CN1094722A - 新治疗剂 - Google Patents

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Abstract

一种化合物(I)或其医药上接受的盐。

Description

本发明涉及新化合物、其制备方法和用作治疗剂的用途。
已公开的欧洲专利申请No.0126311公开了一类具有降低血压活性的取代苯并吡喃化合物化合物，如6-乙酰基-反-4-（4-氟苯甲酰基氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
EP-A-0376524，EP-A-0205292，EP-A-0205077，EP-A-0093535，EP-A-0150202，EP-A-0076075和WO/89/05808（Beecham  Group  plc）也公开了某些具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0350805（Biersdorf），EP-A-0277611，EP-A-0277612，EP-A-0337179和EP-A-0355565（Hoechst  Aktiengesellschaft）;EP-A-0466131（Nissan  Chemical  Industries  Ltd），EP-A-0339562（Yoshitomi  Pharmaceuticals）EP-A-415065（E.Merck）EP-A-450415（Squibb），EP-A-0482934，EP-A-0296975，JO-2004791和WO/89/07103也介绍了某些具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0430621和EP-A-0385584（Beecham  Group  plc）又介绍了适宜于制备上述专利申请中公开的化合物的某些中间体。
EP-A-0139992（Beecham  Group  plc）公开了3-和4-位上有异构现象、具介绍有抗高血压活性的某些苯并吡喃衍生物。
优先权日本公开的PCT/GB92/01045（SmithKline  Beecham  plc）中介绍了其中3-和4-位取代基彼此为反式的某些氟代苯甲酰基氨基苯并吡喃、吡喃吡啶和四氢萘。氢介绍这些化合物尤其具有抗忧虑和抗惊厥活性。
出乎意料之外地发现下述（Ⅰ）式代表的某些化合物具有抗惊厥活性，据认为这些化合物还可用于治疗或预防焦虑、躁狂、抑郁、蛛网膜下出血或神经性休克所引起的疾病、消除滥用某些物质所带来的影响、帕金森氏病、精神病、偏头痛和/或大脑局部出血。
因此，本发明提供了化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐：
在（Ⅰ）中：
Y为N和R2为H，或Y为C-R1。R1和R2中一个为H，另一个为从下述一类基团中选出的：H、C3-8环烷基、其中任意连接有氧或被羟基、C1-6烷氧基或取代氨基羰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S或CF3-A-（此A为-CF2-、-CO-、-CH2-、CH（OH）、SO2、SO、CH2-O、或CONH）或CF2H-A′（此A′为氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH）;三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、全氟C2-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳羰基、膦酰基、芳羰氧基、杂芳羰氧基、芳亚磺酰基、杂芳亚磺酰基、芳磺酰基、其中的芳族部分被任意取代的杂芳磺酰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷氧基硫代羰基、C1-6烷基硫代羰氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基、或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基、（任何氨基部分被一个或两个C1-6烷基任意取代）、或C1-6烷基亚磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰基氨基、或末端为C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基或-C（C1-6烷基）NOH或-C（C1-6烷基）NNH2，或在R1和R2中：一个为硝基、氰基或C1-3烷基羰基、另一个为被一或两个C1-6烷基或被C2-7烷酰基任意取代的甲氧基或氨基;或R1和R2中：一起为（CH2）4-或-CH＝CH-CH＝CH-、或形成任意取代的三唑或噁二唑环;
R3和R4中一个为氢或C1-4烷基，另一个为C1-4烷基、CF3或CH2Xa（此Xa是氟、氯、溴、碘）、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、被一或两个C1-4烷基任意取代的氨基;氰基或C1-4烷氧基羰基或R3和R4一起为任意被C1-4烷基取代的C2-5多亚甲基;
R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基及R6和R9是氢或R5是羟基和R6是氢或C1-2烷基和R9是氢;
R7是杂芳基或苯基，此芳基或苯基任意地独立地被从氯、氟、溴、碘、硝基、任意地被1个或2个C1-4烷基取代的氨基、氰基、叠氮、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基中选出的基团或原子取代一次或两次的;
R8是氢;C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中的R9是氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷酰基、芳酰基或芳基-C1-6烷基及R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、芳基或杂芳基;
R8-N-CO-R7对R5基团是顺式的;
X是氧或NR10，此R10是氢或C1-6烷基;其条件是此化合物不是外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇。
（Ⅰ）式中的所有C1-6烷基或C1-4烷基或含烷基的基团优选甲基、乙基、正和异丙基、正-、异-、叔-、仲-丁基。
适宜的C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
适宜的卤素取代基有氟、氯、溴。
上述的芳基包括（但并不限于）苯基和萘基。
上述的杂芳基有如5-或6-元-环或9-或10-元二环，其中的5-或6-元-环杂芳基是优选的。此外，5-或6-元-环或9-或10-元二环杂芳基优选含一个、两个或三个氧、氮和硫一类杂原子，如果其杂原子数在一个以上的话，它们可以是相同或不同的。呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和噻二唑基及吡啶基、哒嗪基（pyridazyl）、嘧啶基、吡唑基和噻唑基则是含从氧、氮和硫中选出的一类一个、两个或三个杂原子的5-或6-元-环杂芳族基团的例子。呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基、尤其是2-和3-呋喃基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、及2-、3-和4-吡啶基是这类基团的优选例子。苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吡唑基、喹啉和异喹啉基及喹唑啉基是含从氧、氮和硫-类中选出的一个、两个或三个杂原子的9-或10-元双环杂芳基的例子。而2-和3-苯并呋喃基、2-和3-苯并噻吩基、2-和3-吲哚基、2-和3-喹啉基则是这类基团的优选例子。
适宜的任选取代芳基和杂芳基的基团或原子有如独立地从C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素（如氟、氯、溴）、羟基、（任意为C1-4烷基、氰基和SOnH取代一或两次的）硝基氨基（SOnH中的n为0-2）中选出的一个、两个或三个取代基。
R1优选氰基、乙酰基、硝基和乙基，最优选乙酰基或乙基。
R2优选H。
R3和R4优选均为甲基。
R5优选羟基，R6和R9优选H。
将会了解到当R7为独立地任意取代的苯基时，则此苯环有1、2、3、4或5个取代基或原子，优选1或2个取代基或原子。此基团或原子可在苯环的任意位置上。同样，当R7为独立地被取代的杂芳基时，这些取代基可在此杂芳基部分的任何空位。优选此杂芳基部分有1或2个基团或原子，最优选有1个基团或原子。
R7优选2，3-或4-氟苯基、苯基、2-或3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-氯苯硫-3-基、3-氯苯硫-2-基或3-氯-4-氟苯基。
R7优选氟苯基、更优选一氟苯基、甚至于更优选2-，3或4-氟苯基，最优选4-氟苯基。
R8优选H。
X优选氧。
当然化合物（Ⅰ）在2，3或4位上有手性碳原子，因此有对映体存在。本发明涉及每一对映体和包括外消旋物的混合物。还将进一步了解到优选特定的对映体形式用作不同的用途，例如除优选利用3S、4S对映体治疗视网膜下出血或神经性休克外，对于视网膜下出血或神经性休克，优选3R、4R对映体。
也知道R1的某些取代基也有手性中心，因此也存在着对映体。本发明也涉及每一对映体及其包括外消旋物的混合物。
还将知道本发明的化合物或其医药上可接受的盐也包括如这种化合物的溶剂化物，如其水合物。
本发明还涉及前面所定义的主要3S，4S对映体形式存在的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐。
术语“主要以3S、4S对映体形式存在”意为同3R，4R对映体比较，存在的3S，4S对映体大于50%。
更优选的情况是，有60%以上的3S，4S对映体存在，更优选大于70%，还更优选大于80%、更优选还大于90%。最优选的情形是在95%以上的对映体化合物（3S，4S对映体与3R，4R对映体比）。
可举出的化合物（Ⅰ）的例子有：
顺-（±）-6-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4R（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-氰-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
顺-6-氰-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙基-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
顺-6-乙基-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-甲基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4-（2，3-二氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-三氟甲基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-氰基-4R-（3-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
顺-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（3-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-硝基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氨基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（3-氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯噻吩-3-羰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-氰基-4-（苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（3-氯噻吩-2-羰基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇和
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯-4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
因此，除外消旋顺-6-氰基-4-（苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇外的化合物和其医药上可接受的盐据认为是新的且构成了本发明的一个优选方面。
哺乳动物所采用的给药途径既可是经口给药，也可为经非肠道给药。
治疗所说疾病的有效量取决于多种因素，如需要治疗的疾病的性质和严重程度和哺乳动物的重量。然而，单位剂量中活性成分的量一般为1-1000mg，适宜的量为1-500mg，如2-400mg范围，例如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg活性化合物。每天用单位剂量的次数一般为一次或多次，例如每天1、2、3、4、5或6次，更一般的情况是一天1-4次，这样，对于70Kg的成人而言，每天总剂量为1-1000mg，如1-500mg，即在范围约0.01-15mg/Kg/天，较一般为0.1-6mg/Kg/天，如1-6mg/Kg/天。
一般优选以单位剂量组合物的形式使用化合物（Ⅰ），如以口服、直肠、局部或非肠道（尤其静脉内的）给药形式使用该组合物。
可用混合的办法来制备此组合物，此组合物可采用口服或非肠道给药，可为片剂、胶囊剂、口服液形制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重组形粉剂、可注射和不熔的溶液剂或悬浮剂或栓剂。用于可经口给药的组合物一般使用起来比较方便，所以优选可经口给药的组合物，尤其为特殊剂形的口服组合物。
口服给药的片剂和胶囊剂一般为单剂形式，且含常用赋形剂，如粘合剂、填料、稀释剂、成片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润滑剂。可用本领域内的公知方法来对此片剂进行包衣。
适宜的填料包括纤维素、甘露糖醇和其他类似试剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸钠。适宜的润湿剂包括如硬脂酸镁。适宜的医药上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
固形口服组合物可用惯常方法制备，如混合、装填、成片等。重复混合操作可用以使活性成分均匀分布于用有大量填料的组合物中。当然，这样的操作是本领域内所惯常采用的。
口服液形制剂可为如水或油悬浮剂、溶液剂、乳液剂、糖浆或酏剂剂形，或可在使用前能用水或其他适宜载体予以重配的无水品。这种液形制剂可含惯常的添加剂，象悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇-油酸酯，或阿拉伯胶;非水载体（可包括食用油），如猪油、分馏椰子油、油酯，如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇酯;防腐剂，如对-羟苯甲酸或山梨酸甲或丙酯，如希望有调味剂或着色剂的话，可包括惯常的调味剂或着色剂。
口服配方也可包括持续释放的配方，如带包有溶衣的片剂或粒剂。
如采用非肠道给药，可制备包含所说化合物和无菌载体的液形单剂剂形。所说化合物既可为悬浮的，也可为溶解的，视载体和浓度而定。一般可将本发明的化合物溶解于载体中，过滤消毒后装于适宜的小瓶或安培瓶中，密封这样一些步骤来配制不经肠给药的溶液剂。在载体中溶解佐剂，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂是有益的。为了提高稳定性能，可在装瓶并除去水分后对此组合物进行冷冻以提高稳定性。
将本发明的化合物悬浮于无菌载体中配制不经肠给药的悬浮制剂的方法基本上和上述方法相同，但不是将其进行溶解及曝露于环氧乙烷中进行杀菌。当促进本发明的组合物分布均匀，在此组合物中加入表面活性剂或润湿剂是有益的。
正如惯常实践中所作的那样，对本发明的组合物将附有本发明治疗剂的使用说明书。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防焦虑、躁狂、抑郁、同视网膜下出血或神经性休克有关的疾病、消除滥用某些物质，例如柯卡因、烟碱、醇和苯并二氮
Figure 931216850_IMG6
类所致的影响，用于治疗或预防用抗惊厥剂所可能治疗或预防的疾病，例如癫痫病，帕金森氏病、精神病、偏头疼和/或大脑局部出血的药物组合物，该组合物包括化合物（Ⅰ）（包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇）或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载体。
本发明还提供了一种治疗和/或预防焦虑、躁狂、抑郁、同视网膜下出血或神经性休克有关的疾病、消除滥用某些物质，如柯卡因、烟碱、醇和苯并二氮
Figure 931216850_IMG7
类所致的影响，用于治疗或预防用抗惊厥剂所可能治疗或预防的疾病，例如癫痫病，帕金森氏病、精神病、偏头痛和/或大脑局部出血的方法，该方法包括给需要治疗或预防的患者使用有效或预防量的化合物（Ⅰ），此化合物包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇或其医药上可接受的盐。
本发明还提供了一种包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐用于制备治疗和/或预防下述疾病的药物的用途：焦虑、躁狂、抑郁、同视网膜下出血或神经性休克有关的疾病、消除滥用某些物质，如柯卡因、烟碱、醇和苯并二氮
Figure 931216850_IMG8
类所致的影响，用于治疗或预防用抗惊厥剂所可能治疗或预防的疾病，例如癫痫病，帕金森氏病、精神病、偏头痛和/或大脑局部出血。
本发明还提供了一种含（不包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇）化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐和医药上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了一种含（不包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇）化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐作为治疗剂的用途，特别是用于治疗和/或预防下述疾病的治疗剂的用途：焦虑、躁狂、抑郁、同视网膜下出血或神经性休克有关的疾病、消除滥用某些物质，例如柯卡因、烟碱、醇和苯并二氮
Figure 931216850_IMG9
类所致的影响，治疗或预防用抗惊厥剂所能治疗或预防的疾病，如癫痫病，帕金森氏病、精神病、偏头痛和/或大脑局部出血。
这类组合物可用于上述方法来制备。
一般而言，化合物（Ⅰ）可用相应的反式化合物，下述专利文献所一般公开的制备步骤来制备：EP-0126311，EP-0376524，EP-205292，EP-0250077，EP-0093535，EP-0150202，EP-0076075，WO/89/05808，EP-0350805，EP-0277611，EP-0277612，EP-0337179，EP-0339562，EP-0355565，EP-A-415065（E.Merck），EP-A-450415（Squibb），EP-0466131，EP-A-0482934，EP-A-0296975，JO-2004-791和WO/89/07103。
该顺式化合物可用EP-A-0139992中一般介绍的步骤或类似步骤来制备。
化合物（Ⅰ）可按公知技术（G.Burrell  et  al.，Tet.Letters，31，3649-3652（1990）中介绍的步骤或U.Quast和E.Villhauer，Eur.J.Pharmacol，Molecular  pharmacology  Section245，165-171（1993）中介绍的步骤来制备。
本发明还提供了一种制备不包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物（Ⅰ）和其医药上可接受的盐的方法，该方法包括：于适宜的溶剂中，如吡啶中，用三氟甲烷磺酸酐处理相应的其中的R5是羟基和R8是氢的反式化合物以制备顺-噁唑啉化合物（Ⅱ）
Figure 931216850_IMG10
在（Ⅱ）中的各变量和（Ⅰ）中定义的相同;接着：（ⅰ）用酸处理，例如用稀硫酸处理及（ⅱ）用碱处理，如用碳酸氢钠溶液处理得到顺式化合物（Ⅰ），如需要的话，再按适宜的顺序分离任何对映体，并将定义为羟基的R5转变为定义为其他含义的R5和/或把定义为氢的R8转变为定义为其他含义的R8或/或形成为其医药上可接受的盐。
当然除外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇噁唑啉外的顺噁唑啉化合物（Ⅱ）是新的且为本发明的另一方面。
可用本领域的惯常步骤，特别用上述专利文献中所概述的步骤来分别进行所说的R5为羟基及R8的转变。
可用本领域的惯常步骤，特别是用EP-0430631和EP-0355584中介绍的步骤来拆开化合物（Ⅰ）的外消旋物或制备对映体纯的化合物（Ⅰ）。
当然优选方案为，在需对映体形式时，可用WO91/14694或WO93/17026中概述的催化剂和条件，通过形成手性纯的环氧化物，随后再用其中概述的步骤把此环氧化物转化为所需的化合物（Ⅰ）。
可以参见形式并入本说明书中的PCT/GB92/01045中概述的步骤来制备反式化合物（Ⅰ）或用上述专利文件中介绍的类似方法来制备反式化合物（Ⅰ）。
其中的R5为羟基、R6为C1-2烷基和R9为氢的反应化合物（Ⅰ）可用公知技术（R.Gericke et al.J.Med，Chem.Vol.34，P3074（1991））中概述的步骤来制备。
用类似于上述专利公开中介绍的方法来制备下述化合物。
下述说明，实施例和药理实验结果是用于说明本发明的：
说明1
顺-（±）-8-乙酰基-2-（4-氟苯基）-3a，9b-二氢-4，4-二甲基-4H-1-苯并吡喃[4，3-d]噁唑
将反-（±）-6-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇（EP 0126311B1，的实施例13，2.0g）溶于30ml吡啶中，氮气氛、-5℃至0℃下搅拌此溶液。于此搅拌下的溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐1.74g（10分钟内）。室温下搅拌此混合物18小时，减压下蒸去吡啶，向所得残余物中加水50ml。所得溶液用50ml二氯甲烷萃取，用盐水（50ml）洗涤有机层，无水MgSO4干燥。过滤和蒸发得用乙酸乙酯-己烷进行重结晶的粗品，其后产出白色固形噁唑啉1.222g，熔点185-186℃。
NMR（DMSOd6）δ：
1.30（s，3H），1.56（s，3H），2.55（s，3H），5.05（d，J＝10Hz，1H），5.48（d，J＝10Hz，1H），6.93（d，J＝8Hz，1H），7.22（m，2H），7.82（dd，J＝10，2Hz，1H），7.93（m，2H），8.05（d，J＝2Hz，1H）.
质谱：m/z  339，324，268，123
IR（液体石蜡）：1640，1670 cm-1。
说明2
顺-（Ⅰ）-6-乙酰基-4-氨基-3-（4-氟苯甲酰氧基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃硫酸盐
把顺（±）-噁唑啉500mg溶解于1，4-二噁烷（40ml）、水（15ml）和5N H2SO4（12滴）中，室温下搅拌此混合物2天，30℃下减压蒸去此1，4-二噁烷，用2×50ml乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤、蒸发。所得残余物（500mg）用丙酮/己烷重结晶2次得熔点为187℃的白色晶状氨基酯盐260mg。
NMR（DMSO d6）δ：
1.30（s，3H），1.40（s，3H），2.55（s，3H），5.10（d，J＝4Hz，1H），5.60（d，J＝4Hz，1H），7.02（d，J＝7Hz，1H），7.33（m，2H），7.90（m，3H），8.48（s，1H），8.98（br  s，2H）.
质谱：m/z339，324，268，163，148，123.
IR（液体石蜡）：1732 cm-1.
实施例1
顺-（±）-6-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
把此氨基酯化合物260mg溶解在1，4-二噁烷（30ml）和水（20ml）中，加入固体NaHCO3直至PH为8。400℃下减压蒸去此1，4-二噁烷，用2×50ml乙酸乙酯萃取、MgSO4干燥、过滤、蒸发。用丙酮/己烷对所得残余物（250mg）重结晶得150mg顺（±）苯酰胺，呈白色晶体状，熔点190℃。
NMR（DMSO）δ：
1.30（s，3H），1.42（s，3H），2.45（s，3H），3.72（m，1H），5.5（d，J＝9.5  Hz，1H），5.64（d，J＝5Hz，1H），7.32（m，2H），7.77（m，2H），8.10（m，2H），8.53（d，J＝10Hz，1H）.
质谱：m/z358，339，324，203，123.
IR（液体石蜡）：1620，1667，3360，3400 cm-1.
用类似于制备实施例1化合物的方法，由适宜的反式化合物制备下述实施例的化合物
实施例2
顺-6-乙酰基-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
m.p.161℃
[α]25 D+107.3°，MeOH（c＝1.0）
实施例3
顺-6-乙酰基-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
m.p.161℃
[α]25 D-106.1°，MeOH（c＝1.0）
实施例4
顺-6-氰-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
m.p.105-106℃
[α]25 D+86.9°，MeOH（c＝1.0）
实施例5
顺-6-氰-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
m.p.102-105℃
[α]25 D-79.9°，MeOH（c＝1.0）
实施例6
顺-6-乙基-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
m.p.130℃
[α]25 D+51.4°，MeOH（c＝1.0）
实施例7
顺-6-乙基-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
m.p.130℃[α]25 D-40.1°，MeOH（c＝1.0）
实施例8
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
m.p.176℃;[α]25 D-227°，MeOH（c＝1.0）
实施例9
顺-6-乙酰基-4S-（苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例10
顺-6-乙酰基-4S-（2-甲基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例11
顺-6-乙酰基-4-（2，3-二氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
实施例12
顺-6-乙酰基-4S-（2-三氟甲基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例13
顺-6-氰基-4R-（3-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇
实施例14
顺-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
实施例15
顺-6-乙酰基-4S-（2-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例16
顺-6-乙酰基-4S-（3-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例17
顺-6-乙酰基-4S-（2-硝基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例18
顺-6-乙酰基-4S-（2-氨基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例19
顺-6-乙酰基-4S-（3-氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例20
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯噻吩-3-羰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
实施例21
顺-6-氰基-4-（苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
此化合物按如US4，687，779（1987）中实施例3的方法制备。
实施例22
顺-6-乙酰基-4S-（3-氯噻吩-2-羰基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇和
实施例22
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯-4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇  mpt  189℃
药理数据
1.大鼠群居相互作用实验
按下述步骤实验包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇在内的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐的治疗效果。
用File（1980，J.Neurosci.Methods，2，219-238）所介绍的大鼠群居相互作用步骤来评价潜在的抗焦虑性。抗焦虑剂按此方式独立地选择性增加了群居相互作用对运动作用的任何影响。
方法
实验前，把雄性Spragne-Dawley大鼠（Charles  River，U.K.，250-300g）单独放于室内3天，在开始实验的那一天，把这些鼠随机分成8-16组并用各种剂量的化合物（1-300mg/Kg）或载体按剂量体积为1mg/Kg的剂量对其口服给药。剂量后60分钟把重量和处理均匹敌的一对雄鼠（第一次选中的）放于强光下、条件不相似的群居相互作用箱中。此箱为珀斯佩克斯有机玻璃制，规格为54×37×26cm，正面是透明的。底部等分为24格并用强度为115勒克斯的光照射。远距监测“blind”对活动性群居相互作用（用力吸、饲养、追逐、攀登、爬上爬下、打击、咬）所用的时间（secs）按划的叉数（作为活动指数）进行评分。
然后计算每一具体的治疗组的所用时间和叉数的平均标准误差，药剂所产物的变化用同对照组的百分增加或减少率来表示。按有效单项方差分析，用Dunnett′s多比较步骤对载体和药物处理的两组进行统计比较。
药物悬浮于1%的甲基纤维素中。
2.最大电休克发作阈实验（MES）
对于检测潜在抗惊厥剂性来说，用啮齿动物来作最大电休克发作阈（MES）实验最为灵敏1。按此种方式用抗惊厥剂（anticonvulsant）来评价电诱发惊厥发作的阈，而前惊厥剂（proconvulsants）则降低了此发作阈。
方法
把雄性小鼠（Charles River，U.K.CD-1系，25-30g）随机分成10-20组，用各种剂量的化合物（0.3-300mg/Kg）或载体按剂量体积为10ml/Kg的剂量对其口服或腹膜内给给药。在剂量后30或60分钟时，经角膜电极对小鼠进行给药的单电休克（0.1秒，50HZ，正弦波形）。用Dixon和Mood（1948）2的“上下”法（up and down）测定在特定的治疗组中50%（CC50）小鼠发紧张性发作的平均误差和标准误差。用Litchfield和Wilcoxon（1949）3的方法对载体治疗组和药物治疗组进行统计比较。
在对照组动物中，CC50一般为14-18mA，所以对照组中的第一个动物所受到的电流为16mA。如不能确保紧张性发作，则对随后的小鼠增加电流。如果发生紧张性惊厥，则将电流减小，如此下去直至此组的动物全部进行实验。
计算每一且同对照组比的CC50百分增加或降低率。
用Hugo  Sachs  Electronik  Constant  Current  Shock  Generator仪，对照组的休克水平控制在0-300mA来进行研究，一般采用2mA的间隔。
药物悬浮于1%的甲基纤维素中。
参考文献
1.Loscher，W.and  Schmidt，D.（1988）.Epilepsy  Res.，2，145-181
2.Dixon，W.J.and  Mood，A.M.（1948）.J.Amer.Stat.Assn.，43，109-126
3.Litchfield，J.T.and  Wilcoxon，F.（1949）.J.Pharmacol.exp.Ther.，96，99-113
结果：
在10mg/Kg  P.O时，实施例7的化合物把发作阈提高到105%，而在10mg/Kg  P.O时，实施例3的化合物把发作阈提高到84%。
3.X-迷宫
按下述简述步骤实验包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇在内的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐的治疗效果。
介绍
用X型-迷宫焦虑实验（Handley和Mithani，1984）来检查既提供焦虑（敞开的臂）和相对地讲不焦虑（封闭的臂）区域环境的大鼠的探察应答。假定按下述药物预处理选择性地增了敞开的臂探察性来说明抗焦虑效果。
方法：
X-迷宫高出地面70cm，由两个封闭的臂和两个敞开的臂组成，前者规格为45cm（长）×15cm（宽）×10cm（高），后者为45×10×1cm，这样每个类型的二个臂彼此均为相反的。两种类型的臂均有两种相同的部分，将大鼠放于X迷宫的中央并观察其10分钟，在此期间内记录下述参数：1）进入其里面者的次数和所用时间，（a）敞开臂中，（b）封闭臂中，（c）敞开臂的末端，（d）封闭臂的末端。2）在交叉部分的次数，由于害怕使它进到敞开臂中超过进入封闭臂中的次数，一般而言，大鼠优选封闭臂中。抗焦虑药增加了其进入一半以上的敞开臂的路径和所用的时间的次数，也增加了进入敞开臂的整个路径的百分率和所用时间的百分率。对每一实验动物均计算四次焦虑性，也计算在交叉部分的总次数。将大鼠6-12支分成一组，对其经腹膜内或口服给药30-60分钟后再实验。用Mann-Whitney“U”形实验（两尾部）来对载体及药物治疗的组间进行统计比较。
S.L.Handley  and  S.Mithani，Arch.Pharmacol.，1984  327  1-5
4.延迟杂种狗的脑血管痉挛
按下面简述的步骤实验包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇在内的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐的治疗效果。
在此实验中，用重9-12Kg的杂种狗25只。把实验狗关在屋内并按Guia for the care and Use of Laboratory Animals[DHEW（DHHS）publication No.（NIH）85-23，修订版1985]的规定饲养。实验用动物的所有步骤均同Institutional Animal Care and Use Committee of Smithkline Beecham pharmaceutical中推荐的相同。每一实验动物均用戊巴比妥（35mg/Kg，iv）麻醉并以仰卧的位置放于操作台上。然后对每一动物均进行气管切除术。麻痹（筒箭毒碱，0.1mg/Kg，iv）并用室内空气进行人工通风的连续监测Endtidal CO2（et CO2），为确保每一实验有一稳定和适宜的通风，进行动脉血气体分析。在左颈静脉插入聚乙烯管，右股动脉和静脉给药，分别监测动脉血压和取血样，然后经左股动脉插入5french Lehman涤纶导液管（Bard，Tewksbury MA）以对左胸动脉施以横导管插入术。需要时，再用戊巴比妥（5mg/Kg，i.v）进行麻醉后进行实验。
用在15只狗中进行的实验来对本发明的化合物对急性脑血管痉挛的影响予以评价。在所有实验动物中，通过在脊柱内注入放射性对比材料（Omnipaque300）得到前脊柱动脉和基底动脉对照数字减法血管图像。用针刺寰枕膜，从每只狗的背侧池中抽出4ml脑脊髓液，然后注入4ml自体固有静脉血。脑池血给药后，对每只狗重复造影3分钟，对基和前脊柱动脉急性痉挛进行监定和计量。输载体（10%聚乙二醇200）30分钟对急性痉挛未观察到有影响。在基底和前脊柱动物观察到输实验化合物对颠倒急性痉挛有30分钟的效果。
也按延迟大脑血管痉挛（大脑血管痉挛的两种出血放式）慢性犬牙方式实验了本发明化合物的效果。按此方式得到了大脑血管造影，按如上所述方法，在一天中经脑池内使用自体固有血。3天时，重复使用脑池血，第7天时，在所有造影图上定量反映出对痉挛大大延迟了。而对输注载体（10%聚乙二醇200）60分钟对基底和前脊柱动脉的痉挛也未观察到有延缓效果（n＝5）。输注实验化合物对脑血管痉挛的大的延缓效果表明了本发明化合物的活性。
5.按下面简述步骤实验了包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇或其医药上可接受的盐的治疗效果。
1）抗帕金森氏病活性
6-羟多巴胺损害大鼠的方式
按Ungerstedt，U，1971，Acta  physiol.Scand  367，49-68和/或Ungerstedt，U，1971，Acta  physiol.Scand  367，69-93，的方法进行上述实验测定包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐的抗帕金森氏病的活性。
2）抗精神病活性
苯丙胺诱导的大鼠高活动方式
按Kokkindis  L，和Anisman.，M，1980，PsychologicalBulletin，88，551-579中所述方法进行上述实验来测定包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物或其医药上可接受的盐的抗精神病活性。
3）抗偏头痛活性
皮层传播的抑郁和偏头痛
用如Wahl等人介绍（1987，Brain  Research，411，72-80）的方法进行上述实验来测定包括顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐的抗偏头痛活性。
4）大脑局部缺血
a）先天愚沙土鼠实验
用成年的重60-80g的先天愚沙鼠（Tumblebrook Farm（MA）进行活体内实验。在2.5%异荧烷、100%O2中麻醉下，扎结两侧颈动脉使前脑短暂缺血，然后把其放于加热垫上使体温维持在30℃。露出总颈动脉并在两个动脉上放置动脉病夹一定时间，该时间用数字符号显示出来。在闭塞（预处理）前或在再输注6小时时立即经腹膜内使用溶解于盐水中的PBN（作为大药丸），接着在同样剂量下给药两天，每天给药两次（后处理。为对神经原定量，坐骨后7天实验动物死了，灌注福尔马林。取出脑，贮存在福尔马林中3天，埋于石蜡中，切去7μm厚的冠状部分（1.5-1.9mm后前至前囟15）用硫堇染色。记下每一实验动物在海马3部分的两侧上750μm长的CA1层上完整神经元的数目。
b）MCAO法
从市场小贩处购得的18周龄的三个品系的成熟雄性大鼠（250-300g重）（SHR）（分别是Taconic  Farms，Germantown，NY;Charles  River，Danvers，MA;和Charles  River），将放于室内2-3周后再实验。为了证明实验用的这些品系的鼠的确是高血压的和正常血压的，用2%的异荧烷（Anaquest  Madison，WI）对每一品系的动物组进行麻醉，并在无菌条件下准备记录血压，在股动脉内插入聚乙烯套管（PE60;Clay  Adams.Parsippany，NJ）并使之延伸至下行主动脉。经此动脉经皮下送此管并外置于后颈部下肩胛间，用无菌等渗含盐水进行清洗/灌注。切口用2-0的丝线缝合，用5%利多卡因软膏（Astra  Pharmacenticals，Westborokgh，M.A.）。在5分钟内解除手术/麻醉。手术后，用多路描记器（R711型：Beckman  Instruments  Inc.，Fullerton.CA）记录动脉平均血压4-5小时，每个鼠5分钟，此描记器连接有同鼠的外置管相连的Stathan压力传感器（P  2.3  Db;statham  Medical  Instruments.Los  Angeles.CA）。
病灶心博方法
在戊巴比妥钠（65mg/Kg，i.p，需要时再进一步麻醉）麻醉下，对SHR，SD大鼠进行MCAO或假手术。手术前后，让每一动物均可自由获取食物和水。在整个实验过程中，用加热垫使体温维持在37℃，用类似于前面（2.4）所述的方法进行手术。剃去至头的背右面的毛，用聚烯吡酮碘处理，把鼠头上部手术（右）侧放于趋实体性装置（David  kopf  Instruments，Tujunga，CA）中。在眶（眼窝）和外耳道间切1-2cm的口。从头颅解剖颞部肌肉，在不损伤颧骨或下颌骨神经的情况下进行回缩。在手术显微镜下，灌注食盐水，使嘴侧2-3mm开颅进行鳞部头颅缝合。用30-规针修饰尖从此动脉上打开硬脑膜。为使有打火正确的MCAO，用电凝法（Force  2  Electro-Surgical  Generator，Valley  Lab  Inc.，Boulder，CO）刺激闭合此动脉，在下静脉水平处，剪下背动脉至外侧嗅觉束。在颅骨切开术期间，放置一小片浸渍含盐水的明胶海绵（Upjohn，Kalamazoo，MI），把颞部肌肉和皮肤缝合两层，在加热灯下使实验动物从麻醉下恢复过来并将其放于护架上。按MCAO使实验动物死24小时后，由反应组织检验来制备大脑。
局部缺血损伤的测定
按神经学评价的方法，用趋剂量的戊巴比妥钠大鼠施以安死术（手术后24小时）。2-3分钟内除去脑，用大鼠脑片制成嗅觉球水平至皮质-小脑界的六个冠状前脑片（2mm厚）[（59）;Zivic-Miller  Laboratories  Inc.，Allison  Park，PA]。37℃下，将这些前脑片立即浸于1%的三苯四唑氯化物（TTC）的磷酸盐缓冲溶液中20-30分钟（6.78）。然后，于10%磷酸盐缓冲福尔马林中过滤来对滤过的组织进行固定。用振片照相机将每个TTC过滤的部分的两侧制成彩色图片。用损伤分析体系来对这些图片进行分析以对局部缺血损伤作出定量分析。所说分析体系为Amersham  RAS3000，Loats  Associates公司产。用每一实验动物的全部前脑（总计11个平的表面）来评价按手术进行的外形变化。此11个平面图像为平的表面，是每一实验动物的。此11个平面图像是用6个2mm厚的部分的每一侧面制成的，约相当于前囟（97）+5mm到-5mm的1mm的剖面，它包括全部前脑。把这些平面图的表面（从照片得到的）进行数字化，且用于测梗塞和降起面积的损伤分析体系。按如前面所述的（2，4，98，122）方法，测定每一片的由于MCAO的局部缺血损伤的两个参数。“大脑半球隆起”是用相对于对侧（正常）大脑半球的同侧（即手术侧）大脑半球在大小上的百分增加率来表示的，其计算式子如下：
百分大脑半球隆起＝ (目侧大脑半球面积-对侧大脑半球面积)/(对侧大脑半球面积) ×100
按百分率表示的“梗塞大小”是相对于对侧（正常）大脑半球的梗塞的组织，计算方法如下：
百分大脑半球梗塞大小＝ (梗塞面积)/(对侧大脑半球面积) ×100
隆起和梗塞的大小是相对于对侧大脑半球而言的（即将同侧局部损伤标准化为正常对侧大脑半球的）。用每片所测定的这些参数来评价整个前脑的侧面损伤（即前脑侧面），对于整个前脑变化而言，则用此式中各片数据的和来进行评定。按前面（45，118）所述的方法，通过湿/干重的比较来测定同按MCAO的大脑半球隆起有关的脑水肿的发生。在假或MCAO手术后用超剂量戊妥巴比钠24小时使大鼠死亡，迅速除去脑，在小脑皮层连接处分离前脑并切成两个大脑半球。断头术后2分钟内按Mettler型H5型化学平衡（Mettler  Instruments  Corp，Hightstown，NJ）测定每一前脑半球。于80℃下将大脑半球干燥48-72小时后，按同样规格测定干重。用湿干重之差同湿重的百分比来计算每一半球的水含量：
百分水含量＝ (湿重-干重)/(湿重) ×100

Claims (13)

1、一种化合物(Ⅰ)或其医药上接受的盐
Figure 931216850_IMG2
在(Ⅰ)中：
Y为N和R2为H，或Y为C-R1，R1和R2中一个为H，另一个为从下述一类基团中选出的：H、C3-8环烷基、其中任意连接有氧或被羟基、C1-6烷氧基或取代氨基羰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S或CF3-A-(其中A为-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O、或CONH)或CF2H-A′(此A′为氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH)；三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、全氟C2-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳羰基、膦酰基、芳羰氧基、杂芳羰氧基、芳亚磺酰基、杂芳亚磺酰基、芳磺酰基、其中的芳族部分被任意取代的杂芳磺酰基、C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷氧基硫代羰基、C1-6烷基硫代羰氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基、或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基、(这些氨基可被一个或两个C1-6烷基任意取代)、或C1-6烷基亚磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰基氨基、或末端为C1-6烷基羰基硝基或氰基取代的乙烯基、或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或在R1和R2中：一个为硝基、氰基或C1-3烷基羰基、另一个为被一或两个C1-6烷基或被C2-7烷酰基任意取代的甲氧基或氨基；或R1和R2一起为(CH2)4-或-CH=CH-CH=CH-、或形成任意取代的三唑或噁二唑环；
R3和R4中一个为氢或C1-4烷基，另一个为C1-4烷基、CF3或CH2Xa(此Xa是氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、为一或两个C1-4烷基任意取代的氨基；氰基或C1-4烷氧基羰基或R3和R4一起为任意被C1-4烷基取代的C2-5多亚甲基；
R5是C1-6烷羰氧基苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基及R6和R9是氢或R5是羟基和R6是氢或C1-2烷基和R9是氢；
R7是杂芳基或苯基，此芳基或苯基任意地独立地被从氯、氟溴、碘、硝基、任意地被1个或2个C1-4烷基取代的氨基、氰基、叠氮、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基基中选出的基团或原子取代一次或两次；
R8是氢；C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中的R9是氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷酰基、芳酰基或芳基-C1-6烷基及R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤-C1-6烷基、C1-6酸基-C1-6烷基、C1-6烷氧基碳基-C1-6烷基、芳基或杂芳基；
R8-N-CO-R7对R5基团是顺式的；
和X是氧或NR10，此R10是氢或C1-6烷基；其条件是此化合物不是外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氧-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇。
2、权利要求1的化合物，其中R1是氰基、乙酰基、硝基或乙基，和R2是氢。
3、权利要求1或2的化合物，其中R3和R4均为甲基。
4、1至3项权利要求任一项的化合物，其中R5是羟基，R6和R7均为氢。
5、1至4项权利要求任一项的化合物，其中R7是2-、3-、4-氟苯基苯基、2-或3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-氯-噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基或2-氯-4-氟苯基。
6、1至5项权利要求任一项的化合物，其中R8是氢。
7、1至6项权利要求任一项的化合物，其中X是氧。
8、1至7项权利要求任一项的包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物，其中该化合物主要以3S，4S对映体形式存在。
9、从下述所列的化合物中选出的化合物或其医药上可接受的盐：
可举出的化合物（Ⅰ）的例子有：
顺-（±）-6-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4R（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-氰-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
顺-6-氰-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙基-4R-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
顺-6-乙基-4S-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-甲基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4-（2，3-二氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-三氟甲基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-氰基-4R-（3-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，
顺-4-（4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（3-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-硝基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氨基苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（3-氯苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯噻吩-3-羰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
顺-6-乙酰基-4S-（3-氯噻吩-2-羰基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇和
顺-6-乙酰基-4S-（2-氯-4-氟苯甲酰氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
或其药学上可接受的盐。
10、一种制备权利要求1的不包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物（Ⅰ）及其医药上可接受的盐的方法，该方法包括：
用三氟甲烷磺酸酐处理相应的其中的R5是羟基和R8是氢的反式化合物以制备顺-噁唑啉化合物（Ⅱ）
Figure 931216850_IMG3
在（Ⅱ）中的各变量和（Ⅰ）中定义的相同;接着：（ⅰ）用酸处理，及（ⅱ）用碱处理，得到顺式化合物（Ⅰ），如需要的话，再按适宜的顺序分离任何对映体，并将定义为羟基的R5转变为定义为其他含义的R5和/或把定义为氢的R8转变为定义为其他含义的R8和/或形成为其医药上可接受的盐。
11、一种除外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇噁唑啉外的，其中各变量和权利要求10定义相同的化合物（Ⅱ）顺-噁唑啉。
12、一种含权利要求1的、不包括外消旋顺-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐和医药上可接受的载体的药物组合物。
13、化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐用于制备治疗和/或预防下述疾病的药物的用途：焦虑、狂躁、抑郁、同视网膜下出血或神经性休克有关的疾病、消除滥用某些物质，如柯卡因、烟碱、醇和苯并二氮 类所致的影响;用于治疗和预防用抗惊厥剂所可能治疗或预防的疾病，如癫痫病;帕金森氏病、精神病、偏头痛和/或大脑局部出血。
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