JP2002255958A - 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 - Google Patents
不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 不安症、鬱病、躁病などの症状の治療または
予防用医薬組成物の開発が望まれている。 【解決手段】 本発明は、式： ＹがＣＲ１であって、Ｒ１がシアノなどであり、Ｒ２お
よびＲ９が水素で、Ｒ３およびＲ４がＣ１−４アルキル
で、Ｒ５がヒドロキシ、Ｒ６がＣ１−２アルキル、Ｒ７
がフルオロフェニル、Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキ
ルであり、Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してト
ランス位にある、化合物により上記した治療活性を得る
ものである。
予防用医薬組成物の開発が望まれている。 【解決手段】 本発明は、式： ＹがＣＲ１であって、Ｒ１がシアノなどであり、Ｒ２お
よびＲ９が水素で、Ｒ３およびＲ４がＣ１−４アルキル
で、Ｒ５がヒドロキシ、Ｒ６がＣ１−２アルキル、Ｒ７
がフルオロフェニル、Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキ
ルであり、Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してト
ランス位にある、化合物により上記した治療活性を得る
ものである。
Description
【０００１】（技術分野）本発明は新規な治療法におよ
びそのような治療法に用いるための新規な化合物に関す
る。
びそのような治療法に用いるための新規な化合物に関す
る。
【０００２】（従来技術）欧州特許公開明細書第０１２
６３１１号は、６−アセチル−トランス−４−(４−フ
ルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを包含
する、血圧降下活性を有する置換ベンゾピラン化合物を
開示している。さらに、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号、
ＥＰ−Ａ−０２０５２９２号、ＥＰ−Ａ−０２５００７
７号、ＥＰ−Ａ−００９３５３５号、ＥＰ−Ａ−０１５
０２０２号、ＥＰ−Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／
８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック
・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は
抗高血圧薬活性を有するある種のベンゾピラン誘導体を
記載している。ＥＰ−Ａ−０３５０８０５号（ビールス
ドルフ（Biersdorf））、ＥＰ−Ａ−０２７７６１１
号、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２号、ＥＰ−Ａ−０３３７
１７９号およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５号（ヘキスト
社(Hoechst Aktiengesellschaft))；およびＥＰ−Ａ−
０４６６１３１号（ニッサン・ケミカル・インダストリ
ー・リミテッド（Nissan Chemical Industries LTD））
はまた、抗高血圧薬活性を有すると思われるある種のベ
ンゾピラン誘導体を記載している。ＥＰ−Ａ−０４３０
６２１号およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４号（ビーチャ
ム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
（Beecham Group plc））は前記の特許出願に記載され
ている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記
載している。ＥＰ−Ａ−０１９４８８５号（イー・リリ
ー（E.Lilly））は鎮痙薬活性を有するある種のアミノ
置換ベンゾピラン誘導体を記載する。今回、意外にも式
（I）のある種の化合物が不安緩解薬および鎮痙薬活性
を有することが判明し、さらに躁病、鬱病および濫用物
質に由来する禁断症状に伴う作用の治療または予防に有
用性を有すると考えられることが見いだされた。
６３１１号は、６−アセチル−トランス−４−(４−フ
ルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを包含
する、血圧降下活性を有する置換ベンゾピラン化合物を
開示している。さらに、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号、
ＥＰ−Ａ−０２０５２９２号、ＥＰ−Ａ−０２５００７
７号、ＥＰ−Ａ−００９３５３５号、ＥＰ−Ａ−０１５
０２０２号、ＥＰ−Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／
８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック
・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は
抗高血圧薬活性を有するある種のベンゾピラン誘導体を
記載している。ＥＰ−Ａ−０３５０８０５号（ビールス
ドルフ（Biersdorf））、ＥＰ−Ａ−０２７７６１１
号、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２号、ＥＰ−Ａ−０３３７
１７９号およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５号（ヘキスト
社(Hoechst Aktiengesellschaft))；およびＥＰ−Ａ−
０４６６１３１号（ニッサン・ケミカル・インダストリ
ー・リミテッド（Nissan Chemical Industries LTD））
はまた、抗高血圧薬活性を有すると思われるある種のベ
ンゾピラン誘導体を記載している。ＥＰ−Ａ−０４３０
６２１号およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４号（ビーチャ
ム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
（Beecham Group plc））は前記の特許出願に記載され
ている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記
載している。ＥＰ−Ａ−０１９４８８５号（イー・リリ
ー（E.Lilly））は鎮痙薬活性を有するある種のアミノ
置換ベンゾピラン誘導体を記載する。今回、意外にも式
（I）のある種の化合物が不安緩解薬および鎮痙薬活性
を有することが判明し、さらに躁病、鬱病および濫用物
質に由来する禁断症状に伴う作用の治療または予防に有
用性を有すると考えられることが見いだされた。
【０００３】（発明の開示）したがって、本発明は、有
効量または予防量の式（I）：
効量または予防量の式（I）：
【化３】
【０００４】［式中、ＹはＮであって、Ｒ２は水素であ
るか、またはＹはＣ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１およ
びＲ２の一方は水素であり、他方は一連の水素、Ｃ
３−８シクロアルキル、所望により酸素で中断されてい
てもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１− ６アルコキシあるい
は置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ
１− ６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル、Ｃ １−６アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｓ、または基ＣＦ３−
Ａ−｛ここで、Ａは−ＣＦ ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−
またはＣＨ(ＯＨ)である｝、トリフルオロメトキシ、Ｃ
１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アル
コキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールス
ルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールス
ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ここでいずれの
芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニ
ル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ
２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニ
ル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここで
いずれのアミノ基であっても所望により１または２個の
Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよく、また
はＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アル
キルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニ
ルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、
またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシア
ノにより末端が置換されているエチレニル、または−Ｃ
(Ｃ１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ１−６アルキ
ル)ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ１およびＲ２
の一方はニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキルカルボ
ニルであり、他方は所望により１あるいは２個のＣ
１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルに
よって置換されていてもよいメトキシまたはアミノであ
り；
るか、またはＹはＣ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１およ
びＲ２の一方は水素であり、他方は一連の水素、Ｃ
３−８シクロアルキル、所望により酸素で中断されてい
てもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１− ６アルコキシあるい
は置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ
１− ６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル、Ｃ １−６アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｓ、または基ＣＦ３−
Ａ−｛ここで、Ａは−ＣＦ ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−
またはＣＨ(ＯＨ)である｝、トリフルオロメトキシ、Ｃ
１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アル
コキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールス
ルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールス
ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ここでいずれの
芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニ
ル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ
２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニ
ル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここで
いずれのアミノ基であっても所望により１または２個の
Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよく、また
はＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アル
キルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニ
ルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、
またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシア
ノにより末端が置換されているエチレニル、または−Ｃ
(Ｃ１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ１−６アルキ
ル)ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ１およびＲ２
の一方はニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキルカルボ
ニルであり、他方は所望により１あるいは２個のＣ
１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルに
よって置換されていてもよいメトキシまたはアミノであ
り；
【０００５】Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはＣ
１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキルである
か、またはＲ３とＲ４は一緒になってＣ２−５ポリメチ
レンであり；Ｒ５はＣ１−６アルキルカルボニルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フ
ェニルオキシまたはＣ１−６アルコキシであって、Ｒ６
およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシで
あり、Ｒ６は水素またはＣ１− ２アルキルであって、Ｒ
９は水素であり；Ｒ７はフルオロフェニル；Ｒ８は水素
またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７
基はＲ５基に対してトランス位にあり；およびＸは酸素
またはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６
アルキルである）を意味する］で示される化合物または
その医薬上許容される塩を、以下に示す治療および／ま
たは予防を必要とする患者に投与することからなる、不
安症および／または躁病、および／または鬱病および／
またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジ
アゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する
作用、および／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能な
および／または予防可能な障害の治療法および／または
予防法を提供する。
１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキルである
か、またはＲ３とＲ４は一緒になってＣ２−５ポリメチ
レンであり；Ｒ５はＣ１−６アルキルカルボニルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フ
ェニルオキシまたはＣ１−６アルコキシであって、Ｒ６
およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシで
あり、Ｒ６は水素またはＣ１− ２アルキルであって、Ｒ
９は水素であり；Ｒ７はフルオロフェニル；Ｒ８は水素
またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７
基はＲ５基に対してトランス位にあり；およびＸは酸素
またはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６
アルキルである）を意味する］で示される化合物または
その医薬上許容される塩を、以下に示す治療および／ま
たは予防を必要とする患者に投与することからなる、不
安症および／または躁病、および／または鬱病および／
またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジ
アゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する
作用、および／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能な
および／または予防可能な障害の治療法および／または
予防法を提供する。
【０００６】式（I）の化合物は、ＹがＣ−Ｒ１であっ
て、ここで、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方
が一連の水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６
アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオ
キシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１− ６アルコキシスルフィニル、Ｃ
１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボ
ニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ
−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル
オキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミル、
またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはア
ミノカルボニル、ここでアミノ基は所望により１または
２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよ
く、またはＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ
１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ
スルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニ
ルアミノ、またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロ
またはシアノにより末端が置換されているエチレニル、
または−Ｃ(Ｃ１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ
１−６アルキル)ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ
１およびＲ２の一方がニトロ、シアノまたはＣ１−３ア
ルキルカルボニルであり、他方が所望により１あるいは
２個のＣ１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカ
ノイルによって置換されていてもよいメトキシまたはア
ミノであり；
て、ここで、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方
が一連の水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６
アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオ
キシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１− ６アルコキシスルフィニル、Ｃ
１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボ
ニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ
−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル
オキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミル、
またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはア
ミノカルボニル、ここでアミノ基は所望により１または
２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよ
く、またはＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ
１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ
スルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニ
ルアミノ、またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロ
またはシアノにより末端が置換されているエチレニル、
または−Ｃ(Ｃ１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ
１−６アルキル)ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ
１およびＲ２の一方がニトロ、シアノまたはＣ１−３ア
ルキルカルボニルであり、他方が所望により１あるいは
２個のＣ１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカ
ノイルによって置換されていてもよいメトキシまたはア
ミノであり；
【０００７】Ｒ３およびＲ４の一方が水素またはＣ
１−４アルキルであり、他方がＣ１−４アルキルである
か、またはＲ３とＲ４が一緒になってＣ２−５ポリメチ
レンであり；Ｒ５がヒドロキシであって、Ｒ６が水素で
あり；Ｒ７がフルオロフェニルであり；Ｒ８が水素また
はＣ１−６アルキルであって；Ｒ９が水素であり；Ｒ８
−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してトランス位にある
化合物を包含する。
１−４アルキルであり、他方がＣ１−４アルキルである
か、またはＲ３とＲ４が一緒になってＣ２−５ポリメチ
レンであり；Ｒ５がヒドロキシであって、Ｒ６が水素で
あり；Ｒ７がフルオロフェニルであり；Ｒ８が水素また
はＣ１−６アルキルであって；Ｒ９が水素であり；Ｒ８
−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してトランス位にある
化合物を包含する。
【０００８】式（I）中でＣ１−６アルキルまたはアル
キル含有の基はすべて、好ましくは、メチル、エチル、
ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびt
ert−ブチルから選択される。適当なＣ３−８シクロア
ルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオ
クチルを包含する。アリールは、限定されるものではな
いが、フェニルおよびナフチルを包含する。ヘテロアリ
ールは５−あるいは６−員の単環または９−あるいは１
０−員の二環を包含し、そのうち５−あるいは６−員の
単環式ヘテロアリールが好ましい。加えて、５−あるい
は６−員の単環または９−あるいは１０−員の二環式ヘ
テロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄か
らなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子
を含有し、１個より多いヘテロ原子がある場合、それら
は同一または異なっている。酸素、窒素および硫黄から
なる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を
含有する５−または６−員の単環式ヘテロアリールは、
例えば、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、および
ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよび
トリアゾリルを包含する。かかる基の好ましい例は、フ
ラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルであり、特に
２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−お
よび３−チエニル、および２−、３−および４−ピリジ
ルを包含する。酸素、窒素および硫黄からなる群より選
択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する９−
または１０−員の二環式ヘテロアリールは、例えば、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびイン
ダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およびキナゾ
リルを包含する。かかる基は、好ましくは、例えば、２
−および３−ベンゾフラニル、２−および３−ベンゾチ
エニル、および２−および３−インドリル、および２−
および３−キノリルを包含する。
キル含有の基はすべて、好ましくは、メチル、エチル、
ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびt
ert−ブチルから選択される。適当なＣ３−８シクロア
ルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオ
クチルを包含する。アリールは、限定されるものではな
いが、フェニルおよびナフチルを包含する。ヘテロアリ
ールは５−あるいは６−員の単環または９−あるいは１
０−員の二環を包含し、そのうち５−あるいは６−員の
単環式ヘテロアリールが好ましい。加えて、５−あるい
は６−員の単環または９−あるいは１０−員の二環式ヘ
テロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄か
らなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子
を含有し、１個より多いヘテロ原子がある場合、それら
は同一または異なっている。酸素、窒素および硫黄から
なる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を
含有する５−または６−員の単環式ヘテロアリールは、
例えば、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、および
ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよび
トリアゾリルを包含する。かかる基の好ましい例は、フ
ラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルであり、特に
２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−お
よび３−チエニル、および２−、３−および４−ピリジ
ルを包含する。酸素、窒素および硫黄からなる群より選
択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する９−
または１０−員の二環式ヘテロアリールは、例えば、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびイン
ダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およびキナゾ
リルを包含する。かかる基は、好ましくは、例えば、２
−および３−ベンゾフラニル、２−および３−ベンゾチ
エニル、および２−および３−インドリル、および２−
および３−キノリルを包含する。
【０００９】アリールおよびヘテロアリールの任意の置
換についての基または原子の適当な例は、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ１−４アルコキシ、（フルオロ、クロロ、ブロ
モのような）ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよび
ＳＯｎＨ（ここで、ｎは０〜２）から独立して選択され
る１、２または３個の置換基を包含する。好ましくはＲ
２は水素である。適当なＲ１置換基の例は、シアノ、メ
トキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、トリフルオロ
メチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、
エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、ニトロ、Ｃ２
Ｆ５、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェ
ニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカル
ボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルを包含する。
好ましくはＲ１はシアノ、アセチルまたはエチルであ
る。好ましくはＲ３およびＲ４は共にメチルである。
換についての基または原子の適当な例は、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ１−４アルコキシ、（フルオロ、クロロ、ブロ
モのような）ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよび
ＳＯｎＨ（ここで、ｎは０〜２）から独立して選択され
る１、２または３個の置換基を包含する。好ましくはＲ
２は水素である。適当なＲ１置換基の例は、シアノ、メ
トキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、トリフルオロ
メチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、
エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、ニトロ、Ｃ２
Ｆ５、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェ
ニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカル
ボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルを包含する。
好ましくはＲ１はシアノ、アセチルまたはエチルであ
る。好ましくはＲ３およびＲ４は共にメチルである。
【００１０】好ましくはＲ５はヒドロキシであって、Ｒ
６およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシ
であり、Ｒ６はＣ１−２アルキルであって、Ｒ９は水素
である。さらに好ましくはＲ５はヒドロキシであって、
Ｒ６およびＲ９は水素である。Ｒ７についてのフルオロ
フェニルなる語は、フェニル環に結合した１、２、３、
４または５個のフルオロ基を有するフェニルを包含する
ことを認識すべきである。好ましくは１または２個のフ
ルオロ基がフェニル環に結合しており、最も好ましくは
１個のフルオロ基が該環に結合している。１個またはそ
れ以上のフルオロ基は該フェニル環のいずれの位置にあ
ってもよく、モノフルオロフェニルの場合、そのフルオ
ロは３または４位にあることが好ましい。ジフルオロフ
ェニルの場合、好ましくはフルオロ置換基は２,４また
は３,４位にあることが好ましい。
６およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシ
であり、Ｒ６はＣ１−２アルキルであって、Ｒ９は水素
である。さらに好ましくはＲ５はヒドロキシであって、
Ｒ６およびＲ９は水素である。Ｒ７についてのフルオロ
フェニルなる語は、フェニル環に結合した１、２、３、
４または５個のフルオロ基を有するフェニルを包含する
ことを認識すべきである。好ましくは１または２個のフ
ルオロ基がフェニル環に結合しており、最も好ましくは
１個のフルオロ基が該環に結合している。１個またはそ
れ以上のフルオロ基は該フェニル環のいずれの位置にあ
ってもよく、モノフルオロフェニルの場合、そのフルオ
ロは３または４位にあることが好ましい。ジフルオロフ
ェニルの場合、好ましくはフルオロ置換基は２,４また
は３,４位にあることが好ましい。
【００１１】好ましくはＲ８は水素またはＣ１−４アル
キルであり、さらに好ましくはＲ８は水素、メチルまた
はエチルである。好ましくはＸは酸素である。式（I）
の化合物は２、３または４位にキラル炭素原子を有し、
かくしてエナンチオマーとして存在しうることを認識す
べきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体
を包含するその混合物にまで及ぶものである。好ましく
は式（I）の化合物は４Ｓ,３Ｒエナンチオマーとして存
在する。さらに、ある種のＲ１置換基もまたキラル中心
を有し、かくしてエナンチオマーとして存在しうること
を認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよび
ラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。
キルであり、さらに好ましくはＲ８は水素、メチルまた
はエチルである。好ましくはＸは酸素である。式（I）
の化合物は２、３または４位にキラル炭素原子を有し、
かくしてエナンチオマーとして存在しうることを認識す
べきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体
を包含するその混合物にまで及ぶものである。好ましく
は式（I）の化合物は４Ｓ,３Ｒエナンチオマーとして存
在する。さらに、ある種のＲ１置換基もまたキラル中心
を有し、かくしてエナンチオマーとして存在しうること
を認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよび
ラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。
【００１２】式（I）の化合物の一例は、トランス−６
−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−
３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３−オール（化合物Ｘ）である。以下に示す式
（I）の新規化合物もまた本発明の態様を形成する（以
下、式（I'）の化合物という）：トランス−６−シアノ
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フル
オロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（実施例５）、トランス−６−クロロ−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例６）、トランス−６−トリフルオロメチル−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例７）、
−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−
３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３−オール（化合物Ｘ）である。以下に示す式
（I）の新規化合物もまた本発明の態様を形成する（以
下、式（I'）の化合物という）：トランス−６−シアノ
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フル
オロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（実施例５）、トランス−６−クロロ−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例６）、トランス−６−トリフルオロメチル−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例７）、
【００１３】トランス−６−シアノ−４−(４−フルオ
ロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例８）、トランス−６−エチルカルボニル−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例９）、トランス−６−エチルカルボニル−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルメチルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例１０）、トランス−６−アセチル−４−(４
−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（実施例１１）、トランス−６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（実施例１２）、トランス−４−(４−フルオロベ
ンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（実施例１３）、
ロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例８）、トランス−６−エチルカルボニル−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例９）、トランス−６−エチルカルボニル−３,４−
ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルメチルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例１０）、トランス−６−アセチル−４−(４
−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（実施例１１）、トランス−６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（実施例１２）、トランス−４−(４−フルオロベ
ンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（実施例１３）、
【００１４】トランス−６−アセチル−４−(４−フル
オロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
１８)、トランス−６−アセチル−４Ｒ−(４−フルオロ
ベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール（実施例１
９）、トランス−６−アセチル−４Ｓ−(４−フルオロ
ベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２
０）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−(４−フルオロベ
ンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２
５）、トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２
６）、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２７）、ト
ランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３
０）、
オロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
１８)、トランス−６−アセチル−４Ｒ−(４−フルオロ
ベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール（実施例１
９）、トランス−６−アセチル−４Ｓ−(４−フルオロ
ベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２
０）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−(４−フルオロベ
ンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２
５）、トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２
６）、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２７）、ト
ランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３
０）、
【００１５】トランス−６−フルオロ−４−(４−フル
オロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
３４)、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例４２）、トランス−４−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例４７）およびトランス−６−アミノカルボニルメチ
ル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例４９）。
オロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例
３４)、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例４２）、トランス−４−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例４７）およびトランス−６−アミノカルボニルメチ
ル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジ
ヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例４９）。
【００１６】哺乳動物への投与は経口または非経口投与
によってすることができる。前記の障害を治療するのに
効果的な量は、治療すべき障害の特性および激しさなら
びに哺乳動物の体重のような通常の因子に依存する。し
かし、単位用量は、通常、１〜１０００ｍｇの、適当に
は１〜５００ｍｇの、例えば２、５、１０、２０、３
０、４０、５０および１００ｍｇのような２〜１００ｍ
ｇの範囲にある配合量の有効成分を含有する。単位用量
を、通常、一日に付き１またはそれ以上の回数、例えば
一日に２、３、４、５または６回投与し、さらには、一
日に２〜４回投与し、それで、一日の全用量を、通常、
７０ｋｇの成人の場合で１〜１０００ｍｇの範囲に、例
えば５０〜５００ｍｇのの範囲に、すなわち約０.０１
〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらには、０.１〜５０ｍｇ／
ｋｇ／日、例えば１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とす
る。
によってすることができる。前記の障害を治療するのに
効果的な量は、治療すべき障害の特性および激しさなら
びに哺乳動物の体重のような通常の因子に依存する。し
かし、単位用量は、通常、１〜１０００ｍｇの、適当に
は１〜５００ｍｇの、例えば２、５、１０、２０、３
０、４０、５０および１００ｍｇのような２〜１００ｍ
ｇの範囲にある配合量の有効成分を含有する。単位用量
を、通常、一日に付き１またはそれ以上の回数、例えば
一日に２、３、４、５または６回投与し、さらには、一
日に２〜４回投与し、それで、一日の全用量を、通常、
７０ｋｇの成人の場合で１〜１０００ｍｇの範囲に、例
えば５０〜５００ｍｇのの範囲に、すなわち約０.０１
〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらには、０.１〜５０ｍｇ／
ｋｇ／日、例えば１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とす
る。
【００１７】式（I）の化合物は、単位用量の経口、直
腸、局所または非経口（特に静脈内）用組成物のような
単位用量組成物の形態にて投与することが非常に好まし
い。そのような組成物は混合によって製造され、適当に
は経口または非経口投与用に適合させ、それ自体を錠
剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼン
ジ、復元用粉末、注射用および注入用液剤または懸濁
液、または坐剤の形態とすることができる。一般的使用
に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に成形さ
れた経口用組成物が好ましい。経口投与用の錠剤および
カプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充
填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、
フレーバー剤および湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有
する。錠剤はその分野において周知の方法に従って被覆
してもよい。使用するのに適当な充填剤は、セルロー
ス、マンニトール、ラクトースおよび他の同種の物質を
包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドン
およびナトリウム澱粉グリコレートのような澱粉誘導体
を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤
は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
腸、局所または非経口（特に静脈内）用組成物のような
単位用量組成物の形態にて投与することが非常に好まし
い。そのような組成物は混合によって製造され、適当に
は経口または非経口投与用に適合させ、それ自体を錠
剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼン
ジ、復元用粉末、注射用および注入用液剤または懸濁
液、または坐剤の形態とすることができる。一般的使用
に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に成形さ
れた経口用組成物が好ましい。経口投与用の錠剤および
カプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充
填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、
フレーバー剤および湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有
する。錠剤はその分野において周知の方法に従って被覆
してもよい。使用するのに適当な充填剤は、セルロー
ス、マンニトール、ラクトースおよび他の同種の物質を
包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドン
およびナトリウム澱粉グリコレートのような澱粉誘導体
を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤
は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００１８】これらの固形経口用組成物は、混合、充
填、錠剤化などの常法により製造できる。繰り返し混合
操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に有効成
分を分散させてもよい。そのような操作は、もちろん、
その分野において慣用されている操作である。経口用液
状組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、液剤、エ
マルジョン、シロップまたはエリキシルの形態である
か、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元
される乾燥固体として提供してもよい。そのような液状
調製物は沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチ
ン、ソルビタンモノラウレートまたはアカシア、非水性
ビヒクル（食用脂を含んでいてもよい）、例えば扁桃
油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのような油状
エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコー
ル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルある
いはプロピルまたはソルビン酸、および所望により慣用
的なフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を
含有していてもよい。
填、錠剤化などの常法により製造できる。繰り返し混合
操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に有効成
分を分散させてもよい。そのような操作は、もちろん、
その分野において慣用されている操作である。経口用液
状組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、液剤、エ
マルジョン、シロップまたはエリキシルの形態である
か、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元
される乾燥固体として提供してもよい。そのような液状
調製物は沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチ
ン、ソルビタンモノラウレートまたはアカシア、非水性
ビヒクル（食用脂を含んでいてもよい）、例えば扁桃
油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのような油状
エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコー
ル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルある
いはプロピルまたはソルビン酸、および所望により慣用
的なフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を
含有していてもよい。
【００１９】経口用処方はまた腸溶性コーティングされ
た錠剤または顆粒のような慣用的徐放性処方を包含す
る。非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクル含有の流
体単位投与形を製造する。該化合物は、そのビヒクルお
よび濃度に依存して、懸濁させるかまたは溶解させるか
のいずれかとすることができる。非経口用液剤は、通
常、該化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまた
はアンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌処理
することにより製造される。さらに、局所麻酔剤、保存
剤および緩衝剤のようなアジュバントを該ビヒクルに溶
かすことが有利である。その安定性を強化するのに、組
成物をバイアル中に充填し、真空下で水を除去して凍結
させることができる。非経口用懸濁液は、該化合物をビ
ヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに
懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅
菌処理する以外、実質的に同一方法により製造する。有
利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に配合
し、本発明の化合物を均一に分散させる。
た錠剤または顆粒のような慣用的徐放性処方を包含す
る。非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクル含有の流
体単位投与形を製造する。該化合物は、そのビヒクルお
よび濃度に依存して、懸濁させるかまたは溶解させるか
のいずれかとすることができる。非経口用液剤は、通
常、該化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまた
はアンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌処理
することにより製造される。さらに、局所麻酔剤、保存
剤および緩衝剤のようなアジュバントを該ビヒクルに溶
かすことが有利である。その安定性を強化するのに、組
成物をバイアル中に充填し、真空下で水を除去して凍結
させることができる。非経口用懸濁液は、該化合物をビ
ヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに
懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅
菌処理する以外、実質的に同一方法により製造する。有
利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に配合
し、本発明の化合物を均一に分散させる。
【００２０】慣習として、組成物には、通常、関連する
医薬処理に用いるための使用説明書が添付される。本発
明は、さらには、式（I）の化合物またはその医薬上許
容される塩、特に実施例１〜５０の化合物と、医薬上許
容される担体とからなることを特徴とする、不安症およ
び／または躁病および／または鬱病および／またはコカ
イン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンの
ような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および
／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可
能な障害の治療および／または予防に使用するための医
薬組成物を提供する。
医薬処理に用いるための使用説明書が添付される。本発
明は、さらには、式（I）の化合物またはその医薬上許
容される塩、特に実施例１〜５０の化合物と、医薬上許
容される担体とからなることを特徴とする、不安症およ
び／または躁病および／または鬱病および／またはコカ
イン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンの
ような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および
／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可
能な障害の治療および／または予防に使用するための医
薬組成物を提供する。
【００２１】さらなる態様において、本発明は、不安症
および／または躁病および／または鬱病および／または
コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピ
ンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用お
よび／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予
防可能な障害の治療および／または予防用の医薬の製造
における、式（I）の化合物またはその医薬上許容され
る塩、特に実施例１〜５０の化合物を包含する化合物の
使用を提供する。このような組成物は前記の方法にて製
造できる。本発明はまた、Ｒ７が２−または３−フルオ
ロフェニル、２,４−または３,４−ジフルオロフェニル
である式（I）の新規化合物およびその医薬上許容され
る塩を提供する。このような化合物を、以下、式（I
ａ）の化合物と称する。
および／または躁病および／または鬱病および／または
コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピ
ンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用お
よび／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予
防可能な障害の治療および／または予防用の医薬の製造
における、式（I）の化合物またはその医薬上許容され
る塩、特に実施例１〜５０の化合物を包含する化合物の
使用を提供する。このような組成物は前記の方法にて製
造できる。本発明はまた、Ｒ７が２−または３−フルオ
ロフェニル、２,４−または３,４−ジフルオロフェニル
である式（I）の新規化合物およびその医薬上許容され
る塩を提供する。このような化合物を、以下、式（I
ａ）の化合物と称する。
【００２２】式（Iａ）の化合物は、例えば：トランス
−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４
−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例１）、トランス−６−シアノ
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(２−フル
オロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（実施例２）、トランス−６−トリフルオロメト
キシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−
フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例３）、トランス−６−シアノ−４Ｓ
−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−
オール（実施例２１）、トランス−６−シアノ−４Ｒ−
(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オ
ール（実施例２２）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−
(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オ
ール（実施例２４）、
−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４
−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例１）、トランス−６−シアノ
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(２−フル
オロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（実施例２）、トランス−６−トリフルオロメト
キシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−
フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例３）、トランス−６−シアノ−４Ｓ
−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−
オール（実施例２１）、トランス−６−シアノ−４Ｒ−
(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オ
ール（実施例２２）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−
(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オ
ール（実施例２４）、
【００２３】トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジ
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール
（実施例２８）、トランス−６−アセチル−４−(３−
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例３１)、トランス−４−(２−フルオロベンゾイルア
ミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３
８）、トランス−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ
[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３９）、ト
ランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾイ
ルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４１）
およびトランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオ
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例
４４）を包含する。
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール
（実施例２８）、トランス−６−アセチル−４−(３−
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例３１)、トランス−４−(２−フルオロベンゾイルア
ミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３
８）、トランス−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ
[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３９）、ト
ランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾイ
ルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４１）
およびトランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオ
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例
４４）を包含する。
【００２４】本発明はさらに、ＹがＣＲ１であり、そこ
でＲ１およびＲ２が共に水素であるか、またはＲ１およ
びＲ２の一方がトリフルオロメトキシ、所望により酸素
で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６ア
ルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、
Ａは−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ(Ｏ
Ｈ)である）、アリールスルホニル、アリールＣ３−８
シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリー
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香
族基であっても所望により置換されていてもよく、他方
が水素である、式（I）の新規化合物およびその医薬上
許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、
式（Iｂ）の化合物という。
でＲ１およびＲ２が共に水素であるか、またはＲ１およ
びＲ２の一方がトリフルオロメトキシ、所望により酸素
で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６ア
ルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、
Ａは−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ(Ｏ
Ｈ)である）、アリールスルホニル、アリールＣ３−８
シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリー
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香
族基であっても所望により置換されていてもよく、他方
が水素である、式（I）の新規化合物およびその医薬上
許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、
式（Iｂ）の化合物という。
【００２５】式（Iｂ）の化合物は、例えば：トランス
−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３）、トラン
ス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フ
ルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例４）、トランス−４−(４−フルオ
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,６−ト
リメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施
例１４）、トランス−６−エチル−４−(４−フルオロ
ベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１
５）、トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルエチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１
６）、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１
７）、トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベン
ゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２
３）、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)
−６−ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例２９）、
−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３）、トラン
ス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フ
ルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（実施例４）、トランス−４−(４−フルオ
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,６−ト
リメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施
例１４）、トランス−６−エチル−４−(４−フルオロ
ベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１
５）、トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルエチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１
６）、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１
７）、トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベン
ゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２
３）、トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)
−６−ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実
施例２９）、
【００２６】トランス−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例３２）、トランス−４−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（実施例３３）、トランス−６−エチル−４Ｓ−(４−
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール
（実施例３５）、トランス−４Ｒ−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキ
シエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３Ｓ−オール（実施例３６）、トランス−４Ｓ−(４
−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−
(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例３７）、トラン
ス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例４３）、トランス−６−ｔ−
ブチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４
−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール（実施例４６）、トランス−４−(４−
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例４８）およびトランス−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例５０）を包含する。
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル（実施例３２）、トランス−４−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（実施例３３）、トランス−６−エチル−４Ｓ−(４−
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール
（実施例３５）、トランス−４Ｒ−(４−フルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキ
シエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３Ｓ−オール（実施例３６）、トランス−４Ｓ−(４
−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−
(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例３７）、トラン
ス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例４３）、トランス−６−ｔ−
ブチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４
−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール（実施例４６）、トランス−４−(４−
フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例４８）およびトランス−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール（実施例５０）を包含する。
【００２７】本発明はまた、ＹがＮであり、Ｒ２が水素
である式（I）の新規化合物およびその医薬上許容され
る塩を提供する。このような化合物を、以下、式（I
ｃ）の化合物という。式（Iｃ）の化合物は、例えば：
トランス−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３８）、トランス
−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリ
ジン−３−オール（実施例３９）およびトランス−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−
３−オール（実施例４０）を包含する。
である式（I）の新規化合物およびその医薬上許容され
る塩を提供する。このような化合物を、以下、式（I
ｃ）の化合物という。式（Iｃ）の化合物は、例えば：
トランス−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３８）、トランス
−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリ
ジン−３−オール（実施例３９）およびトランス−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−
３−オール（実施例４０）を包含する。
【００２８】本発明はまた、ＸがＮＲ１０であり、Ｒ
１０が水素またはＣ１−６アルキルである式（I）の新
規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。こ
のような化合物を、以下、式（Iｄ）の化合物という。
式（Iｄ）の化合物は、例えば：トランス−６−シアノ
−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−オー
ル（実施例４５)である。
１０が水素またはＣ１−６アルキルである式（I）の新
規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。こ
のような化合物を、以下、式（Iｄ）の化合物という。
式（Iｄ）の化合物は、例えば：トランス−６−シアノ
−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−オー
ル（実施例４５)である。
【００２９】一般に、式（I）の化合物は、ＥＰ−０１
２６３１１号、ＥＰ−０３７６５２４号、ＥＰ−２０５
２９２号、ＥＰ−０２５００７７号、ＥＰ−００９３５
３５号、ＥＰ−０１５０２０２号、ＥＰ−００７６０７
５号、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５
号、ＥＰ−０２７７６１１号、ＥＰ−０２７７６１２
号、ＥＰ−０３３７１７９号、ＥＰ−０３５５５６５号
およびＥＰ−０４６６１３１号に略記載されている操
作、または記載されている操作に類似する操作により製
造することができる。
２６３１１号、ＥＰ−０３７６５２４号、ＥＰ−２０５
２９２号、ＥＰ−０２５００７７号、ＥＰ−００９３５
３５号、ＥＰ−０１５０２０２号、ＥＰ−００７６０７
５号、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５
号、ＥＰ−０２７７６１１号、ＥＰ−０２７７６１２
号、ＥＰ−０３３７１７９号、ＥＰ−０３５５５６５号
およびＥＰ−０４６６１３１号に略記載されている操
作、または記載されている操作に類似する操作により製
造することができる。
【００３０】本発明はまた、式（II'）：
【化４】
【００３１】［式中、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５'は式（I）
にて定義されているような可変基Ｙ、Ｒ２またはＲ５で
あるか、またはそれらに変形可能な基であり、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（I）に定義されて
いるような可変基であり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５基に対して
トランス位にある］で示される化合物を、式（III
ｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を
意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その
後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序で
いずれのＲ１'、Ｒ２'およびＲ５'基であっても、各
々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５に変換し、Ｒ８が水素である
場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオ
マーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形
成させることからなる式（I'）の新規化合物またはその
医薬上許容される塩の製法を提供する。
にて定義されているような可変基Ｙ、Ｒ２またはＲ５で
あるか、またはそれらに変形可能な基であり、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（I）に定義されて
いるような可変基であり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５基に対して
トランス位にある］で示される化合物を、式（III
ｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を
意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その
後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序で
いずれのＲ１'、Ｒ２'およびＲ５'基であっても、各
々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５に変換し、Ｒ８が水素である
場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオ
マーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形
成させることからなる式（I'）の新規化合物またはその
医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００３２】特に、本発明はまた、式（IIａ）：
【化５】
【００３３】［式中、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５'は式（I）
にて定義されているようなＹ、Ｒ２またはＲ５であるか
またはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（I）の記載と同じであ
り、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］
で示される化合物を、式（IIIａ）： Ｒ７ ａＣＯＬ１ （IIIａ） ［式中、Ｒ７ ａは２−あるいは３−フルオロフェニルま
たは２,４−あるいは３,４−ジフルオロフェニルであ
り、Ｌ１は離脱基を意味する］で示されるアシル化剤で
アシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いず
れか適当な順序でいずれのＹ'、Ｒ２'またはＲ５'基で
あっても、各々、Ｙ、Ｒ ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が
水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエ
ナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒
和物を形成させることからなる式（Iａ）の化合物また
はその医薬上許容される塩の製法を提供する。
にて定義されているようなＹ、Ｒ２またはＲ５であるか
またはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（I）の記載と同じであ
り、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］
で示される化合物を、式（IIIａ）： Ｒ７ ａＣＯＬ１ （IIIａ） ［式中、Ｒ７ ａは２−あるいは３−フルオロフェニルま
たは２,４−あるいは３,４−ジフルオロフェニルであ
り、Ｌ１は離脱基を意味する］で示されるアシル化剤で
アシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いず
れか適当な順序でいずれのＹ'、Ｒ２'またはＲ５'基で
あっても、各々、Ｙ、Ｒ ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が
水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエ
ナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒
和物を形成させることからなる式（Iａ）の化合物また
はその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００３４】本発明はまた、式（IIｂ）：
【化６】
【００３５】［式中、Ｒ１'およびＲ２'は共に水素であ
るか、またはＲ１およびＲ２の一方はトリフルオロメト
キシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒ
ドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカル
ボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ＣＦ３Ａ−（ここで、ＡはＣＦ２、−ＣＯ−、−ＣＨ２
−またはＣＨ(ＯＨ)である）、アリール、アリールスル
ホニル、アリールＣ３− ８シクロアルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであ
り、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換
されていてもよく、他方は水素であるか、またはこれら
のいずれの基にも変換可能な基であり、Ｒ５'は式（I）
にて定義されているようなＲ５であるか、またはそれに
変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９お
よびＸは式（I）の記載と同じであって、Ｒ８ＮＨ基は
Ｒ５'基に対してトランス位にある］
るか、またはＲ１およびＲ２の一方はトリフルオロメト
キシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒ
ドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカル
ボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ＣＦ３Ａ−（ここで、ＡはＣＦ２、−ＣＯ−、−ＣＨ２
−またはＣＨ(ＯＨ)である）、アリール、アリールスル
ホニル、アリールＣ３− ８シクロアルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであ
り、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換
されていてもよく、他方は水素であるか、またはこれら
のいずれの基にも変換可能な基であり、Ｒ５'は式（I）
にて定義されているようなＲ５であるか、またはそれに
変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９お
よびＸは式（I）の記載と同じであって、Ｒ８ＮＨ基は
Ｒ５'基に対してトランス位にある］
【００３６】で示される化合物を、式（IIIｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ （IIIｂ） ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を
意味する］で示される化合物でアシル化し、その後、所
望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれ
のＲ１'、Ｒ２'およびＲ５'基であっても、各々、
Ｒ１、Ｒ ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、
Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも
分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させ
ることからなる式（Iｂ）の化合物またはその医薬上許
容される塩の製法を提供する。
意味する］で示される化合物でアシル化し、その後、所
望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれ
のＲ１'、Ｒ２'およびＲ５'基であっても、各々、
Ｒ１、Ｒ ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、
Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも
分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させ
ることからなる式（Iｂ）の化合物またはその医薬上許
容される塩の製法を提供する。
【００３７】本発明はまた、式（IIｃ）：
【化７】
【００３８】［式中、ＹはＮであり、Ｒ５'は式（I）に
ついて定義されているようなＲ５であるかまたはＲ５に
変換可能な基であり、Ｒ２'は水素またはそれに変換可
能な基であり、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＸ
は式（I）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に
対してトランス位にある］で示される化合物を、式（II
Iｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ （IIIｂ） ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じであり、Ｌ１は離
脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、
その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順
序でいずれのＲ２'またはＲ５'基であっても、各々、水
素またはＲ ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ
１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分
離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させる
ことからなる式（Iｃ）の化合物またはその医薬上許容
される塩の製法を提供する。
ついて定義されているようなＲ５であるかまたはＲ５に
変換可能な基であり、Ｒ２'は水素またはそれに変換可
能な基であり、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＸ
は式（I）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に
対してトランス位にある］で示される化合物を、式（II
Iｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ （IIIｂ） ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じであり、Ｌ１は離
脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、
その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順
序でいずれのＲ２'またはＲ５'基であっても、各々、水
素またはＲ ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ
１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分
離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させる
ことからなる式（Iｃ）の化合物またはその医薬上許容
される塩の製法を提供する。
【００３９】本発明はまた、式（IIｄ）：
【化８】
【００４０】［式中、Ｘ'はＮＲ１０'であり、Ｒ１０'
は水素あるいはＣ１−６アルキルまたはそれらに変換可
能な基であり、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５は、各々、式
（I）に記載されているようなＹ、Ｒ２およびＲ５であ
るかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（I）の記載と同じであり、
Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］で示
される化合物を、式（IIIｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ （IIIｂ） ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じであり、Ｌ１は離
脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、
その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順
序でいずれのＹ'、Ｒ１０'、Ｒ２'またはＲ５'基であっ
ても、各々、Ｙ、Ｒ１０、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ
８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いず
れのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩また
は溶媒和物を形成させることからなる式（Iｄ）の化合
物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
は水素あるいはＣ１−６アルキルまたはそれらに変換可
能な基であり、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５は、各々、式
（I）に記載されているようなＹ、Ｒ２およびＲ５であ
るかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（I）の記載と同じであり、
Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］で示
される化合物を、式（IIIｂ）： Ｒ７ＣＯＬ１ （IIIｂ） ［式中、Ｒ７は式（I）の記載と同じであり、Ｌ１は離
脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、
その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順
序でいずれのＹ'、Ｒ１０'、Ｒ２'またはＲ５'基であっ
ても、各々、Ｙ、Ｒ１０、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ
８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いず
れのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩また
は溶媒和物を形成させることからなる式（Iｄ）の化合
物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００４１】適当な離脱基Ｌ１は、例えば、前記の特許
公報、特にＥＰ−Ａ−０１２６３１１号に記載されてい
る離脱基を包含し、またはその分野において慣用されて
いるものである。前記の反応を実施するのに用いること
ができる反応条件は、前記の特許公報、特にＥＰ−Ａ−
０１２６３１１号に概説されているとおりであり、また
はそれらに記載されている反応条件に類似するものであ
る。特に、離脱基（Ｌ１）は第一級または第二級アミノ
求核分子によって置換される基である。このような基
は、例えばＣ１−４アルキルカルボニルオキシならびに
クロロおよびブロモのようなハロゲンを包含する。離脱
基（Ｌ１）がこれらの基のいずれかである場合、式（II
Iａ）または式（IIIｂ）のアシル化剤は酸無水物または
酸ハロゲン化物のいずれかである。酸無水物である場
合、そのアシル化剤は混合酸無水物であることが好まし
く、それは芳香族またはヘテロ芳香族カルボン酸とクロ
ロギ酸エチルのようなクロロ炭酸アルキルとから系内に
て製造してもよい。
公報、特にＥＰ−Ａ−０１２６３１１号に記載されてい
る離脱基を包含し、またはその分野において慣用されて
いるものである。前記の反応を実施するのに用いること
ができる反応条件は、前記の特許公報、特にＥＰ−Ａ−
０１２６３１１号に概説されているとおりであり、また
はそれらに記載されている反応条件に類似するものであ
る。特に、離脱基（Ｌ１）は第一級または第二級アミノ
求核分子によって置換される基である。このような基
は、例えばＣ１−４アルキルカルボニルオキシならびに
クロロおよびブロモのようなハロゲンを包含する。離脱
基（Ｌ１）がこれらの基のいずれかである場合、式（II
Iａ）または式（IIIｂ）のアシル化剤は酸無水物または
酸ハロゲン化物のいずれかである。酸無水物である場
合、そのアシル化剤は混合酸無水物であることが好まし
く、それは芳香族またはヘテロ芳香族カルボン酸とクロ
ロギ酸エチルのようなクロロ炭酸アルキルとから系内に
て製造してもよい。
【００４２】式（IIIａ）または（IIIｂ）のアシル化剤
が酸無水物である場合、式（IIａ）、（IIｂ）、（II
ｃ）または（IIｄ）の化合物のアシル化は、酢酸ナトリ
ウムのような酸アクセプターの存在下、該無水物を溶媒
として用いて実施することが好ましい。式（IIIａ）ま
たは（IIIｂ）のアシル化剤が酸ハロゲン化物である場
合、式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）または（IIｄ）の
化合物のアシル化は、トリエチルアミン、トリメチルア
ミンまたはピリジンのような酸アクセプターの存在下、
塩化メチレンのような非水性溶媒中にて実施することが
好ましい。
が酸無水物である場合、式（IIａ）、（IIｂ）、（II
ｃ）または（IIｄ）の化合物のアシル化は、酢酸ナトリ
ウムのような酸アクセプターの存在下、該無水物を溶媒
として用いて実施することが好ましい。式（IIIａ）ま
たは（IIIｂ）のアシル化剤が酸ハロゲン化物である場
合、式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）または（IIｄ）の
化合物のアシル化は、トリエチルアミン、トリメチルア
ミンまたはピリジンのような酸アクセプターの存在下、
塩化メチレンのような非水性溶媒中にて実施することが
好ましい。
【００４３】Ｙ（またはＲ１）、Ｒ２およびＲ５に変換
可能な適当な基は、例えば、前記の特許公報に記載され
ている基を包含し、またはその分野において慣用されて
いる基である。Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキ
ルへの交換は、通常のアルキル化操作を用い、例えば、
塩基の存在下、アルキルハライドを用いて実施すること
ができる。式（I）についてのラセミ体を分割してもよ
く、または式（I）の鏡像的に純粋な化合物をその分野
における慣用操作を用い、特にＥＰ−０４３０６３１号
およびＥＰ−０３５５５８４号に概説されている操作を
用いて製造しうることを認識すべきである。適当には、
本明細書の実施例３５に概説されている操作またはその
記載に類似する操作を用いて、式（I）、（I'）、（I
ａ）、（Iｂ）、（Iｃ）または（Iｄ）のいずれの化合
物の特定のエナンチオマーを製造してもよい。
可能な適当な基は、例えば、前記の特許公報に記載され
ている基を包含し、またはその分野において慣用されて
いる基である。Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキ
ルへの交換は、通常のアルキル化操作を用い、例えば、
塩基の存在下、アルキルハライドを用いて実施すること
ができる。式（I）についてのラセミ体を分割してもよ
く、または式（I）の鏡像的に純粋な化合物をその分野
における慣用操作を用い、特にＥＰ−０４３０６３１号
およびＥＰ−０３５５５８４号に概説されている操作を
用いて製造しうることを認識すべきである。適当には、
本明細書の実施例３５に概説されている操作またはその
記載に類似する操作を用いて、式（I）、（I'）、（I
ａ）、（Iｂ）、（Iｃ）または（Iｄ）のいずれの化合
物の特定のエナンチオマーを製造してもよい。
【００４４】式（I'）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）
または（IIｄ）の化合物は、前記の特許公報に概説され
ている操作またはその記載に類似する操作を用い、容易
に入手可能な出発物質より製造してもよい。式（III
ａ）および（IIIｂ）の化合物は、商業上入手可能であ
るか、または有機化学の分野において知られている慣用
操作に従って製造できるかのいずれかである。式
（I'）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）または（IIｄ）
の新規化合物は本発明の態様を形成する。Ｒ５がヒドロ
キシであり、Ｒ６がＣ１−２アルキルであって、Ｒ９が
水素である、式（I）の化合物は、アール・ゲリック
（R.Gericke）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（J.Med.Chem.），第３４巻，３７０４頁
（１９９１）に概説されている操作に従って製造しても
よい。
または（IIｄ）の化合物は、前記の特許公報に概説され
ている操作またはその記載に類似する操作を用い、容易
に入手可能な出発物質より製造してもよい。式（III
ａ）および（IIIｂ）の化合物は、商業上入手可能であ
るか、または有機化学の分野において知られている慣用
操作に従って製造できるかのいずれかである。式
（I'）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）または（IIｄ）
の新規化合物は本発明の態様を形成する。Ｒ５がヒドロ
キシであり、Ｒ６がＣ１−２アルキルであって、Ｒ９が
水素である、式（I）の化合物は、アール・ゲリック
（R.Gericke）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（J.Med.Chem.），第３４巻，３７０４頁
（１９９１）に概説されている操作に従って製造しても
よい。
【００４５】本発明はまた式（I'）、（Iａ）、（I
ｂ）、（Iｃ）または（Iｄ）の化合物またはその医薬上
許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬
組成物を提供する。本発明はさらに、不安症および／ま
たは躁病および／または鬱病および／またはコカイン、
ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような
濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／また
は癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障
害の治療および／または予防における、式（I')、(I
ａ)、（Iｂ）、（Iｃ）または（Iｄ）の化合物の使用を
提供する。以下の実施例および薬理試験結果は本発明を
説明するものである：以下に示す化合物を、前記特許公
報に記載の方法に類似する方法により製造した。
ｂ）、（Iｃ）または（Iｄ）の化合物またはその医薬上
許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬
組成物を提供する。本発明はさらに、不安症および／ま
たは躁病および／または鬱病および／またはコカイン、
ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような
濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／また
は癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障
害の治療および／または予防における、式（I')、(I
ａ)、（Iｂ）、（Iｃ）または（Iｄ）の化合物の使用を
提供する。以下の実施例および薬理試験結果は本発明を
説明するものである：以下に示す化合物を、前記特許公
報に記載の方法に類似する方法により製造した。
【００４６】（実施例） 実施例１ トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点１９３〜１９４℃。
チル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点１９３〜１９４℃。
【００４７】実施例２ トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点１６３〜５℃。
チル−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点１６３〜５℃。
【００４８】実施例３ トランス−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒド
ロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルア
ミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１２７〜３０℃。
ロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルア
ミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１２７〜３０℃。
【００４９】実施例４ トランス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール； 融点１７４〜５℃。
(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール； 融点１７４〜５℃。
【００５０】実施例５ トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点２２９〜２３０℃。 ３Ｒ,４Ｓ異性体（化合物Ｂ）：融点２２４〜５℃。
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点２２９〜２３０℃。 ３Ｒ,４Ｓ異性体（化合物Ｂ）：融点２２４〜５℃。
【００５１】実施例６ トランス−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点１７７〜９℃。
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール； 融点１７７〜９℃。
【００５２】実施例７ トランス−６−トリフルオロメチル−４−(４−フルオ
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１８５〜７℃。
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１８５〜７℃。
【００５３】実施例８ トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイル
メチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３０〜４℃。
メチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３０〜４℃。
【００５４】実施例９ トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミ
ノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０５〜２０７℃。
２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミ
ノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０５〜２０７℃。
【００５５】実施例１０ トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２１０〜２１２℃。
２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２１０〜２１２℃。
【００５６】実施例１１ トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイ
ルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０７〜８℃。
ルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０７〜８℃。
【００５７】実施例１２ トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−４−(４−フ
ルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１７２〜１７５℃。
ルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１７２〜１７５℃。
【００５８】実施例１３ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３１〜２３３℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３１〜２３３℃。
【００５９】実施例１４ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール； 融点１８５〜１８６℃。
４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール； 融点１８５〜１８６℃。
【００６０】実施例１５ トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３５〜２３７℃。
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３５〜２３７℃。
【００６１】実施例１６ トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイル
エチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１７５℃。
エチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１７５℃。
【００６２】実施例１７ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３５〜２３６℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３５〜２３６℃。
【００６３】実施例１８ トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０３℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０３℃。
【００６４】実施例１９ トランス−６−アセチル−４Ｒ−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール； 融点１６２〜１６３℃。
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール； 融点１６２〜１６３℃。
【００６５】実施例２０ トランス−６−アセチル−４Ｓ−(３−フルオロベンゾ
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１６４℃。
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１６４℃。
【００６６】実施例２１ トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点２２１℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点２２１℃。
【００６７】実施例２２ トランス−６−シアノ−４Ｒ−(３−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール； 融点２２１℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール； 融点２２１℃。
【００６８】実施例２３ トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイル
メチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６２〜１６４℃。
メチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６２〜１６４℃。
【００６９】実施例２４ トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１６３〜１６５℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１６３〜１６５℃。
【００７０】実施例２５ トランス−６−シアノ−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点２２４〜２２５℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点２２４〜２２５℃。
【００７１】実施例２６ トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２１８〜２２０℃。
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２１８〜２２０℃。
【００７２】実施例２７ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９７〜１９８℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９７〜１９８℃。
【００７３】実施例２８ トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジフルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１７５〜１７６℃。
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１７５〜１７６℃。
【００７４】実施例２９ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−
ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１８１℃。
ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１８１℃。
【００７５】実施例３０ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９８℃。
４−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９８℃。
【００７６】実施例３１ トランス−６−アセチル−４−(３−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２１２℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２１２℃。
【００７７】実施例３２ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホ
ニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３９〜２４０℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホ
ニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２３９〜２４０℃。
【００７８】実施例３３ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６４〜１６５℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６４〜１６５℃。
【００７９】実施例３４ トランス−６−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６４〜１６５℃。
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６４〜１６５℃。
【００８０】実施例３５ トランス−６−エチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； （−）−マンデル酸を用い、再結晶溶媒としてアセトン
を用いる標準分割条件下、（ＥＰＡ４１２７６０号に記
載されているように３Ｓ,４Ｒエナンチオマーを得るの
に）トランス−４−アミノ−６−エチル−２,２−ジメ
チル−クロマン−３−オールを分割して得られた残渣を
分割した。この操作によりトランス−４Ｓ−アミノ−６
−エチル−２,２−ジメチルクロマン−３Ｒ−オール Ｄ
−マンデラートを得た。該４Ｓ,３Ｒ−アミノアルコー
ルマンデラート（４.０ｇ）をジクロロメタン（２５０
ｍｌ）およびトリエチルアミン（３.３４ｍｌ）に溶か
し、氷浴中にて冷却した。この撹拌溶液に塩化４−フル
オロベンゾイル（１.７ｇ）を滴下した。添加終了後、
反応混合物を室温とし、一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かした。この
溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および
蒸発に付し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て実施例３５の標記化合物を得た。融点１３２〜１３６
℃。αＤ／２０＋６９.１°（メタノール、Ｃ＝１.
０）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ １.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
z）、１.２８（３Ｈ，ｓ）、１.４９（３Ｈ，ｓ）、２.
８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz）、３.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈz）、４.４６（１Ｈ，ブロードなｓ）、５.２１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.８Ｈz）、６.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈz）、６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、７.０７
（２Ｈ，不規則なｍ）、７.１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
z）、７.７４（２Ｈ，ｍ）
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； （−）−マンデル酸を用い、再結晶溶媒としてアセトン
を用いる標準分割条件下、（ＥＰＡ４１２７６０号に記
載されているように３Ｓ,４Ｒエナンチオマーを得るの
に）トランス−４−アミノ−６−エチル−２,２−ジメ
チル−クロマン−３−オールを分割して得られた残渣を
分割した。この操作によりトランス−４Ｓ−アミノ−６
−エチル−２,２−ジメチルクロマン−３Ｒ−オール Ｄ
−マンデラートを得た。該４Ｓ,３Ｒ−アミノアルコー
ルマンデラート（４.０ｇ）をジクロロメタン（２５０
ｍｌ）およびトリエチルアミン（３.３４ｍｌ）に溶か
し、氷浴中にて冷却した。この撹拌溶液に塩化４−フル
オロベンゾイル（１.７ｇ）を滴下した。添加終了後、
反応混合物を室温とし、一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かした。この
溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および
蒸発に付し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て実施例３５の標記化合物を得た。融点１３２〜１３６
℃。αＤ／２０＋６９.１°（メタノール、Ｃ＝１.
０）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ １.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
z）、１.２８（３Ｈ，ｓ）、１.４９（３Ｈ，ｓ）、２.
８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz）、３.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈz）、４.４６（１Ｈ，ブロードなｓ）、５.２１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.８Ｈz）、６.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈz）、６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、７.０７
（２Ｈ，不規則なｍ）、７.１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
z）、７.７４（２Ｈ，ｍ）
【００８１】実施例３６ トランス−４Ｒ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−
３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール； 融点１３２〜１３３℃。
３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール； 融点１３２〜１３３℃。
【００８２】実施例３７ トランス−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−
３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１３３〜１３４℃。
３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点１３３〜１３４℃。
【００８３】実施例３８ トランス−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール； 融点２５４℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール； 融点２５４℃。
【００８４】実施例３９ トランス−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール； 融点２５９〜２６１℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール； 融点２５９〜２６１℃。
【００８５】実施例４０ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール； 融点２５４〜２５５℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２
−ｃ]ピリジン−３−オール； 融点２５４〜２５５℃。
【００８６】実施例４１ トランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾ
イルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９９〜２００℃。
イルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９９〜２００℃。
【００８７】実施例４２ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)
−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９６〜１９７℃。
−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９６〜１９７℃。
【００８８】実施例４３ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール； 融点１６０〜１６１℃。
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール； 融点１６０〜１６１℃。
【００８９】実施例４４ トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点２２７℃。
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール； 融点２２７℃。
【００９０】実施例４５ トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−３−オール； 融点２４４〜２４８℃。
アミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−３−オール； 融点２４４〜２４８℃。
【００９１】実施例４６ トランス−６−ｔ−ブチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６３〜１６６℃。
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１６３〜１６６℃。
【００９２】実施例４７ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０４〜２０５℃。
４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール； 融点２０４〜２０５℃。
【００９３】実施例４８ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１７３〜１７４℃。
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１７３〜１７４℃。
【００９４】実施例４９ トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−(４−フ
ルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９０℃。
ルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１９０℃。
【００９５】実施例５０ トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１５５〜１５６℃。
４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール； 融点１５５〜１５６℃。
【００９６】薬理学的データ １．ゲラー−セイフター法 潜在的不安緩解薬特性を、ゲラーおよびセイフター（Ge
llerおよびSeifter）により、最初にサイコファーマコ
ロジア（Psychopharmacologia），１，４８２〜４９２
（１９６０）に記載されている方法を基礎とするゲラー
−セイフター法（Geller−Seifter procedure）を用い
て評価する。この方法は、不安緩解薬特性を有する薬剤
に選択であることが明らかにされている（クックおよび
セピンウォール（CookおよびSepinwall），（１９７
５）「ベンゾジアゼピン類の作用機構（Mechanism of A
ction of Benzojiazepines）」コスタ・イーおよびグリ
ーンガード・ピイ（Costa,E.およびGreengard,P.）編，
ラベン・プレス（Raven Press)，ニューヨーク，１〜２
８頁）。食物報酬を得るために、ラットを３０秒間の可
変間隔（ＶＩ３０）のスケジュールでレバーを押すよう
に訓練する。５分セッションのＶＩ３０スケジュール
を、レバーを５回プレスする毎に食物ペレットと０.５
秒間の温和なフット刺激を組み合わせて提供する２〜５
分間のスケジュール（ＦＲ５）と交互に行う。実験全体
を約３０分間続ける。ＶＩ３０スケジュールの下では、
ラットは典型的には高い割合でレバー押しに応答し、Ｆ
Ｒ５の「コンフリクト」セッション下では、低い応答割
合である。
llerおよびSeifter）により、最初にサイコファーマコ
ロジア（Psychopharmacologia），１，４８２〜４９２
（１９６０）に記載されている方法を基礎とするゲラー
−セイフター法（Geller−Seifter procedure）を用い
て評価する。この方法は、不安緩解薬特性を有する薬剤
に選択であることが明らかにされている（クックおよび
セピンウォール（CookおよびSepinwall），（１９７
５）「ベンゾジアゼピン類の作用機構（Mechanism of A
ction of Benzojiazepines）」コスタ・イーおよびグリ
ーンガード・ピイ（Costa,E.およびGreengard,P.）編，
ラベン・プレス（Raven Press)，ニューヨーク，１〜２
８頁）。食物報酬を得るために、ラットを３０秒間の可
変間隔（ＶＩ３０）のスケジュールでレバーを押すよう
に訓練する。５分セッションのＶＩ３０スケジュール
を、レバーを５回プレスする毎に食物ペレットと０.５
秒間の温和なフット刺激を組み合わせて提供する２〜５
分間のスケジュール（ＦＲ５）と交互に行う。実験全体
を約３０分間続ける。ＶＩ３０スケジュールの下では、
ラットは典型的には高い割合でレバー押しに応答し、Ｆ
Ｒ５の「コンフリクト」セッション下では、低い応答割
合である。
【００９７】試験の３０〜６０分前、一群３〜８匹のラ
ットに薬剤を腹腔内または経口投与する。結果を、ＦＲ
５「コンフリクト」セッションにおけるレバー押しの総
数の平方根のパーセント増加として表す。助変数法を用
いる統計的分析のデータを正規化するのに、平方根変換
が必要である。実施例４の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの経
口用量で「コンフリクト」セッションにおける応答にて
有意な増加を示した。
ットに薬剤を腹腔内または経口投与する。結果を、ＦＲ
５「コンフリクト」セッションにおけるレバー押しの総
数の平方根のパーセント増加として表す。助変数法を用
いる統計的分析のデータを正規化するのに、平方根変換
が必要である。実施例４の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの経
口用量で「コンフリクト」セッションにおける応答にて
有意な増加を示した。
【００９８】２．ＭＥＳ試験 齧歯動物における最大電気刺激による発作（ＭＥＳ）試
験は、ヒト大発作である癲癇１の最も広範に用いられる
実験法の一つである。この実験法において、鎮痙薬は電
気的に誘発される発作にまで閾値を上昇させるのに対し
て、プロ痙攣薬は発作閾値を低下させる。 方法 マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River）、
Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系、２５−３０ｇ）を無作為に一群１０
〜２０匹の群に選定し、種々の用量の化合物（１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの服用
容量で経口または腹腔内投与する。ついで投与した３０
分または６０分後、マウスを口内および皮下電極を介し
て可変電圧電気ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波
形）に付す。群中、５０％のマウスが強直性発作を誘発
するのに要する平均電圧および標準誤差（ＣＶ５０）を
ディクソンおよびモード（DixonおよびMood）（１９４
８） ２の「アップ・アンド・ダウン（‘up and dow
n’）」法により測定する。ビヒクル処理および薬剤処
理群の間の統計的比較を、リッチフィールドおよびウィ
ルコキソン（LitchfieldおよびWilcoxon）（１９４９)
３の方法を用いて行う。
験は、ヒト大発作である癲癇１の最も広範に用いられる
実験法の一つである。この実験法において、鎮痙薬は電
気的に誘発される発作にまで閾値を上昇させるのに対し
て、プロ痙攣薬は発作閾値を低下させる。 方法 マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River）、
Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系、２５−３０ｇ）を無作為に一群１０
〜２０匹の群に選定し、種々の用量の化合物（１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの服用
容量で経口または腹腔内投与する。ついで投与した３０
分または６０分後、マウスを口内および皮下電極を介し
て可変電圧電気ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波
形）に付す。群中、５０％のマウスが強直性発作を誘発
するのに要する平均電圧および標準誤差（ＣＶ５０）を
ディクソンおよびモード（DixonおよびMood）（１９４
８） ２の「アップ・アンド・ダウン（‘up and dow
n’）」法により測定する。ビヒクル処理および薬剤処
理群の間の統計的比較を、リッチフィールドおよびウィ
ルコキソン（LitchfieldおよびWilcoxon）（１９４９)
３の方法を用いて行う。
【００９９】対照動物において、ＣＶ５０は、通常、４
０−５０Ｖである。そこで、対照群の最初の動物を４５
Ｖの電圧に付す。強直性発作が起こらない場合、その後
のマウスで電圧を増大させる。強直性痙攣が起こる場
合、その場合、電圧を減少させ、その群の動物をすべて
試験するまでそのような操作を行った。各群について、
対照と比較したＣＶ５０の増加または減少のパーセント
を算定する。０〜２００Ｖの衝撃レベルで可変調節しう
るヒースキットショック発電機（Heathkit shock gener
ator）を用いて実験を行う。５Ｖの電位幅を用いる。薬
剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。
０−５０Ｖである。そこで、対照群の最初の動物を４５
Ｖの電圧に付す。強直性発作が起こらない場合、その後
のマウスで電圧を増大させる。強直性痙攣が起こる場
合、その場合、電圧を減少させ、その群の動物をすべて
試験するまでそのような操作を行った。各群について、
対照と比較したＣＶ５０の増加または減少のパーセント
を算定する。０〜２００Ｖの衝撃レベルで可変調節しう
るヒースキットショック発電機（Heathkit shock gener
ator）を用いて実験を行う。５Ｖの電位幅を用いる。薬
剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。
【０１００】参考文献 １．スウィンヤード・イー・エイ（Swinyard,E.A.（１
９７２）．癲癇の実験モデルにおける電気誘導性痙攣
（Electrically-induced convulsions．In：Experiment
al Models of Epilepsy）パープラ・ディー・ピイ（Pur
pura,D.P.）ら編、４３３−４５８、ラベン・プレス、
ニューヨーク． ２．ディクソン・ダブリュ・ジェイおよびモード・エイ
・エム（Dixon,W.J.およびMood,A.M.）（１９４８）．
ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・
アソシエーション（J,Amer.Stat.Assn.），４３，１０
９−１２６． ３．リッチフィールド・ジェイ・ティおよびウィルコキ
ソン・エフ（Litch−field,J.T.およびWilcoxon,F.）
（１９４９）．ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラピューテックス（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）９６，９９−１１３．
９７２）．癲癇の実験モデルにおける電気誘導性痙攣
（Electrically-induced convulsions．In：Experiment
al Models of Epilepsy）パープラ・ディー・ピイ（Pur
pura,D.P.）ら編、４３３−４５８、ラベン・プレス、
ニューヨーク． ２．ディクソン・ダブリュ・ジェイおよびモード・エイ
・エム（Dixon,W.J.およびMood,A.M.）（１９４８）．
ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・
アソシエーション（J,Amer.Stat.Assn.），４３，１０
９−１２６． ３．リッチフィールド・ジェイ・ティおよびウィルコキ
ソン・エフ（Litch−field,J.T.およびWilcoxon,F.）
（１９４９）．ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラピューテックス（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）９６，９９−１１３．
【０１０１】結果 実施例１〜３、５、７、８、１８、２０、２１、２５、
３０、３１、３５および３７の化合物ならびに化合物Ｘ
は、１０ｍｇ／ｋｇの経口用量でＣＶ５０が有意に増加
した。
３０、３１、３５および３７の化合物ならびに化合物Ｘ
は、１０ｍｇ／ｋｇの経口用量でＣＶ５０が有意に増加
した。
【０１０２】３．Ｘ−迷路法 導入 不安症のＸ−迷路試験（ハンドリイーおよびミタニ（Ha
ndleyおよびMithani），１９８４）は、不安生成（anxi
ogenic）（開放アーム）および比較的非不安生成（閉鎖
アーム）の両方の領域を提供する環境にある未経験のラ
ットの応答を試験するものである。したがって、薬剤で
前処理した後に開放アームの探検が選択的に増加するこ
とは不安緩解効果を示すものと仮定される。
ndleyおよびMithani），１９８４）は、不安生成（anxi
ogenic）（開放アーム）および比較的非不安生成（閉鎖
アーム）の両方の領域を提供する環境にある未経験のラ
ットの応答を試験するものである。したがって、薬剤で
前処理した後に開放アームの探検が選択的に増加するこ
とは不安緩解効果を示すものと仮定される。
【０１０３】方法 ２本の閉鎖アーム（４５ｃｍ（長さ）×１５ｃｍ（幅）
×１０ｃｍ（高さ））と２本の開放アーム（４５×１０
×１ｃｍ）で構成されており、各タイプの２本のアーム
が相互に対向するように配置されているＸ迷路を床上７
０ｃｍに設けた。両タイプのアームを２つの等セクショ
ンに区分した。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分
間観察し、その間に以下の助変数：１）（ａ）開放アー
ム、（ｂ）閉鎖アーム、（ｃ）開放アームの末端、およ
び（ｄ）閉鎖アームの末端に侵入する回数および滞在し
ている時間；２）セクションを交差した回数を記録し
た。開放アームにて喚起される不安動因（fear-drive）
は閉鎖アームにおける不安動因よりも大きく、典型的に
ラットは閉鎖アームを選ぶ。不安緩解薬は開放アームの
外半分に侵入する回数および滞在する時間を増加させ、
さらに開放アーム全体に侵入するおよび滞在する時間の
割合を増加させる。不安症についてのこれらの４種の測
定値およびまたセクションを交差する全回数を各動物に
ついて算定した。試験の３０ないし６０分前に、６〜１
２匹のラットの群に薬剤を腹腔内または経口投与する。
ビヒクル−および薬剤−処理の群の間の統計的比較をマ
ン−ホワイトニ−（Mann-Whitney）‘Ｕ’試験（両側）
を用いて行った。エス・エル・ハンドレイおよびエス・
ミタニ（S.L.HandleyおよびS.Mithani）、アーチ・ファ
ーマコール（Arch.Pharmacol.），１９８４ ３２７
１−５ 結果 実施例２１の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で開
放アーム侵入が有意に増加した。
×１０ｃｍ（高さ））と２本の開放アーム（４５×１０
×１ｃｍ）で構成されており、各タイプの２本のアーム
が相互に対向するように配置されているＸ迷路を床上７
０ｃｍに設けた。両タイプのアームを２つの等セクショ
ンに区分した。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分
間観察し、その間に以下の助変数：１）（ａ）開放アー
ム、（ｂ）閉鎖アーム、（ｃ）開放アームの末端、およ
び（ｄ）閉鎖アームの末端に侵入する回数および滞在し
ている時間；２）セクションを交差した回数を記録し
た。開放アームにて喚起される不安動因（fear-drive）
は閉鎖アームにおける不安動因よりも大きく、典型的に
ラットは閉鎖アームを選ぶ。不安緩解薬は開放アームの
外半分に侵入する回数および滞在する時間を増加させ、
さらに開放アーム全体に侵入するおよび滞在する時間の
割合を増加させる。不安症についてのこれらの４種の測
定値およびまたセクションを交差する全回数を各動物に
ついて算定した。試験の３０ないし６０分前に、６〜１
２匹のラットの群に薬剤を腹腔内または経口投与する。
ビヒクル−および薬剤−処理の群の間の統計的比較をマ
ン−ホワイトニ−（Mann-Whitney）‘Ｕ’試験（両側）
を用いて行った。エス・エル・ハンドレイおよびエス・
ミタニ（S.L.HandleyおよびS.Mithani）、アーチ・ファ
ーマコール（Arch.Pharmacol.），１９８４ ３２７
１−５ 結果 実施例２１の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で開
放アーム侵入が有意に増加した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 311/70 Ｃ０７Ｄ 311/70 311/72 １０２ 311/72 １０２ 491/052 491/052 (72)発明者 ジョン・モーリス・エバンス イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 マーヴィン・トンプソン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ネイル・アプトン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC18 EE01 FF02 GG03 GG04 HH01 4C062 FF07 FF13 FF15 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA12 ZA18 ZC39
Claims (6)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、 ＹはＣＲ１であって、ここで、Ｒ１は水素、Ｃ３−８シ
クロアルキル、ヒドロキシにより置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３−Ａ
−基（ここで、Ａは−ＣＦ２−または−ＣＨ２−であ
る）、トリフルオロメトキシ、アリールおよびアリール
スルホニルからなる群より選択され；Ｒ２は水素であ
り；Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはＣ１−４アルキ
ルであり、他方はＣ１−４アルキルであり；Ｒ５はヒド
ロキシであり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであ
って、Ｒ９は水素であり；Ｒ７はフルオロフェニルであ
り；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ８−
Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してトランス位にあり；
およびＸは酸素を意味する］で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩の、不安および／または躁病、お
よび／鬱病および／または濫用物質に由来する禁断症状
に伴う作用の治療および／または予防用医薬の製造にお
ける使用。 - 【請求項２】 化合物が トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒド
ロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルア
ミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−３,４‐ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−トリフルオロメチル−４−(４−フルオ
ロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイル
メチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アセチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 トランス−６−シアノ−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−６‐メトキシカルボニル−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アセチル−４−(３−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−エチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、および トランス−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−
３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールか
らなる群より選択される、請求項１記載の使用。 - 【請求項３】トランス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミ
ノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチル
アミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイ
ルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−４−(４−フ
ルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール、 トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイル
エチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アセチル−４Ｒ−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 トランス−６−シアノ−４Ｒ−(３−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイル
メチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジフルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−
ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホ
ニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイ
ルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４Ｒ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−
３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール、 トランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾ
イルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)
−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオロベン
ゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、 トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイル
アミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−３−オール、 トランス−６−ｔ−ブチル−４−(４−フルオロベンゾ
イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−(４−フ
ルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、およ
び トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オールならびにその医薬上許
容される塩からなる群より選択される化合物。 - 【請求項４】 請求項３に記載の化合物および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物。 - 【請求項５】 請求項３に記載の化合物の、不安および
／または躁病、および／鬱病および／または濫用物質に
由来する禁断症状に伴う作用、および／または鎮痙薬で
治療または予防可能な障害の治療および／または予防用
医薬の製造における使用。 - 【請求項６】 式（I）： 【化２】 ［式中、 ＹはＣＲ１であって、ここで、Ｒ１は水素、Ｃ３−８シ
クロアルキル、ヒドロキシにより置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３−Ａ
−基（ここで、Ａは−ＣＦ２−または−ＣＨ２−であ
る）、トリフルオロメトキシ、アリールおよびアリール
スルホニルからなる群より選択され；Ｒ２は水素であ
り；Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはＣ１−４アルキ
ルであり、他方はＣ１−４アルキルであり；Ｒ５はヒド
ロキシであり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであ
って、Ｒ９は水素であり；Ｒ７はフルオロフェニルであ
り；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ８−
Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してトランス位にあり；
およびＸは酸素を意味する］で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩の、鎮痙薬で治療可能なおよび／
または予防可能な障害の治療および／または予防用医薬
の製造における使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9112721.7 | 1991-06-13 | ||
| GB919112721A GB9112721D0 (en) | 1991-06-13 | 1991-06-13 | Novel treatment |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51078992A Division JP3449716B2 (ja) | 1991-06-13 | 1992-06-11 | 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 |
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|---|---|---|---|
| JP2003311700A Division JP2004002478A (ja) | 1991-06-13 | 2003-09-03 | 鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP51078992A Expired - Fee Related JP3449716B2 (ja) | 1991-06-13 | 1992-06-11 | 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 |
| JP2002015835A Pending JP2002255958A (ja) | 1991-06-13 | 2002-01-24 | 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 |
| JP2003311700A Pending JP2004002478A (ja) | 1991-06-13 | 2003-09-03 | 鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2003311700A Pending JP2004002478A (ja) | 1991-06-13 | 2003-09-03 | 鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体 |
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Families Citing this family (19)
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|---|---|---|---|---|
| US5453421A (en) * | 1992-09-11 | 1995-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives |
| PT673374E (pt) * | 1992-12-11 | 2000-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Composicao farmaceutica contendo compostos do tipo biciclico |
| GB9225860D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| CN1065529C (zh) * | 1994-06-09 | 2001-05-09 | 爱斯制药株式会社 | 4－喹啉酮衍生物及其盐 |
| DE69518322T2 (de) * | 1994-06-10 | 2001-02-15 | Smithkline Beecham Plc | C-4 amid substituierte verbindungen und deren verwendung als therapeutische mittel |
| GB9411635D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| AU701060B2 (en) * | 1994-06-10 | 1999-01-21 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
| AU739678B2 (en) * | 1994-06-10 | 2001-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
| US6245893B1 (en) | 1994-12-17 | 2001-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Receptor that binds anti-convulsant compounds |
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| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
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