JPH06507893A

JPH06507893A - 不安緩解薬および鎮痙薬活性を有するベンゾ−およびピリドピラン誘導体

Info

Publication number: JPH06507893A
Application number: JP4510789A
Authority: JP
Inventors: エバンス，ジョン・モーリス; トンプソン，マーヴィン; アプトン，ネイル
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-06-13
Filing date: 1992-06-11
Publication date: 1994-09-08
Anticipated expiration: 2018-09-22
Also published as: PT100583A; IE921910A1; MX9202803A; CA2111223A1; NZ264745A; ES2173081T3; KR940701252A; DE69232437T2; DE69232437D1; CA2111223C; EP1108718A2; KR100287969B1; WO1992022293A1; EP1108718A3; SG48284A1; GB9112721D0; JP2004002478A; PT100583B; EP0587645B1; JP2002255958A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】不安緩解薬および鎮痩薬活性を有するベンゾ−およびピリドビラン誘導体本発明は新規な治療法におよびそのような治療法に用いるための新規な化合物に関する。

欧州特許公開明細書箱０１２６３１．１号は、６−アセチル−トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−３−オールを包含する、血圧降下活性を有する置換ベンゾビラン化合物を開示している。

さらに、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２号、ＥＰ−Ａ、−０２５００７７号、ＥＰ−，６，−００９３５３５号、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２号、ＥＰ−Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／８９１０５８０８　（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＢｅｃｃｈａＩＩＧｒｏｕｐ　ｐｌｃ）　）は抗高血圧薬活性を有するある種のベンゾビラン誘導体を記載している。

ＥＰ−Ａ−０３５０８０５号（ビールスドルフ（Ｂｉｅｒｓｄｏｒｆ）　）　、ＥＰ−Ａ　−０２７７６１，１号、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２号、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９号およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５号（ヘキスト社（Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ））、およびＥＰ−Ａ−０４６６１３１号（二ノサン・ケミカル・インダストリー・リミテッド（Ｎｉｓｓａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　ＬＴＤ）　）はまた、抗高血圧薬活性を有すると思われるある種のベンゾピラン誘導体を記載している。

ＥＰ−Ａ−０４３０６２１号およびＥＰ−Ａ、−０３８５５８４号（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｃｅｃｈａｎ　Ｇｒｏｕｐ　ｐｌｃ）　）は前記の特許出願に記載されている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載している。

ＥＰ−Δ−０１９４８８５号（イー・リジー（Ｅ、１ｊｌｌｙ）　）は鎮痙薬活性を有するある種のアミノ置換ベンゾビラン誘導体を記載する。

今回、意外にも式（Ｉ）のある種の化合物が不安緩解薬および鎮痙薬活性を有することが判明し、さらに踊り、計りおよび濫用物質に由来する禁断症状に伴うｆ１用の治療または予防に有用性を有すると考えられることが見いだされた。

したがって、本発明は、有効量または予防量の式（Ｉ）：〔式中、ＹはＮであ− ）て、Ｒ２は水素であるか、またはＹは（、−Ｒ，であって、ここで、Ｒ８およびＲ２の一方は水素であり、他方は一連の水素、Ｃ５−５シクロアルキル、所望により酸素て中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ３−６アルコキノあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ２−、アルキル、Ｃｌ −８アルキルカルボニル、Ｃｌ−Ｓアルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１ｌアルコキノ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３５、または基ＣＦ３−Ａ−にこで、Ａは−ＣＦ２−１−ＣＯ−１−Ｃ１１２−またはＣｌ１（ＯＨ）である）、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６アルキルスルフイニル、Ｃｌ−ｓアリールスルホニル％Ｃｌ−６アルフキシスルフイニル、ｃｌ−ｓアルコキンスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、Ｃ１−１１アルキルカルボニルアミ八Ｃ＋−ｅアルコキノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルーチオカルポニル、Ｃ１，□６アルコキ７ノーヂオカルボニル、Ｃ７−。アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトｃ２−ｔ’７’ルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでいずれのアミノ基であっても所望により１または２個の０１−６アルキル基により置換されていてもよく、またはＣ１−６アルキルスルフイニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃト８アルコキシスルフィニルアミノまたはＣｌ−１１アルコキシスルホニルアミノ、またはＣ２−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより末端が置換されているエヂレニル、または−〇（Ｃｌ−ａアルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（自−６アルキル）ＮＮＨ，から選択されるか、またはＲ１およびＲ２の一方はニトロ、シアノまたはＣ３−３アルキルカルボニルであり、他方は所望により１あるいは２個のＣｌ−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルによって置換されていてもよいメトキンまたはアミノであり。

Ｒ８およびＲ４の一方は水素またはＣｌ−４アルキルであり、他方はＣｌ−４アルキルであるか、またはＲ３とＲ４は一緒になってＣｌ−、ポリメチレンであり。

Ｒ５はＣ１−６アルキルカルポニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ，、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ０−６アルコキシであって、Ｒ２およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシであり、Ｒ６は水素またはＣｌ−Ｚアルキルであって、Ｒｏは水素であり。

Ｒ７はフルオロフェニル。

Ｒ８は水素またはＣｌ−６アルキルであり：Ｒｓ　Ｎ　ＣＯＲ７基はＲ６基に対してトランス位にあり、およびＸは酸素またはＮＲ＋ｏ（ここで、Ｒ１゜は水素またはＣ４−６アルキルである）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に示す治療および／または予防を必要とする患者に投与することからなる、不安症および／または踊り、および／または計りおよび／またはコカイン、ニコチ二／、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用、および／または癲痴のような鎮痙薬て治療可能なおよび／または予防可能な障害の治療法および／または予防法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣ−Ｒ，であって、ここで、Ｒ１およびＲ７の一方が水素であり、他方が一連の水素、Ｃ３−６アルキルカルボニル、Ｃ，−、アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ｃｌ−４アルキルヒドロキシメヂル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＩ−＠アルキルスルフィニル、Ｃ１，アルギルスルホニル、Ｃ１−、アルコキシスルフィニル、ＣＩ−６アルコキソスルホニル、Ｃ２１アルキルカルボニルアミノ、Ｃ，−、アルコキンカルボニルアミノ、ｃｌ−４アルキル−チオカルボニル、Ｃ！−Ｉ＋アルコキシーヂオカルボニル、Ｃ１−＠アルキルーチオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ！−７アルギル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は所望により１または２個のＣ１−、アルキル基により置換されてい゛でもよく、またはＣ４−、アルキルスルフィニルアミ人Ｃ＋−ｓアルキルスルボニルアミノ、Ｃ３−６アルコキンスルフイニルアミノまたはＣ３−６７ル二】キンスルホニルアミノ、！１′より末端が置換されでいるエチレニル、または−〇（ＣＩ−ａアルキル）ＮＯＨまたはーＣ（自−６アルキル）Ｎ　Ｎ　＋．．．Ｉ　、から選択されるか、またはＲ１およびＲ２の一方がニトロ、シア７ノまたはＣ　＋　−　＜アルキルカルボニルであり、他方が所望により１あるいは２個のＣ１．□．アルキルによ、ワてまたはＣ２−７アルカノイルによって置換され丁いでもよいメトキンまたはアミノであり：Ｒ，およびＲ４の一方が水素またはＣ　Ｉ　−　４アルキルであり、他方がＣＩ−４アルキルであるか、またはＲ，とＲ１が一緒になって０２−５ポリメチレンであり；Ｒ，がヒドロキシであって、Ｒ，が水素であり。

Ｒ，がフルオロフェニルであり。

Ｒ，が水素またはＣ１−６アルギルであ−】て。

Ｒ，が水素であり。

Ｒｓ−Ｎ−Ｃｏ−Ｒ，基がＲ，基に対してトランス位にある化合物を包含する。

式（Ｄ中ＴＣ１−、フルギルまたはアルキル含有の基はすべて、好ましくは、メチル、−エチル、［ｌ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ　−、ｓｅｃ− およびｔｅｒｔ−エチルから選択される。

適当なＣ３．１１ノクロアルキル基はシクロブロビル、シクロブチル、シクロペンチル、ノクロヘキ／ル、シクロへブチルおよびシクロオクチルを包含する。

アリールは、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルを包含する。

ヘテロアリールは５−あるいは６−員の単環または９−あるいは１〇−員の二環を包含し、そのうち５−あるいは６−員の単環式へテロアリールが好ましい。

加えて、５−あるいは６−員の単環または９−あるいは１〇−員の二環式へテロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個のへテロ原子を含有し、１個より多いヘテロ原子がある場合、それらは同一または異なっている。酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個のへテロ原子を含有する５−または６−員の単環式へテロアリールは、例えば、フリル、チェニル、ピリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、およびピリジル、ビリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。かかる基の好ましい例は、フラニル、チェニル、ピリルおよびピリジルであり、特に２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−および３−チェニル、および２−、３−および４−ピリジルを包含する。酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個のへテロ原子を含有する９−または１〇−員の二環式へテロアリールは、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリルおよびイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およびキナゾリルを包含する。かかる基は、好ましくは、例えば、２−および３−ベンゾフラニル、２−および３−ベンゾチェニル、および２−および３−インドリル、および２−および３−キノリルを包含する。

アリールおよびヘテロアリールの任意の置換についての基または原子の適当な例は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（フルオロ、クロロ、プロそのような）ハロ、ヒドロキソ、ニトロ、ファンおよびＳＯ．Ｈ（ここで、ｎは０〜２）から独立して選択される１、２または３個の置換基を包含する。

好ましくはＲ２は水素である。

適当なＲ．置換基の例は、ファン、メトキン、トリフルオロメトキン、クロロ、トリフルオロメチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、二ｌ・口、Ｃ，Ｒ５、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカルボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルを包含する。好ましくはＲ，はシアツ、アセチルまたはコーヂルである。

好ましくはＲ，およびＲ４は共にメチルである。

好ましくはＲ，はヒドロキシであって、ＲｓおよびＲ．は水素であるか、またはＩＲ５はヒドロキシであり、Ｒ６はＣ，−、アルキルであって、Ｒ，は水素である。さらに好ましくはＲｓはヒドロキシであって、ＲｓおよびＲ，は水素である。

Ｒ７に一ついてのフルオロフコ−ニルなる語は、フェニル環に結合したＬ　２、３、４まｔ−は５個のフルオロ基を有するフェニルを包含することを認識すべきである。

１才しくは１または２個のフルオロ基がフェニル環に結合しており、最も好ましくは１個のフル１口基が該環に結合している。

１個またはそれ以」二のフルオロ基は該フェニル環のいずれの位置にあってもよく、千ノフルオロフェニルの場合、そのフルオロは３または４位にあることが好ましい。

ジフル月ロフェニルの場合、好ましくはフルオロ置換基は２、４または３．４位にあることが好まし，い。

好ましくはＲ，は水素またはＣト４アルキルであり、さらに好ましくはＲ８は水素、メチルまたはエチルである。

好ましべＩＪＸは酸素である。

式（１）の化合物は２、３または４位にキラル炭素原子を有し、か（してエナンチオマーとし５て存在しうろことを認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。好ましくは式（Ｉ）の化合物は４Ｓ．３Ｒエナンチオマーとして存在する。

さらに、ある種のＲＪ置換基またキラル中心を有し、かくしてエナンチオマーとしで存在しうることを認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。

式（１）の化合物の一例は、トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（化合物Ｘ）である。

以下に示す式（１）の新規化合物もまた本発明の態様を形成する（以下、式（Ｉ ′）の化合物という）。

トランス−６−シアツー３．４ージヒドロ−２．２−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例５）、トランス−６−クロロ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈｌ−ベンゾビラン−３−オール（実施例６）、トランス−６−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３、４ −ジヒドロ−２．２−’．’メチルー２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例７）、トランス−６−ジアツー４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３．４ −ジヒドロ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例８）、トランス−６−エチルカルボニル−３．４ージヒドロ−２．２−ジメチル−４− （４−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例９）、トランス−６−エチルカルボニル−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４− （４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１０）、トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３。

４−ジヒドロ−２．２−）メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１１）、トランス−６−ジアツー３．４−′）ヒドロ−４−（４−フルオロベンゾイルエチルアミノ）−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１２）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３．４−ジヒドロ−２．２ −ジメチル−７−ニトロ−２０−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１３）、トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメチル−２）（−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１８）、トランス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）− ３，４−２でヒトｒ１−２．２−Ｌ５メヂルー２８−１−ベンゾビラン−３８− オール（実施例１９）、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメチル−２１−（−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例２０）、トランス−６−ノアノー４８．−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメーヂルー２１（−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例２５）、トランス−６−ノアノー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，３−トリメデル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例２６）、］・ランス−４−（ｌＬ−フッ目Ｔベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチルー６−二トロー２１１１−ベンゾビラン−３−オール（実施例２７）、ｌ−ランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ −６−メトキンカルボニル−２，２−ジメチル−７１（−４−ベンゾビラン−３ −オール（実施例３０）、ｉ・ランス−６−フルオロ−４−（／Ｉ−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４ −ジヒ１−ロー２．２−ヅメグルー２ＩＩ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例３４）、トランス−１１−（ｌｌ　−フルオロベンゾ・イルメチルアミノ） −６−ドリフルオロメヂルー３．１Ｌ；ヒト■コ−’１．２−１；メチルー２０ −１−ベンゾビラン−３−オール（実栴例４２）、）・ランス−４−（１１−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６ −ヨート−２＝２　’−’メヂノｌ−２１１−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例４７）およびトランス−６−アミツカルポニルメチルー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ツメチル−２Ｈ−３−ベンゾビラン−３−オーール（実施例４９）。

哺乳動物への投与は経口または、ｌ［経口投与によってすることができる。

前記の障害を治療するのに効果的な量は、治療すべき障害の特性および激しさならびに哺乳動物の体重のような通常の因子に依存する。しかし、単位用量は、通常、１−１０００ｍｇの、適当には１−５００ｍｇの、例えば２．５．１０．２０．３０．４０．５０および１００ｍｇのような２〜１００ｍｇの範囲にある配合量の有効成分を含有する。単位用量を、通常、・−日に付き１またはそれ以上の回数、例えば−日に２．３．４．５または６回設ｕＮｙ、さらには、−日に２ −４回投与し、それで、−日の全用量を、通常、７０ｋｇの成人の場合で１〜１０００ｍｇの範囲に、例えば５０〜５００ｍｇのの範囲に、すなわち約００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらには、０．１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜５０ｍ　ｇ　／　ｋｇ　、／日の範囲とする。

式（Ｉ）の化合物は、単位用量の経口、直腸、局所または非経口（特に静脈内）用組成物のような単位用量組成物の形態にて投与することが非常に好ましい。

そのような組成物は混合によ、７て製造され、適当には経口まｌ−は非経口投与用に適合させ、そオ］自体を錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元用粉末、注射用および注入用液剤また（ｊ墾濁液、または坐剤の形態とすることができる。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に成形された経口用組成物が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤のような慣用的添加剤を含有する。錠剤はその分野において周知の方法に従って被覆してもよい。

使用するのに適当な充填剤は、セルロース、マンニト−ル、ラクトースおよび他の同種の物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよびす１−リウム澱粉グリコＬ＝−１−のような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、スデ了り、・酸マグネ／ラムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸光トリウムを包含する。１これらの固形縁１ニコ用組成物は、混合、充填、錠剤化などの常法により製造できる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に有効成分を分散させてもよい１、そのような操作は、もちろん、その分野において慣用されている操作である。

経１］用液状組成物は、例えば、水性または油性腎濁液、液剤、エマルジョン、、・Ｕノブまた（Ｊエリキシルの形帖であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで第１尾される乾燥固体として提（１ｔシてもよい。そのような液状調製物は沈殿防止剤、例えば゛ノルピトール、７口・ブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキノエチルセルロース、カルボキーツメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウｌ、ゲ！１または硬化食用脂、乳化剤、例えばし・ンチン、ソルビタ二ノモノラウレートまｊ二はアカノア、非水性ビヒクル（食用脂を含んでいてもよい）、例えば扁Ｋｍ＋、分別ココヤノ油、グリセリ〉・エステルのような油状エステル、プロピレングリコールまたは−１−Ｊルアルコール、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルあるいはプロしルまたはソルビン酸、および所望により慣用的なアレーン＜−削または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。

経口用処方（Ａま７−＠溶性コーティングされた錠剤または顆粒のような慣用的徐放性処方を包含する。

ノド経１−１投与の場合、化合物と滅菌ビヒクル含有の流体単位投与形を製造する。

該化合物は、そのビヒクルおよび濃度に依存し７て、懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。非経口用液剤は、通常、該化合物をビヒクルに溶かし、適当ｔｊバイアルまたはアンプルに充填して密封する前にフィルターｔ！、菌処狸することにより製造さ第１る。さらに、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のよ）なｒツユバントを該ビヒクルに溶かすことが有利である。その安定性を強化するのに、組成物をバイアル中に充填し、真空下で水を除去して凍結させることができる。

非経口用懸濁液は、該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌処理する以外、実質的に同一方法により製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に配合し、本発明の化合物を均一に分散させる。

慣習として、組成物には、通常、関連する医薬処理に用いるための使用説明書が添付される。

本発明は、さらには、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に実施例１〜５０の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする、不安症および７才たは鐸病および／またはデ病および／またはコカイン、二〇チン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に（・１随する作用および／または癲廃のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防に使用するための医薬組成物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、不安症および／または膜病および／または一病および／またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または癲廃のような鎖痙薬て治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に実施例１〜５０の化合物を包含する化合物の使用を提供する。

このような組成物は前記の方法にて製造できる。

本発明はまた、Ｒ７が２−または３−フルオロフェニル、２．４−または３，４ −ジフルオロフェニルである式（１）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉａ）の化合物と称する。

式Ｏａ）の化合物は、例えばｌ・ランス−６−ノアノー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１）、トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−：）メチル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈｉ−ベンゾビラン−３−オール（実施例２）、トランス−６−ドリフルオロメトキシー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４ −（３−フルオロベンゾイルアミノ）　２　ｌ−１−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例３）、トランス−６−シアツー４Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２１−（−ｉ−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例２１）、トランス−６−シアツー４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２８−１−ベンゾピラン−３８−オール（実施例２２）、トランス−６−シアツー４３−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例２４）、トランス−６−シアツー４５−（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ンヒドロー２．２−ジメチル−２１（−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例２８）、トランス−６−アセチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例３１）、トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−７メチルー２１１−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例３８）、トランス−４−（３−フルオロベ〉シイルアミノ）−３，４−ジヒドロ −２，２−、ジメチル−２）１−ピラノ［３，２−ｃ］ビリンン−３−オール（実施例３９）、トランス−６−シアツー・Ｉ−（３，４−ジフルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，１１−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１１１）および］・ランス−６−シアツー・ｌ５−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）− ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例４４）を包含する。

本発明はさらに、ＹがＣＲ，であり、そこでＲ，およびＲ：が共に水素であるか、またはＲ７およびＲ２の一方がトリフルオロメトキシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキソ、Ｃ１−、アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣｌ−ａアルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、Ａは−ＣＦ、−１−ＣＯ−１−ＣＨ２−またはＣＨ（ＯＨ）である）、アリールスルホニル、アリールＣ８−８シクロアルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、他方が水素である、式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉｂ）の化合物という。

式（Ｉｂ）の化合物は、例えばトランス−６−ドリフルオロメトキシー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル− ４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例３）、トランス−３，４−ジヒドロ−２，２・−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２８−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例４）、トランス− ４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２゜６−ドリメチルー２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１４）、トランス−６− ニチルー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２− ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１５）、トランス−６ −ニチルー４−（４−フルオロベンゾイルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１６）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−イソプロピル−２８−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例１７）、トランス−６−ニチルー４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，：２−：、！メチルー２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例２３）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−ベンタフルオロエチルー３．４−）ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ（−ベンゾビラン−３−オール（実施例２９）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ツメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例３２）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ツメチル−６一フ丁ニルー２８−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３３）、トランス−６−ニチルー４８−＜４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ツメチル−２０−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール（実施例３５）、トランス−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− （１−ヒドロキシエチル）−２，２−′；′メチルー２Ｈ−１−ベンゾビラン− ３８−オール（実施例３６）、トランス−４３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− （１−ヒドロキシエチル）１．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３Ｒ− オール（実施例３７）、トランス−４−（４＝−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ −２，２−ジメチル−２８−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例４３）、トランス−６−１−ブチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２０−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例４６）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例４８）およびトランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６−メドキンー２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（実施例５０）を包含する。

本発明はまた、ＹがＮであり、Ｒ２が水素である式（１）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（ｒｃ）の化合物という。

式（Ｉｃ）の化合物は、例えば。

トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例３８）、トランス−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例３９）およびトランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例４０）を包含する。

本発明はまた、ＸがＮＲ，。であり、Ｒ１゜が水素またはＣ１−１アルキルである式（１）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉｄ）の化合物という。

式（Ｉｄ）の化合物は、例えばトランス−６−ジアツー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（実施例４５）である。

一般に、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０１２６３１１号、ＥＰ−０３７６５２４号、ＥＰ−２０５２９２号、ＥＰ−０２５００７７号、ＥＰ−００９３５３５号、ＥＰ−０１５０２０２号、ＥＰ−００７６０７５号、ＷＯ／８９１０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５号、ＥＰ−０２７７６１１号、ＥＰ−０２７７６１２号、ＥＰ−０３３７１７９号、ＥＰ−０３５り５６５号およびＥＰ−０４６６１３１号に略記載されている操作、または記載されている操作に類似する操作により製造することができる。

本発明はまた、式（■′）［式中、Ｙｏ、１之、”おＪびＩ６゛は式（１）にて定義されているような可変基Ｙ、Ｒ，またはＲ５であるか、またはそれらに変形可能な基であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ，およびＸは式（１）じ定義さ第１でいるような可変基であり、ＲｓＮＨ基はＲ３基に幻し７ｒトランス位にある］て示される化合物を、式（ＩＩＩｔ、＋）Ｒ，ＣＯＬ［式中、Ｒ，は式（１）の記載々同じ、Ｌ、１は離脱基を意味する］Ｃ示されるアシル化剤でアノル化ｌ１２、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＩ１゛、ｌ＜、゛およびＲｓ’基であっても、各々、Ｒ，、Ｒ，。

およびＲ，に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ９−６アルキルに交換し、いずれのゴーす、ブ１マーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉ゛）の新規化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。

特に、本発明はまた、式（Ｈａ）　・［式中、Ｙｏ、Ｉ１゛およびＩ３゛は式（１）にて定義されているようなＹ、Ｒ，またはＲ３であるかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８５Ｒ，およびＸは式（１）の記載と同じであり、ＲｓＮ　Ｈ基はＲａ゛基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（Ｉｌｌａ）　・Ｒ７°ＣＯＬ　ｌ（ｍ　ａ　）１式中、Ｉ７゛は２−あるいは３−フルオロフェニルまたは２．４−あるいは３．４−ノフルオロフェニルてあり、Ｌｌは離脱基を意味する１で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＹｏ、Ｉ２゛またはＩ９゛基であっても、各々、Ｙ、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、Ｃｌ−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉａ）の化合物またはその医薬−ヒ許容される塩の製法を提供する。

本発明はまた、式（ＩＩ　ｂ）［式中、Ｒ１”およびＩ２゛は共に水素であるか、またはＲ，およびＲ７の一＃はトリフルオロメトキン、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ３−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３Ａ　（ここで、ＡはＣＦ７、−ＣＯ−１−ＣＩ２−またはＣＨ（ＯＩＤである）、アリール、アリールスルボニル、アリールＣ３−８ソクロアルキル、Ｃｌ−Ｓアルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロ′アリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘデロアリールスルフィニル、ヘテ［」アリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、他方は水素であるか、またはこれらのいずれの基にも変換可能な基であり、Ｉ５゛は式（１）にて定義されているようなＲ６であるか、またはそれに変換可能な基であり、ｌマ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１，Ｒ，およびＸは式（Ｉ）の記載と同じてあって、Ｒ，ＮＲ基はＩ５゛基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（ｎｌｂ）Ｒ，ＣＯＬ、　（ｍｂ）［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ＋は離脱基を書味する〕で示さ第１る化合物でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのｒ＜、’、Ｙ＜２′およびＩ５゛基であっても、各々、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６に変換し７、Ｒ８が水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成さゼることからなる式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。

本発明はまた、式（Ｔｌ　ｃ）１式中、ＹはＮであり、Ｉ６゛は式（１）について定義されているようなＲ５であるかまたはＲ５に変換可能な基であり、Ｉ２゛（コ水素またはそれに変換可能な基であり、Ｒｏ、Ｒ３、Ｒイ、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（１）の記載と同じであり、Ｒ、Ｎ　Ｉ−１基はＩ５゛基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（Ｉｌｌｂ）Ｒ７ＣＯＬ　ｌ（ｍ　ｂ　）［式中、Ｒ７は式（１）の記載と同じてあり、Ｌｌは離脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＩ２゛またはＩ６゛基であっても、各々、水素またはＲ。

に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ１１アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し１、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉｃ）の化合物またはその医薬」−許容される塩の製法を提供する。

本発明はまた、式（ＩＩ　ｄ）［式中、ＸｏはＮＲ，。’であり、Ｒ９゜′は水素あるいはＣ１−、アルキルまたはそれらに変換可能な基てあり、Ｙｏ、Ｒ７“およびＲ６は、各々、式（１）に記載されているようなＹ、、Ｒ２およびＲ５であるかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ６は式（Ｄの記載と同じであり、Ｒ，ＮＲ基はＩ６゛基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式＜ｍ　ｂ）Ｒ，ＣＯＬ、、　（ｍｂ）［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌｌは離脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＹｏ、Ｒ３゜゛、Ｉ２゛またはＩ６゛基であっても、各々、ＹｌＲｌ。、Ｒ２またはＲ６に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ２６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（ｒｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。

適当な離脱基Ｉ、１は、例えば、前記の特許公報、特にＥＰ−Ａ−０１２６３１１号に記載されている離脱基を包含し、またはその分野において慣用されているものである。

前記の反応を実施するのに用いることができる反応条件は、前記の特許公報、特にＥＰ−Δ−０１２６３１１号に概説されているとおりであり、またはそれらに記載されている反応条件に類似するものである。

特に、離脱基（Ｌ、）は第一級または第二級アミノ求核分子によって置換される基である。このような基は、例えばＣ１−４アルキルカルボニルオキシならびにクロロおよびプロそのようなハロゲンを包含する。離脱基（Ｌ、）がこれらの基のいずれかである場合、式（ＩＩＩａ）または式（ｎｌｂ）のアシル化剤は酸無水物または酸ハロゲン化物のいずれかである。酸無水物である場合、そのアシル化剤は混合酸無水物であることが好ましく、それは芳香族またはへテロ芳香族カルボン酸とクロロギ酸エチルのようなりロロ炭酸アルキルとから系内にて製造してもよい。

式（ＩＩＩａ）または（ｎｉｂ）のアシル化剤が酸無水物である場合、式（ＩＩ　ａ）、（ｎ　ｂ）、（ＩＩ　ｃ）または（ＩＩ　ｄ）の化合物のアシル化は、酢酸ナトリウムのような酸アクセプターの存在下、該無水物を溶媒として用いて実施することが好ましい。

式（ＩＩＮａ）または＜ｍ　ｂ）のアシル化剤が酸ハロゲン化物である場合、式（Ｉｌａ）、（ＩＩ　ｂ）、（ＩＩ　ｃ）または（ＩＩ　ｄ）の化合物のアシル化は、トリエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンのような酸アクセプターの存在下、塩化メチレンのような非水性溶媒中にて実施することが好まし７い。

Ｙ（またはＲ＋）　、Ｒ２およびＲ７に変換可能な適当な基は、例えば、前記の特許公報に記載されている基を包含し、またはその分野において慣用されている基である。

Ｒ，が水素である場合、Ｃ７−６フルギルへの交換は、通常のアルキル化操作を用い、例えば、塩基の存在下、アルキルハライドを用いて実施することができる。

式（Ｉ）についてのラセミ体を分割してもよく、または式（Ｉ）の鏡像的に純粋な化合物をその分野における慣用操作を用い、特にＥＰ−０４３０６３１号およびＥＰ−０３５５５８４号に概説されている操作を用いて製造しうろことを認識すべきである。

適当には、本明細書の実施例３５に概説されている操作またはその記載に類似する操作を用いて、式１（１）、（Ｉｏ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉ　ｄ　）のいずれの化合物の特定のエナンチオマーを製造してもよい。

式（■゛）、（Ｉｌａ）、（Ｉ［ｂ）、、（Ｉｌｃ）または（Ｉ［ｄ）の化合物は、前記の特許公報に概説されている操作またはその記載に類似する操作を用い、容易に入手可能な出発物質より製造してもよい。

式（Ｉｌｌａ）および（Ｉ［Ｉｂ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または有機化学の分野において知られている慣用操作に従って製造できるかのいずれかである。

式（Ｉｏ）、（ＩＩ　ａ）、（ＩＩ　ｂ）、（ＩＩ　ｃ）または（ＩＩ　ｄ）の新規化合物は本発明の態様を形成する。

Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６がＣ３−、アルキルであって、Ｒ，が水素である、式（Ｉ）の化合物は、アール・ゲリック（Ｒ，Ｇｅｒｉｃｋｅ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　）　、第３４巻、３７０４頁（１９９１）に概説されている操作に従って製造してもよい。

本発明はまた式（Ｉｏ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、不安症および／または蹄病および／または曹病および／またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または癲廃のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防における、式（１′）、（Ｉ　ａ）、（Ｉｂ）、（ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の使用を提供する。

以下の実施例および薬理試験結果は本発明を説明するものである：以下に示す化合物を、前記特許公報に記載の方法に類似する方法により製造した。

実施例１トランス−６−ノアノー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−］、−］ベンゾピランー３−オール；融点１９３〜１９４℃ 実施例２トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ’）　２　Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール：融点１６３〜５℃。

実施例３トランス−ロートリフルオロメトキシ〜３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル− ４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）２ＴＬ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点１２′７〜３０℃。

実施例、１トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２８−１−ベンゾビラン−３−オール：融離１７４〜５℃。

オロベンゾ・イルアミノ）２Ｔ（−１−ベンゾビラン−３−オール：融点２２９〜２３０℃。

３Ｒ，４Ｓ異性体（化合物Ｂ）　融点２２４〜５℃。

トランス−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点１７７〜９ ℃。

実施例７トランス−６−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）− ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点１８５〜７℃。

実施例８トランス−６−ジアツー４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点２３０〜４℃。

実施例９トランス−６−エチルカルボニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４− （４−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融点２０５〜２０７℃。

実施例１０トランス−６−エチルカルボニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４− （４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融点２１０〜２１２℃。

実施例１１トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３゜４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点２０７〜８℃。

実施例１２トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−４−（４−フルオロペン・ノイルエチルアミノ）−２，２−ヅメナル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点１７２〜１７５℃。

実施例１３トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−７−二トロー２１−１−１−ベンゾビラン−３−オール；融点２３１〜２３３℃。

大廊餞↓Ａトランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ｕヒドロ−２，２゜融点１８５〜１８６°Ｃ。

融点２３５〜２３７℃０融点１７５℃。

実施例１７トランスー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−イツブロビルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；融点２３５〜２３６℃。

実施例１８トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融点２０３℃。

実施例１９トランス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３８−オール：融点１６２〜１６３℃。

実施例２０トランス−６−シアノー４３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｉ■−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール；融点１６４℃０実施例２１トランス−６−シアノー４Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２１−（−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール；融点２２１℃。

実施例２２トランス−６−シアツＴ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ツメチル−２）１−１−ベンゾビラン−３８−オール１融、ｌ−飄２２１℃。

実施例２３トランス−６−エ千ルー４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−′、）メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融点１６２〜１６・１℃。

実施例２４）・うシス−６−ノア、ノー４Ｓ−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２０−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール：融へ１６３〜１６５℃。

実施例２５トランス−６−／アノー４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−：、ジメチル−２１（−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール。

＠？１２２４〜２２５℃。

実権例２６トランス−６−ノアノー４−　（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，３−トリメチル−２１−１−１−ベンゾビラン−３−オール。

融へ２１８〜２２０’Ｃ０実施例２７１・ランス〜４−．−（，４−フルオロヘンシイルアミノ）−３，４−ジヒドロ −２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融点１９７〜１９８℃。

実施例２８トランス−６−シアノー４３−（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３Ｒ−オール：融点１７５〜１７６°Ｃ０実施例２９トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−ペンタフルオロエチル −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール：融点１８１℃。

実施例３０トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６−メトキソカルボニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融点１９８８Ｃ０実施例３１トランス−６−アセチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点２１２ °Ｃ０実施例３２トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点２３９〜２４０°Ｃ０トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，Ｓ ”−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール：融点１６４〜１６５℃。

実施例３４トランス−６−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２８−１−ベンゾピラン−３−オール：融点１６４〜１６５℃。

実施例３５トランス−６−ニチルー４３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；（−）− マンデル酸を用い、再結晶溶媒としてアセトンを用いる標準分割条件下、（ＥＰＡ４１２７６０号に記載されているように３Ｓ、４Ｒエナンチオマーを得るのに）トランス−４−アミノ−６−エチル−２，２−ジメチルークロマン＝３−オールを分割して得られた残渣を分割した。この操作によりトランス−４Ｓ−アミノ −６−エチル−２，２−ジメチルクロマン−３Ｒ−オールＤ−マンデラートを得た。

該４Ｓ、３Ｒ−アミノアルコールマンデラート（４，０ｇ）をジクロロメタン（２５Ｑｍｌ）およびトリエチルアミン（３，３４ｍ１）に溶かし、水浴中にて冷却した。この撹拌溶液に塩化４−フルオロベンゾイル（１，７ｇ）を滴下した。

添フｎ終了ｉ斐、反応混合物を室温とし、−夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発に付し、残渣を酢酸エヂルーヘキサンから再結晶して実施例３５の標記化合物を得た。融点１３２〜１３６℃。αＤ／２０＋６９．ｉ°　（メタノール、Ｃ＝１．０）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）δ　１．２］、　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８）（ｚ）１．２８　（３Ｈ，ｓ）１．４９　（３Ｈ，ｓ）２．８８　（２１−１，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）３．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）４．４６（ＩＨ，ブロードなｓ′）５．２１　（ＩＨ，書、Ｊ＝９．８Ｈｚ）６．４］、（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１−１ｚ）６．８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．０７　（２Ｈ，不規則なｍ）７．１７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．７４　（２Ｈ，ｍ）実施例３６トランスー４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− （１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３８ −オール：融点１３２〜１３３℃。

実施例３７トランスー４８−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− （１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ −オール：融点１３３〜１３４℃。

実施例３８トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミ、））−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］コピリジン３−オール。

融点２５４℃。

実施例３９トランス−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃコピリジン−３−オール：融点２５９〜２６１℃。

惠等？ｉ烈トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ツメチル−２１１−ピラノ［３，２−ｃ］コピリジン３−オール。

融点２５４〜２５５℃。

害寒例−４−１トランス−６−ソア／−４−（３，４−ノフルオロベンゾイルメチルアミノ）− ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール：融点１９９〜２００℃。

来期１−土？− トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−６−）１ノフノｌ／オロメブール−３，１１−ジヒドロ−２，２−ツメチル−２）（−１−ハ；、ンゾビランー３−Ａ−！し。

融点１９６〜１９７℃。

木炭−剋ご１−３− トラ二／ス−４べ４−フルオロヘン・ゾイルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ −２，２−ジメ千ルー２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール。

融へ１６０〜１６１℃。

実施例４４］・ランス−６−シアノー４Ｓ−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；融点２２７℃。

実施例４５トランス−６−シアノー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール；融点２４４〜２４８℃。

実施例４６トランスー６−【−ブチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；融点１６３〜１６６℃。

トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６−ヨード−２，２−ジメチル−２）（−１−ベンゾピラン−３−オール。

融点２０４〜２０５℃。

実施例４８トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ツメチル−６−シクロベンチルー２＋■−１−ベンゾビラン・−３−オール：融点１７３〜１７４℃。

トランス−６−アミツカルボニルメチルー４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール；融点１９０℃。

実施例５０トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６−メドキンー２．２−ジメチル−２８−１−ベンゾビラン−３−オール；融点１５５〜１５６℃。

潜在的不安緩解薬特性を、ゲラ−およびセイフタ−（Ｇｅｌｌｅｒおよび５ｅｉｆｔｅｒ）により、最初ニ号イ：７　’７７−７　：ｌＯシア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｊａ）　、１．　４８２〜４９２　（１９６０）に記載されている方法を基礎とするゲラーーセイフター法（Ｇｅｌｌｅｒ−３ｅｉｆｔｅｒ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いて評価する。この方法は、不安緩解効果性を有する薬剤に選択であることが明らかにされている（タックおよびセビンウオール（ＣｏｏｋおよびＳＣｐｉｎｗａｌｌ’）　、（１９７５）　ｒベンゾンアゼピン類の作用機構（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｅｎｚｏｊｉａｚｅｐｉｎｅｓ）　Ｊコスタ・イーおよびグリーンガード・ビイ（Ｃｏｓｔａ、　ＥおよびＧｒｅｅｎｇａｒｄ、　Ｐ、　）編、ラベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）。

ニューヨーク１１〜２８頁）。

食物報酬を得るために、ラットを３０秒間の可変間隔（ＶＩ３０）のスケジュールでし・バーを押すように訓練する。５分セッノヨンのＶＩ３０スケジュールを、１ツバ−を５回ブＬ／スする毎に食物ベレットと０５秒間の温和なフット刺激を組み合わせて提供する２〜５分間のスケジュール（ＦＲ５）と交互に行う。実験全体を約３０分間続１１る。Ｖ　Ｉ　３０スケジユールの下では、ラットは典型的には高い割合でレバー押し７に応答し、ＦＲ５の１コンフリクト」セツノヨン下では、低い応答割合である。

試験の３０〜６０分前、一群３〜８匹のラットに薬剤を腹腔内または経口投与する。

結果を、ＦＲ５ｒコンフリク日セツションにおけるレバー押しの総数の平方根のパーセント増加として表す。助変数法を用いる統計的分析のデータを正規化するのに、平方根変換が必要である。

実施例４の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で「コンフリクト」セツションにおける応答にて有意な増加を示した。

２、ＭＥＳ試験鐘歯動物における最大電気刺激による発作（ＭＥＳ）試験は、ヒト大発作である癲廃１の最も広範に用いられる実験法の一つである。この実験法において、鎮痙薬は電気的に誘発される発作にまで闇値を上昇させるのに対して、プロ痙章薬は発作閾値を低下させる。

方法マウス（雄、チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌ、ｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ）　、Ｕ、　Ｋ、　ＣＤ−１系、２５２５−３Ｏを無作為に一群１０〜２０匹の群に選定し、種々の用量の化合物（１〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇの服用容量で経口または腹腔内投与する。ついで投与した３０分または６０分後、マウスを口内および皮下電極を介して可変電圧電気ショック（０１秒、５ＱＨｚ、正弦波形）に付す。

群中、５０％のマウスが強直性発作を誘発するのに要する平均電圧および標準誤差（ＣＶｓｅ）をディクソンおよびモード（Ｄｉｘｏｎおよび１ｌｏｏｄ）　（１９４８）　２の［アップ・アンド・ダウン（’ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ’　）　Ｊ法により測定する。ビヒクル処理および薬剤処理群の間の統Ｓ１的比較を、リッチフィールドおよびウィルコキソン（Ｌｉ　ｔｃｈｆ　１ｅｌｄおよびｆｉｌｃｏｘｏｎ）　（１９４９）”の方法を用いて行う。

対照動物において、ＣＶ、。は、通常、４Ｏ−５０Ｖである。そこで、対照群の最初の動物を４５Ｖの電圧に付す。強直性発作が起こらない場合、その後のマウスで電圧を増大させる。強直性痙章が起こる場合、その場合、電圧を減少させ、その群の動物をすべて試験するまでそのような操作を行った。

各群について、対照と比較したＣＶ、。の増加または減少のパーセントを算定する。

０〜２００■の衝撃レベルで可変調節しつるヒースキットショック発電機（）Ｉｅａｔｈｋｉｔ　５ｈｏｃｋ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を用いて実験を行う。５■ の電位幅を用いる。

薬剤を１％メチルセルロースに墾濁させる。

亡界ス壓１　スウィンヤード・イー−−７−イ（Ｓｗｉｎｙａｒｄ、　Ｅ＾、（１９７２）、癲廃の実験モデルにおける電気誘導性痙ｔｌ　（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ −ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ、　Ｉｎ　：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　１ｌｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）　／＜−グラ８デイー３ビイ　（Ｐｕｒｐｕｒａ、　Ｄ、　Ｐ、　j ら編、４３３−４５８、ラベン・プレス、ニューヨーク。

２　ディクソン・ダブリュ・ジェイおよびモード・玉イ・エム（Ｄｉｘｏｎ、　１．　ＪおよびＭｏｏｄ、ＡＭ、）（１９４８）　ジャーナル・オブ・アメリカン・スタテイステイカル・アソ：７ｘ−ノヨン（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　５ｔａｔ＾ｓｓｎ、）、４３．　１０９−１．２６゜３　リッヂフィールド・ジェイ・ティおよびウイルコキソン・エフ（Ｌｉｔｃｈ−ｆｉｅｌｄ、　Ｊ、　Ｔおよびｆｉｌｃｏｘｏｎ、Ｆ、）　（１９４９）　ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューテ・マウス（Ｊ、　Ｐｈａｒ膳ａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

実施例１〜３．５．７．８．１８．２０．２１．２５．３０，３１．３５および３７の化合物ならびに化合物Ｘは、１０ｍｇ／ｋｇの経口用量でＣＶ　ｓ。が有意に増加しまた。

不安症のＸ−迷路試験（ハンドリイーおよびミタニ（ｌｌａｎｄｌｅｙおよびＭｉｔｈａｎｉ）　。

１９８４）は、不安生成（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）　（開放アーム）および比較的非不安生成（閉鎖アーム）の両方の領域を提供する環境にある未経験のう・ントの応答を試験するものである。したがって、薬剤で前処理した後に開放アームの探検が選択的に増加することは不安緩解効果を示すものと仮定される。

万排２本の閉鎖アーム（４５ｃｍ（長さ）Ｘ１５ｃｍ　（幅）Ｘ１０ｃｍ（高さ））と２本の開放アーム（４５Ｘ１０Ｘ］、ｃｍ）で構成されており、各タイプの２本のアームが相互に対向するように配置されているＸ迷路を床上７０ｃｍＬＪｔＱけた。

両タイプのアームを２つの等セクションに区分した。ラットをＸ・−迷路の中央に置き、１０分間観察し、その間に以下の助変数＋１）（ａ）開放アーム、（ｂ）閉鎖アーム、（Ｃ）開放アームの末端、および（ｄ）閉鎖アームの末端に侵入する回数および滞在している時間、２）セクションを交差した回数を配録した。

開放アームにて喚起される不安動因（ｆｅａｒ−ｄｒｉｖｅ）は閉鎖アームにおける不安動因よりも大きく、典型的にラットは閉鎮アームを選ぶ。不安緩解薬は開放アームの外半分に侵入する回数および滞在する時間を増加させ、さらに開放アーム全体に浸入するおよび滞在する時間の割合を増加させる。不安症についてのこれらの４種の測定値およびまたセクションを交差する全回数を各動物について算定した。

試験の３０ないし６０分前に、６〜１２匹のラットの群に薬剤を腹腔内または経口投与する。ビヒクル−および薬剤−処理の群の間の統計的比較をマン−ホワイト−−（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）　’Ｕ’　試験（両側）を用いて行った。

ニス・エル・ハンドレイおよびニス・ミタニ（Ｓ、　Ｌ、　ｌ１ａｎｄｌｅｙおよびＳ、　Ｍｉｔｈａｎｉ）、実施例２］の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で開放アーム侵入が有！に増加した。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　３１１／７０　９３６０−４Ｃ３１１／７２　１０２　９３６０−４Ｃ４９１１０５２７０１９−４Ｃ（７２）発明者　トンプソン、マーヴインイギリス国王セックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズＩ（７２）発明者　アブトン、ネイルイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．有効量または予防量の式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＹはＮであって、Ｒ２は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方は一連の水素、Ｃ３−８シクロアルキル、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｓ、または基ＣＦ３−Ａ−｛ここで、Ａは−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ（ＯＨ）である｝、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１ −６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１− ６アルコキシーチオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１ −メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでいずれのアミノ基であっても所望により１または２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、またはＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１ −６アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより末端が置換されているエチレニル、または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ１ −６アルキル）ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ１およびＲ２の一方はニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキルカルボニルであり、他方は所望により１あるいは２個のＣ１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルによって置換されていてもよいメトキシまたはアミノであり；Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３とＲ４は一緒になってＣ２−５ポリメチレンであり；Ｒ５はＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ１−６アルコキシであって、Ｒ６およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシであり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであって、Ｒ９は水素であり；Ｒ７はフルオロフェニル：Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してトランス位にあり；およびＸは酸素またはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルである）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に示す治療および／または予防を必要とする患者に投与することからなる、不安症および／または躁病、および／または鬱病および／または濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用、および／または鎮痙薬で治療可能なおよび／または予防可能な障害の治療法および／または予防法。
２．有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする、不安症および／または躁病および／または鬱病および／または濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防に用いるための医薬組成物。
３．不安症および／または躁病および／または鬱病および／または濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防雨の医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
４．式（Ｉ）の化合物が、以下の；ＹがＣ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方が一連の水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１ −６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１ −６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１− ６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１ −メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は所望により１または２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、またはＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより末端が置換されているエチレニル、または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ１およびＲ２の一方がニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキルカルボニルであり、他方が所望により１あるいは２個のＣ１− ６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルによって置換されていてもよいメトキシまたはアミノであり；Ｒ３およびＲ４の一方が水素またはＣ１−４アルキルであり、他方がＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３とＲ４が一緒になってＣ２−５ポリメチレンであり；Ｒ５がヒドロキシであって、Ｒ６が水素であり；Ｒ７がフルオロフェニルであり；Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ９が水素である可変基を有し、Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してトランス位にある化合物である請求項１記載の方法。
５．式（Ｉ）の化合物が請求項４に定義されているとおりである請求項２記載の医薬組成物。
６．式（Ｉ）の化合物が請求項４に定義されているとおりである請求項３記載の使用。
７．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは請求項１の式（Ｉ）についての記載と同じであり、Ｒ７は２−あるいは３−フルオロフェニルであるか、またはＲ７は２，４− あるいは３，４−ジフルオロフェニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
８．トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３− フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１）、トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２）、トランス−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル− ４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒトロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２１）、トランス−６−シアノ−４Ｒ−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール（実施例２２）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２４）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２８）、トランス−６−アセチル−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３１）、トランス−６−シアノ−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４１）およびトランス−６−シアノ−４Ｓ−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例４４）からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項７記載の式（Ｉａ）の化合物。
９．式（Ｉｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）〔式中、可変基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは請求項１の式（Ｉ）についての記載と同じであり、Ｙ′はＣＲ１であり、ここでＲ１およびＲ２は共に水素であるか、またはＲ１およびＲ２の一方はトリフルオロメトキシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−８アルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、Ａは−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ（ＯＨ）である）、アリールスルホニル、アリールＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであって、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、他方は水素を意味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
１０．トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，６− トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１４）、トランス− ６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１５）、トランス −６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１６）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−イソプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１７）、トランス−６−エチル−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２３）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−ペンタフルオロエチル −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２９）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３２）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３３）、トランス−６−エチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例３５）、トテンス−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− （１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ −オール（実施例３６）、トランス−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− （１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ −オール（実施例３７）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４３）、トランス−６−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４６）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４８）およびトランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例５０）からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の式（Ｉｂ）の化合物。
１１．式（Ｉｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは請求項１の式（Ｉ）についての記載と同じであり、ＹはＮであって、Ｒ２は水素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
１２．トランス−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例３８）、トランス−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ −２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例３９）およびトランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（実施例４０）からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１１記載の式（Ｉｃ）の化合物。
１３．式（Ｉｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＸはＮＲ１０てあり、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであって、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１の式（Ｉ）についての記載と同じ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
１４．トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２，２ −ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（実施例４５）またはその医薬上許容される塩である請求項１３記載の式（Ｉｄ）の化合物。
１５．トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４ −フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例５）、トランス−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４− フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例６）、トランス−６−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ） −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例７）、トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例８）、トランス−６−エチルカルボニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４− （４−フルオロベンゾイルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例９）、トランス−６−エチルカルボニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４− （４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１０）、トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１１）、トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−（４−フルオロベンゾイルエチルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１２）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１３）、トランス−６−アセチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１８）、トランス−６−アセチル−４Ｒ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３Ｓ−オール（実施例１９）、トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４− ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２０）、トランス−６−シアノ−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２５）、トランス−６−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２６）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２７）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６− メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３０）、トランス−６−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３４）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −オール（実施例４２）、トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−６−ヨード−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４７）およびトランス−６−アミノカルボニルメチル−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４９）からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である式（Ｉ′ ）の化合物。
１６．Ｒ３およびＲ４が共にメチルである請求項７、９、１１および１３のうちいずれか１つに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
１７．Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６およびＲ９が水素である請求項７、９、１１、１３および１６のうちいずれか１つに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
１８．Ｘが酸素である請求項７、９、１１、１３、１６および１７のうちいずれか１つに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
１９．ＹがＲ１であり、Ｒ１がシアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、エチル、ｊｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ニトロ、Ｃ２Ｆ５、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカルボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルであって、Ｒ２が水素である請求項７、９、１３および１６ないし１９のうちいずれか１つに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
２０．Ｒ１がシアノ、エチルまたはアセチルであり、Ｒ２が水素である請求項１９記載の化合物。
２１．Ｒ７が２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルである請求項９、１１、１３および１６ないし２０のうちいずれか１つに記載の式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
２２．Ｒ６が水素、メチルまたはエチルである請求項７、９、１１、１３および１６ないし２１のうちいずれか１つに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
２３．４Ｓ，３Ｒ配置を有する請求項７、９、１１、１３および１６ないし２２のうちいずれか１つに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
２４．式（ＩＩ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′）［式中、Ｙ′、Ｒ２′およびＲ５ ′は式（Ｉ）にて定義されているような可変基Ｙ、Ｒ２またはＲ５であるか、またはそれらに変形可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）に定義されているような可変基であり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：Ｒ７ＣＯＬ１（ＩＩＩｂ）〔式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を意味する］て示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序ていずれのＲ１′、Ｒ２′およびＲ５′基であっても、各々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５に変換し、Ｒ６が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることを特徴とする請求項１５に記載の式（Ｉ′）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
２５．式（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）〔式中、Ｙ′、Ｒ２′およびＲ５ ′は式（Ｉ）にて定義されているようなＹ、Ｒ２またはＲ５であるかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５′基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（ＩＩＩａ）：Ｒ７ａＣＯＬ１（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ７ａは２−あるいは３−フルオロフェニルまたは２，４−または３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｌ１は離脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＹ′、Ｒ２′またはＲ５′基であっても、各々、Ｙ、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることを特徴とする請求項７に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
２６．式（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）［式中、Ｒ１′およびＲ２′は共に水素であるか、またはＲ１およびＲ２の一方はトリフルオロメトキシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、ＡはＣＦ２、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ（ＯＨ）である）、アリール、アリールスルホニル、アリールＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、他方は水素であるか、またはこれらのいずれの基にも変換可能な基であり、Ｒ５′は式（Ｉ）にて定義されているようなＲ５であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであって、ＲａＮＨ基はＲ５′基に対してトランス位にある〕で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：Ｒ７ＣＯＬ１（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を意味する］で示される化合物でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＲ１′、Ｒ２′およびＲ５′基であっても、各々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチすマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることを特徴とする請求項９に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
２７．式（ＩＩｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｃ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ５′は式（Ｉ）について定義されているようなＲ５であるかまたはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ２′は水素またはそれに変換可能な基であり、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５′基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：Ｒ７ＣＯＬ１（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌ１は離脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＲ２′またはＲ５′基であっても、各々、水素またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることを特徴とする請求項１１に記載の式（Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
２８．式（ＩＩｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｄ）［式中、Ｘ′はＮＲ１０′であり、Ｒ１０′は水素あるいはＣ１−６アルキルまたはそれらに変換可能な基であり、Ｙ′、Ｒ２′およびＲ５は、各々、式（Ｉ）に定義されているようなＹ、Ｒ２およびＲ５であるかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５′基に対してトランス位にある］で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：Ｒ７ＣＯＬ１（ＩＩＩｂ）〔式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌ１は離脱基を意味する］で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＹ′、Ｒ１０′、Ｒ２′またはＲ５′基であっても、各々、Ｙ、Ｒ１０、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることを特徴とする請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
２９．請求項１５、７、９、１１および１３にて各々定義されているような式（Ｉ′）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
３０．不安症および／または躁病および／または鬱病および／または濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防における請求項１５、７、９、１１および１３にて各々定義されているような式（Ｉ′）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。