ）、７.７７
（ｍ,２Ｈ）、８.１０（ｍ,２Ｈ）、８.５３（ｄ,Ｊ＝
１０Ｈｚ,１Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ ３５８、３３９、３２４、２
０３、１２３。 ＩＲ（ヌジョール）：１６２０、１６６７、３３６０、
３４００ｃｍ^−１。

【００３９】以下の実施例に示す化合物は、適当なトラ
ンス化合物より、実施例１の化合物と同様の方法にて製
造した。 実施例２ シス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイル
アミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 融点：１６１℃。 ［α］_Ｄ２５ ＋１０７.３°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.
０）。 実施例３ シス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイル
アミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１６１℃。 ［α］_Ｄ２５ −１０６.１°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０）

【００４０】実施例４ シス−６−シアノ−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 融点：１０５−１０６℃。 ［α］_Ｄ２５ ＋８６.９°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例５ シス−６−シアノ−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１０２−１０５℃。 ［α］_Ｄ２５ −７９.９°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０）

【００４１】実施例６ シス−６−エチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 融点：１３０℃。 ［α］_Ｄ２５ ＋５１.４°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例７ シス−６−エチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１３０℃。 ［α］_Ｄ２０ −４０.１°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０）

【００４２】実施例８ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１７６℃。 ［α］_Ｄ２５ −２２.７°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０）

【００４３】実施例９ シス−６−アセチル−４Ｓ−（ベンゾイルアミノ）−
３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３Ｓ−オール 実施例１０ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−メチルベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１１ シス−６−アセチル−４−（２,３−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール

【００４４】実施例１２ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−トリフルオロメチル
ベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１３ シス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｒ−オール 実施例１４ シス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４
−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール

【００４５】実施例１５ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−フルオロベンゾイル
アミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１６ シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−フルオロベンゾイル
アミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１７ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−ニトロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール

【００４６】実施例１８ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−アミノベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 実施例１９ シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロベンゾイルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｓ−オール 融点：１１０℃。 ［α］_Ｄ２５ −１０５.７°，ＭeＯＨ（ｃ＝１.０） 実施例２０ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロチオフェン−
３−カルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール

【００４７】実施例２１ シス−６−シアノ−４−（ベンゾイルアミノ）−３,４
−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール 該化合物は、米国特許第４,６８７,７７９号（１９８
７）の実施例３の記載に従って製造した。

【００４８】実施例２２ シス−６−アセチル−４Ｓ−（３−クロロチオフェン−
２−カルボニル）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例２３ シス−６−アセチル−４Ｓ−（２−クロロ−４−フルオ
ロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 融点：１８９℃。

【００４９】薬理学的データ １．ラット社会相互作用試験 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途に
ついて試験する：潜在的不安解消活性を、ファイル（Fi
le）によって初めて記載された社会相互作用試験方法
（１９８０，ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・
メソッズ（J.Neurosci.Methods），２，２１９−２３
８）に基づく方法により評価する。この実験にて、不安
解消薬剤は運動活性についてのいずれの作用とも独立し
て社会相互作用を選択的に増加させる。

【００５０】方法 雄のスプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット
（チャールス・リバー（Charles River），ユナイテッ
ド・キングダム（U.K.），２５０−３００ｇ）を試験に
先立ち３日間別々に飼育する。試験日に、動物をランダ
ムに８−１６の群に割り当て種々の用量（１−３００ｍ
ｇ／ｋｇ）の化合物またはビヒクルを１ｍｌ／ｋｇの投
与容量で経口投与する。投与後６０分で、ラットを体重
および処理を適合させた対の雄（初めて対面）と一緒
に、非常に明るい、不慣れな条件下にある社会相互作用
試験箱に入れる。該箱は透明なパースペックス製フロン
トサイドの白色パースペックス（５４×３７×２６ｃ
ｍ）から出来ている。床を２４の等しい正方形に分け、
まぶしく照らす（１１５ルクス）。活動的な社会相互作
用（かぐこと、毛づくろいすること、後を追うこと、乗
ること、登ったり下ったりすること、殴ること、噛むこ
と）にある経過時間（秒）を正方形を横切った回数（運
動指標として）と同じく、遠隔モニター観察により「盲
検的」に評価する。次いで、社会相互作用における経過
時間および正方形を横切った回数についての平均および
標準誤差を各処理群について計算し、薬剤誘発の変化を
対照値からの増加％または減少％として表す。統計学的
比較は有意な一方向性分散分析によるダンネット（Dunn
ett）複数比較方法を用いてビヒクル−および薬剤−処
理群の間で行う。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁さ
せる。

【００５１】２．ＭＥＳ試験 潜在的抗痙攣特性を検出する場合、齧歯類における最大
電気ショック発作（ＭＥＳ）閾値試験が特に有効である
_１。この実験において、プロコンバルサントは発作の閾
値を下げるのに対し、抗癲癇剤は電気誘発発作に対する
閾値を引き上げる。

【００５２】方法 マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River），
Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系，２５−３０ｇ）をランダムに１０−
２０の群に割り当て、種々の用量の化合物（０.３−３
００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投
与容量で経口または腹腔内投与する。ついで、マウスを
投与の３０または６０分後に角膜電極を通じ一回電気シ
ョックに付す（０.１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）。個々
の治療群にて、マウスの５０％が緊張性発作を誘発する
のに必要な平均電流と標準誤差（ＣＣ_５０）をディクソ
ンおよびムード（Dixon and Mood）の「アップ・アンド
・ダウン」（up and down）法（１９４８）_２により測
定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比
較をリッチフィールドとウィルコクソン（Litchfield a
nd Wilcoxon）の方法（１９４９）_３により行う。対照
動物において、ＣＣ_５０は、通常、１４−１８ｍＡであ
る。かくして、対照群の第一の動物については１６ｍＡ
の電流を流す。緊張性発作が起こらなければ、その後の
マウスには電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、
電流を減少させるなどして、その群の全ての動物を試験
する。対照に対する各群のＣＣ_５０の増加％または減少
％を計算する。０ないし３００ｍＡのショックレベルで
全可変制御可能なヒューゴー・サックス・エレクトロニ
ック・コンスタント・カーレント・ショック・ジェネレ
ーター（Hugo Sachs Electronik Constant Current Sho
ck Generator）を用いて研究を行い、通常、段階的に２
ｍＡの工程を用いる。薬剤を１％メチルセルロースに懸
濁させる。

【００５３】文献 １．ロッシャー,ダブリューおよびシュミット,ディ（Lo
scher,W.and Schmidt,D.）（１９８８）エピレプシー・
リサーチ（Epilepsy Res.）、２、１４５−１８１ ２．ディクソン,ダブリュー・ジェイおよびムード,エイ
・エム（Dixon,W.J.andMood,A.M.）（１９４８）ジャー
ナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・アソシ
ェーション(J. Amer. Stat. Assn.)、４３、１０９−１
２６ ３．リッチフィールド,ジェイ・テイおよびウィルコク
ソン,エフ（Litchfield,J.T.and Wilcoxon,F.）（１９
４９）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・テラピューティックス（J.Pharma
col.exp. Ther.）、９６、９９−１１３。

【００５４】結果 実施例７の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で１０５
％までショックの閾値を亢進させ、実施例３の化合物
は、１０ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.で８４％までショックの閾値
を亢進させた。

【００５５】３．Ｘ−迷路 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途に
ついて試験する： 概論 不安発生（開アーム）領域と比較的不安を生じさせない
（閉アーム）領域を付与する環境中、不安Ｘ−迷路試験
（ハンドリーおよびミタニ（Ｈandley and Mithani）、
１９８４）により、未経験のラットの探索反応を試験す
る。それで、薬剤前処理後に開アームの探索が選択的に
増加することは、不安解消効果を示すと仮定する。

【００５６】方法 Ｘ−迷路は床から７０ｃｍの高さにあり、４５ｃｍ（長
さ）×１５ｃｍ（幅）×１０ｃｍ（高さ）の２本の閉ア
ームと４５×１０×１ｃｍの２本の開アームからなり、
各々の２本のアームが互いに向かい合うよう配置した。
両方の型のアームを２つの等セクションに区分けする。
ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分間観察し、その
間、以下のパラメーターを記録する：１）（ａ）開アー
ム、（ｂ）閉アーム、（ｃ）開アームの端部および
（ｄ）閉アームの端部に入る回数および経過時間；２）
セクションを横切った回数。開アームにおいて起こる恐
れの衝動は閉アームにおけるそれを上回り、ラットは典
型的に閉アームに対して明確な優先性を示す。不安解消
薬剤は開アームの外側半分に入る回数および経過時間を
増加させ、また開アーム全体にて入る割合および経過時
間の割合を増加させる。これらの不安の４つの測定値、
またセクションを横切った全数を、各動物につき計算し
た。薬剤を試験３０ないし６０分前に一群６ないし１２
匹のラットに腹腔内または経口投与する。ビヒクル処理
群と薬剤処理群の間の統計学的比較をマン−ウィットニ
ー（Mann−Whitney）の「Ｕ」試験（two tailed）を用
いて行った。エス・エル・ハンドレーおよびエス・ミタ
ニ（S.L.Handley and S.Mithani）、アーカイブズ・オブ
・ファーマコロジ−（Arch. Pharmacol.）（１９８
４）、３２７、１−５。

【００５７】４．雑種犬の遅延脳血管痙攣 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途に
ついて試験する：２５匹の雌の雑種犬（体重９ないし１
２ｋｇ）を、これらの研究において用いる。動物は、ザ
・ガイド・フォー・ザ・ケアー・アンド・ユース・オブ
・ラボラトリー・アニマルズ（the Guide for Care and
Use of Laboratory Animals）［ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）
発行番号（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年改訂］によ
り飼育し、世話をする。実験動物を用いる方法は、すべ
て、ザ・インスティテューショナル・アニマル・ケア・
アンド・ユーズ・コミッティー・オブ・スミスクライン
・ビーチャム・ファーマシューティカル（the Institut
ional Animal Careand Use Committee of SmithKline B
eecham Pharmaceutical）により是認されている。各動
物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、静脈中）で
麻酔し、仰向けの位置で加熱した実験机に置く。つい
で、全ての動物を気管切開し、麻痺させ（ツボクラリン
（tubocurarine）；０.１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）、室内
の空気で人工呼吸させる。呼吸終期のＣＯ_２（ｅｔＣＯ
_２）を継続的に測定し、動脈血液中気体分析を定期的に
行い、各実験を通じ安定で適切な換気を保証した。ポリ
エチレン製カニューレを、薬剤投与、動脈血圧の測定お
よび血液サンプリングのために、各々、左頸静脈、右大
腿動脈および静脈に挿入する。次いで、左の脊椎動脈の
大腿を経由したカテーテル挿入を５・フレンチ・レーマ
ン・ダクロン・カテーテル（5 french Lehman dacron c
atheter）（マサチューセッツ州、チュークスベリー（T
ewksbury）、バード（Bard））を用い、左大腿動脈を経
て行なう。麻酔薬を実験期間前に必要に応じペントバル
ビタール（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で補足する。

【００５８】急性脳血管痙攣における本発明の化合物の
効果を１５匹のイヌについて評価する。全ての動物に
て、前側脊柱動脈および脳底動脈の制御ディジタル・サ
ブトラクション血管造影撮影図を、以下の放射性対照物
質（オムニパーク（Omnipaque）３００）の脊柱内への
注入後に得る。各イヌにつき、脳脊髄液４ｍｌを環椎後
頭骨膜を穿刺して背部槽から除去し、４ｍｌの自己静脈
血を注射した。血液の嚢内への投与の３０分後、各イヌ
にて血管造影法を繰り返し、脳底および前側脊柱動脈の
急性血管痙攣を同定し、定量する。ビヒクル（１０％ポ
リエチレングリコール２００）の３０分間注入は急性血
管痙攣に対して効果がない。試験化合物を３０分間注入
すると、急性血管痙攣の逆転についての効果が脳底およ
び前側脊柱動脈にて観察される。

【００５９】本発明の化合物の効果をまた、遅延脳血管
痙攣の慢性イヌモデル（脳血管痙攣の２つの出血モデ
ル）において試験する。このモデルにおいて、対照の脊
椎骨の血管造影撮影図を得、（前記のように）自己の血
液を初日に嚢内に投与する。３日目に血液の嚢内投与を
繰り返し、重度の遅延性血管痙攣を全ての動物において
７日目に血管造影法的にて量化する。６０分間にわたる
ビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の注
入は、脳底および前側脊柱動脈（ｎ＝５）はおいて観察
される遅延血管痙攣に対して何ら効果を有しない。試験
化合物を注入した、有意に遅延した脳血管痙攣の逆転に
ついての効果は該化合物が活性であることを示すもので
ある。

【００６０】５．シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シ
アノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を以下に略述される方法を
用い治療的有用性について試験する： １）抗−パーキンソン病活性 ６−ヒドロキシドーパミン−病変ラットの試験 ウンゲルシュテット・ユー（Ungerstedt,U）、１９７１
年、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビア（Acta P
hysiol.Scand.）３６７、４９−６８および／またはウ
ンゲルシュテット・ユー、１９７１年、アクタ・フィジ
オロジカ・スカンジナビア、３６７、６９−９３にて記
載されている上記試験を用い、シス−４−ベンゾイルア
ミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗−パ
ーキンソン氏病活性を測定する。

【００６１】２）抗精神病活性 アンフェタミン−誘発のラット高運動試験 コッキンディス・エルおよびアニスマン・エム（Kokkin
dis LおよびAnisman,M）により、１９８０、サイコロジ
カル・ブラティン（Psychological Bulletin）、８８、
５５１−５７９により記載されている上記方法を用い、
シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
−３−オールを含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩の抗精神病活性を測定する。

【００６２】３）抗偏頭痛活性 皮質拡延性鬱状態および偏頭痛 ワール（Wahl）らにより、１９８７、ブレイン・リサー
チ（Brain Research）、４１１、７２−８０に記載され
る上記試験を用い、シス−４−ベンゾイルアミノ−６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを含む式（Ｉ）またはそ
の医薬上許容される塩の抗偏頭痛活性を測定する。

【００６３】４）脳虚血症 ａ）モンゴリアン・ゲルビル（Mongolian Gerbil）試験 成熟したモンゴリアン・ゲルビル（タンブルブルック・
ファーム（Tumblebrook Farm（マサチューセッツ（Ｍ
Ａ））、体重６０−８０ｇ）について、in vivoの実験
を行う。一過性前脳虚血症を１００％Ｏ_２麻酔中、２.
５％イソフロウラン下、左右両側の頸動脈を連結するこ
とにより生じさせ、該動物を加熱パッドにのせ体温を３
７℃に維持する。総頸動脈を暴露し、動脈瘤のクリップ
を凡例図に示す、ある期間、総頸動脈に装着した。生理
食塩水に溶解したＰＢＮをボーラスとして閉塞の３０分
前（前処理）または直後および再び再潅流の６時間経過
後に、続いて同じ用量を一日に２回、２日間（後処理）
腹腔内投与した。ＣＡ１ニューロンの量化のために、動
物を虚血症後７日で殺し、緩衝ホルマリンにより潅流す
る。脳を摘出し、ホルマリン中に３日保存し、パラフィ
ン中に埋め込み、７μｍ厚の冠状セクションに切断し
（ブレグマ_１５の１.５−１.９ｍｍ後方）、チオニンで
染色した。３つのセクションの海馬両側面のＣＡ１層の
７５０μｍ以上の長さの無傷のニューロンの数を各動物
について測定した。

【００６４】ｂ）ＭＣＡＯ法 ３系統の成熟した雄のラット（ＳＨＲ）を１８週令（体
重２５０−３００g）で商業的に入手し（各々、ニュー
ヨーク州、ジャーマンタウン（Germantown）、タコニッ
ク・ファームズ（Taconic Farms）；マサチューセッツ
州、ダンバーズ（Danvers）、チャールズ・リバー（Cha
rles River）；およびチャールズ・リバー）、これらの
実験に利用する前に２ないし４週間飼育した。実験され
る系統の動物が実際に高血圧であることおよび正常血圧
であることを確かめるため、各系統の動物を２％イソフ
ロウランで麻酔し（ウィスコンシン州、マディソン（Ma
dison）、アナクエスト（Anaquest））、血圧を記録す
るために無菌状態で慢性的に調製する。大腿動脈をちょ
うど大動脈まで延びるポリエチレン製チューブ（ＰＥ６
０；ニュージャージ州、パーシパニー（Parsippany）、
クレイ・アダムズ（Clay Adams））によりカニューレに
付す。該チューブを動脈から皮下的に誘導し、首の後ろ
の真下にある肩甲骨の間で外部に出し、滅菌等張生理食
塩水できれいにし／満たす。２−０の絹の縫合糸を用い
て切開を縫合し、５％リドカイン軟膏（マサチューセッ
ツ州、ウェストボラフ（Westborough)、アストラ・ファ
ーマシューティカルズ（Astra Pharmaceuticals））で
処理した。動物は手術／麻酔から５分以内に回復する。
平均動脈血圧を、手術の４ないし５時間経過後、１ラッ
トにつき５分間、ポリグラフ（Ｒ７１１モデル：カリフ
ォルニア州、フラートン（Fullerton）、ベックマン・
インストゥルメンツ・インコーポレイテッド(Beckman I
nstruments,Inc.))に出力するスタータム・プレッシャ
ー・トランスデューサー（Statham pressure tranduce
r）（Ｐ２.３Ｄｂ；カリフォルニア州、ロスアンゼルス
（Los Angels）、スタータム・メディカル・インストゥ
ルメンツ（Statham Medical Instruments））に、各ラ
ットの外部にあるチューブを連結することにより記録す
る。

【００６５】フォーカル・ストローク（Focal Stroke）
法 ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウ
ム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、必要に応じ補足）麻酔
下、ＳＨＲ、ＳＤラットにて行なう。全ての動物には手
術前および手術後に食物と水を自由に与えた。体温を、
手術の間、加熱パッドを用いて３７℃に維持する。手術
は前記の方法（２．４）と類似の方法で行なう。頭に向
かって右背面の毛を刈り、プロビドン−ヨーダインで調
製し、ラットを接触走性装置（カリフォルニア州、ツジ
ュンガ（Tujunga）、ディビッド・コプフ・インストゥ
ルメンツ（David Kopf Instruments））に、頭部の手術
（右）側を上に置く。眼窩と外部耳導管の間を１〜２ｃ
ｍ切開した。側頭筋を頭蓋骨から切り裂き、頬骨結合ま
たは下顎神経を傷付けることなくリトラクトする。手術
用顕微鏡の下、生理食塩水の潅注液を用い、２−３ｍｍ
の開頭手術を頬骨−側頭鱗部の頭蓋骨の縫合に対しちょ
うどくちばし状突起となるように行う。硬膜を先端が変
形した３０ゲージ針を用いて動脈上で切開した。ＭＣＡ
Ｏを不変かつ正確に行うために、電気凝固法（フォース
２・エレクトロサージカル・ジェネレーター（Force 2
Electrosurgical Generator）、コロラド州、ボウルダ
ー（Boulder）、バレー・ラブ・インコーポレイテッド
（Valley Lab Inc.））を用い、動脈を同時にふさぎ、
下部脳静脈のレベルで側方嗅覚束に対して背側を切断し
た。ついで、小片の滅菌生理食塩水に浸したゲルフォー
ム（Gelfoam）(ミズリー州、カラマズー（Kalamazoo)、
アップジョン（Upjohn））を開頭上に置き、側頭筋と皮
膚を二層にて縫合する。該動物を、加熱ランプ下、麻酔
薬から回復させ、ついでそのゲージに戻す。動物をＭＣ
ＡＯから２４時間経過後に殺し、反応性組織学試験体か
ら脳を調製する。

【００６６】虚血障害の測定 神経学的評価後（手術後２４時間）、ラットをペントバ
ルビタールナトリウムの過剰投与により殺した。２−３
分以内に、脳を摘出し、６つの冠状前脳断片（厚さ２ｍ
ｍ）を、ラット・ブレイン・スライサー（rat brain sl
icer［（５９）；ペンシルベニア州、アリソンパーク
（Allison Park）、ツビック−ミラー・ラボラトーリー
ズ，インコーポレイテッド（Zivic−Miller Laboratori
es, Inc.）］を用いて嗅球のレベルから皮質と小脳の接
合部にかけて調製した。これらの前脳断片を次いで直ち
にリン酸緩衝液中の１％塩化トリフェニルテトラゾリウ
ム（ＴＴＣ）溶液に３７℃で２０−３０分浸した（６．
７８）。次いで、染色した組織を１０％リン酸緩衝ホル
マリンを用いて濾過し固定する。各ＴＴＣ染色のセクシ
ョンの２つの側面をポラロイド（登録商標）カメラを用
いてカラー撮影する。これらの写真を分析し、画像分析
システム（アメルシャム（Amersham）ＲＡＳ３０００；
ローツ・アソシエーツ・インコーポーレイテッド（Loat
s Associates,Inc.））を用いて虚血障害を量化する。
手術後の形態学的変化を各動物について全前脳（全部で
１１の平面）にて評価する。１１の平面画像が６つの２
ｍｍ厚のセクションの各側面から得られ、プレグマ（９
７）から＋５ｍｍないし−５ｍｍの略１ｍｍセクション
面に一致し、完全な前脳を含む。これらの平面画像表面
（写真からの）をデジタル化し、梗塞の大きさと膨張の
面積測定用の画像分析システムにおいて用いる。ＭＣＡ
Ｏによる虚血障害の２つのパラメーターを前記（２、
４、９８、１２２）したように各断片について測定す
る。「半球膨張」は同側の（つまり手術側の）半球の、
反対側（正常な）半球に対する大きさの増加％として表
され、以下のように計算する： 半球膨張％＝（同側半球面積−反対側半球面積）／反対
側半球面積×１００

【００６７】「梗塞の大きさ」は、反対側（正常な）半
球面積に関して梗塞組織のパーセントとして表され、以
下のように計算された： 半球の梗塞の大きさの％＝梗塞面積／反対側梗塞面積×
１００

【００６８】膨張と梗塞の大きさを反対側半球に関して
表す（つまり、同側の虚血障害を正常な反対側半球に対
して標準化する）。これらのパラメーターを各断片につ
いて測定し、前脳を通して傷害のプロフィール（即ち、
「前脳のプロフィール」）およびこれらの式において個
々の断片のデータの合計を用いることにより前脳「全
体」の変化を評価する。ＭＣＡＯ後の半球膨張に伴う脳
浮腫の発生を、前記（４５、１８８）したように、湿／
乾重量の比較により測定した。疑似手術またはＭＣＡＯ
手術の２４時間後にペントバルビタールナトリウムの過
剰投与によってラットを殺した。脳を速やかに摘出し、
前脳を小脳−皮質の接合部で単離し、２つの半球に分
け、各前脳半球を、断頭後２分以内に、メトラー・タイ
プ（Mettler Types）Ｈ５ケミカル・バランス（chemica
l balance）（ニュージャージ州、ハイトスタウン（Hig
htstown）、メトラー・インストルメンツ・コーポレイ
ション（Mettler Instruments Corp.））で測定した。
乾重量は同じスケールで半球を８０℃において４８−７
２時間オーブン中で乾燥させた後に測定した。各半球の
水分含量は湿重量からのフラクション％として湿および
乾重量間の違いとして計算した： 水含量％＝（湿重量−乾重量）／湿重量×１００

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 311/68 Ｃ０７Ｄ 311/68 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (71)出願人 591002957 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ ション ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406− 0939、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 (72)発明者 ウァイ・ゴー・チャン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジョン・モリス・エバンス イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジェフリー・ステンプ イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ニール・アプトン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロバート・ニコラス・ウィレット アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406− 2799、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 スミスクライ ン・ビーチャム Ｆターム(参考） 4C062 FF07 4C086 AA01 AA02 BA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA18 ZA36

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 偏頭痛、パーキンソン病、発作、脳虚血
   症および／または精神病の治療および／または予防に用
   いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中：ＹはＮで、Ｒ_２は水素であるか、またはＹはＣ
   −Ｒ_１であり、ここに：Ｒ_１およびＲ_２のうち一つは水
   素であって、他方は水素、Ｃ_３−８シクロアルキル、所
   望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ
   _１−６アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換さ
   れていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１− ６}アルキルカ
   ルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６ア
   ルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ニト
   ロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ_３Ｓ、ま
   たはＣＦ_３−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ_２−、−ＣＯ
   −、−ＣＨ_２−、ＣＨ(ＯＨ)、ＳＯ_２、ＳＯ、ＣＨ_２−
   Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ_２Ｈ−Ａ'−
   基（ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＦ_２
   またはＣＦＨである）;トリフルオロメトキシ、Ｃ
   _１−６アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_２−６ア
   ルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_{１
   −６}アルコキシスルフィニル、Ｃ_１−６アルコキシスル
   ホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニ
   ル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカ
   ルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ア
   リールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ア
   リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれ
   の芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ
   _１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ
   カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−チオカルボニ
   ル、Ｃ_１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_１−６ア
   ルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ
   _２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニ
   ル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれ
   のアミノ基も、所望により１または２個のＣ_１−６アル
   キル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ
   _１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル
   スルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシスルフィニルア
   ミノまたはＣ_１−６アルコキシスルホニルアミノ、また
   は末端がＣ_１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシ
   アノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ
   _１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ_１−６アルキル)
   ＮＮＨ_２からなる群より選択されるか、またはＲ_１およ
   びＲ_２のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_１−３アル
   キルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望に
   より１または２個のＣ_１−６アルキルまたは１個のＣ
   _２−７アルカノイルによって置換されていてもよいアミ
   ノ；あるいはＲ_１とＲ_２は一緒になって−(ＣＨ_２)_４−
   もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または
   所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオ
   キサジアゾール環を形成し；Ｒ_３およびＲ_４のうち一方
   は水素であるかまたはＣ_１−４アルキルであって、他方
   はＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３またはＣＨ_２Ｘ^ａ（ここに
   Ｘ^ａはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオ
   キシ、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、ニトロ、所望により１
   または２個のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよ
   いアミノ、シアノまたはＣ_１−４アルコキシカルボニ
   ル）であるかまたはＲ_３およびＲ_４が一緒になって、所
   望によりＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよ
   いＣ_２−５ポリメチレンであり；Ｒ_５はＣ_１−６アルキ
   ルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ_２、ベ
   ンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_１−６アルコキ
   シであって、Ｒ_６およびＲ_９は水素であるか、またはＲ
   _５はヒドロキシであって、Ｒ_６は水素であるかまたはＣ
   _１−２アルキルであってＲ_９は水素であり；Ｒ_７はヘテ
   ロアリールまたはフェニルであって、共に所望によりク
   ロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により
   Ｃ_１−４アルキルで１または２回置換されていてもよい
   アミノ、シアノ、アジド、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４
   アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロ
   メチルよりなる群から選択される基または原子で独立し
   て１回またはそれ以上置換されていてもよく；Ｒ_８は水
   素；Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ_９もしくはＮＨＣＯＲ_１０
   であって、ここにＲ_９は水素、Ｃ_１−６アルキル、ホル
   ミル、Ｃ_１−６アルカノイル、アロイルまたはアリール
   −Ｃ_１−６アルキルであり、およびＲ_１０は水素、Ｃ
   _１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノまたはジＣ
   _１−６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_１−６アル
   キル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６
   アルキル、Ｃ_１−６アシルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、
   Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ア
   リールまたはヘテロアリールであり；Ｒ_８−Ｎ−ＣＯ−
   Ｒ_７基はＲ_５基に対してシス位にあり；Ｘは酸素または
   ＮＲ_１０であって、ここにＲ_１０は水素またはＣ_１−６
   アルキルを意味する］で示される化合物（シス−４−ベ
   ンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２
   −ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを
   包含する）またはその医薬上許容される塩と、医薬上許
   容される担体とからなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 偏頭痛、パーキンソン病、発作、脳虚血
   症および／または精神病の治療および／または予防用の
   医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
   物（シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４
   −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
   ラン−３−オールを包含する）またはその医薬上許容さ
   れる塩の使用方法。