DK175643B1

DK175643B1 - Anvendelse af quinolizin- og quinolizinon-derivater ved fremstilling af lægemidler

Info

Publication number: DK175643B1
Application number: DK198900809A
Authority: DK
Inventors: Maurice W Gittos; Michael G Palfreyman; Francis P Miller; Stephen M Sorensen; Hsien C Cheng; John R Fozard; Paul Moser
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1988-02-23
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 2005-01-03
Also published as: EP0329932B1; IE72504B1; KR890013018A; ATE129153T1; GR3018299T3; DE68924545T2; DK80989D0; DE68924545D1; EP0329932A3; ES2080727T3; AU3021489A; JPH02288880A; DK80989A; AU624115B2; EP0329932A2; IE890564L

Description

DK 175643 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af quinolizin- og quinolizinon-derivater ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling af angst, psychosis, glaucoma og til stimulering af den gastriske bevægelighed. Opfindelsen 5 angår også visse hidtil ukendte derivater af quinolizin og quinolizinon, hvilke er anvendelige til de ovenfor anførte formål, og hvilke også er anvendelige til behandling af migræne og til behandling af kvalme og opkastning.

Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist sig, 10 at angst, glaucoma og psychose kan behandles, og at gastrisk bevægelighed kan stimuleres hos en patient med behov herfor ved at indgive en effektiv mængde af en forbindelse med formlen “ Y^rTi i . <>

20 i hvilken A betyder H2, 0, (H)(OH), (0H)2 eller N-OH; B

betyder H2, (H)(CH3), (H) (CH2NR3R4) eller CH2, hvori R3 og R4 betyder C2_4~alkyl eller danner tilsammen tetramethylen, pentamethylen eller -CH2CH2-0-CH2CH2-, R3 betyder

25 R5 Re Rl\ I

. to . o^"·.

r8 30

Ru Rio. i i4! . Ort-- ζθ

Z ^ N H

35 R9

I DK 175643 B1 I

I I

I hvori Z betyder NRg, 0 eller S, R5, Rg og Rg betyder hver I

hydrogen, halogen, C1.3~alkyl eller C1_3-al}coxy, R7 betyder I

I hydrogen, ainino, (Ci-4-alkyl) amino, (Ci_4-alkyl) 2amino, I

I alkoxy eller nitro, R9 betyder hydrogen, Ci_4-alkyl eller I

I 5 phenyl (C1_2"alkyl), R10 betyder hydrogen, halogen, 03_4- I

I -alkyl, C1_4-alkoxy, hydroxy, cyano eller -CONH2, Ru betyder I

I hydrogen, halogen, C]i_4-alkyl eller phenyl, den bølgede I

linie antyder, at oxygensubstituentens konfiguration på I

I ringen kan være endo eller exo, og farmaceutisk acceptable I

I 10 syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte af disse

I forbindelser. I

I Hidtil ukendt gruppe forbindelser ifølge opfindelsen I

I er forbindelser med den følgende formel I

I 15 αΛτί ί ’<«> I

I i hvilken Rj_' betyder I

I 20 Rio 1 I

Oni - ¢0

^ N Η I

I I

I

I 25 og A, B, Rg og R10 er som ovenfor defineret. I

I Eksempler på de C1_4-alkylgrupper, der henføres til ' I

I ovenfor, er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl. Ek- I

I sempler på 03^4-alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, propoxy I

og butoxy. De halogenatomer, der henføres til ovenfor, kan I

I 30 være fluor, chlor eller brom. Når den bølgede linie i den I

I almene strukturformel ændres til en fuld optrukket linie I

betyder dette, at forbindelsernes konfiguration er endo. I

I Sådanne endo-forbindelser kan også betegnes trans. På lig- I

I nende måde kan exo-forbindelser også betegnes cis. Hvilke som I

I 35 helst hydrater af de foreliggende forbindelser betragtes I

som ækvivalente til forbindelserne selv, og dette omfatter I

3 DK 175643 B1 forbindelser hvor carbonyl (dvs. A betyder O) forekommer som (OH)2·

En foretrukket gruppe forbindelser til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse er de, hvori bindingen 5 af esteren til den polycycliske ring har endo-konfiguration.

En yderligere foretrukket gruppe er de forbindelser med endo-konfiguration, hvor A betyder O og (OH2). I en yderligere foretrukket gruppe betyder B yderligere H2.

De ovenfor nævnte farmaceutisk acceptable syread-10 ditionssalte kan være ikke-toksiske salte med egnede syrer, såsom de med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogen-bromidsyre, salpetersyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller de med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, maleinsyre, 15 hydroxymaleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, 2-acetyloxybenzoesyre, nikotinsyre eller isonikotin-syre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller 2-naphthalensulfonsyre. Kvaternære ammoniumsalte dannes 20 med alkylhalogenider, såsom methylchlorid, methylbromid eller ethylbromid, eller med sulfatestere, såsom methyl-4--toluensulfonat eller methyl-2-naphthalensulfonat.

Nogle specifikke eksempler på forbindelser, der er omfattet af den foreliggende opfindelse er følgende: 25 endo-8-(3,5-dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H--quinolizin-3(4H)-on, exo-8-(3,5-dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H--quinolizin-3(4H)-on, 30 endo-8-(3,5-dichlorbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H--quinolizin-3(4H)-on, endo-8-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H--quinolizin-3(4H)-on, endo-8-(4-aminobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-quinoli-35 zin-3(4H)-on, endo-8-(4-dimethylaminobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-

DK 175643 B1 I

-quinolizin-3(4H)-on, I

endo-8-(3,5-dimethylbenzoyloxy)octahydro-2,6-methano-2H- I

-quinolizin, I

endo-8- (3-indolylcarbonyloxy) octahydro-2,6-methano-2H-qui.no- I

5 lizin, I

endo-8-(5-cyano-3-indolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano- I

2H-quinolizin-3(4H)-on, I

endo-8-(3,5-dichlorbenzoyloxy) hexahydro-2,6-methano-4-methyl- I

-2H-quinolizin-3(4H)-on, I

10 endo-8-(3-indolylcarbonyloxy)hexahydro-4-(diethylaminometh- I

yl)-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, I

endo-8- (3-indolylcarbonyloxy) -3-hydroxyimino-2,6-methanoocta- I

hydro-2H-quinolizin, I

endo-8-(2-methyl-l-isoindolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-metha- I

15 no-2H-quinolizin-3(4H)-on,

endo-8-(2-pyrrolidinylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- I

-quinolizin-3(4H)-on, I

endo-8- (3-indolylcarbonyloxy) -2,6-methanooctahydro-2H-quino- I

lizin-3-ol, I

20 endo-hexahydro-8-(l-methyl-3-indazolylcarbonyloxy)-2,6-metha- I

no-2H-quinolizin-3(4H)-on, I

endo-hexahydro-8-(3-indazolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-

-quinolizin-3(4H)-on. H

25 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse H

kan fremstilles ved at omsætte en alkohol eller reaktive H

derivater deraf, hvor alkoholen har formlen H

V^N-Tx. I

30 __\J I

0H I

i hvilken A' betyder O eller H2, med et reaktivt ækvivalent H

af en syre med formlen I

35 R1COOH I

hvori er som ovenfor defineret. Ved en reaktiv ækvivalent H

5 DK 175643 B1 j af syren menes det tilsvarende syrechlorid eller -bromid eller det tilsvarende glyoxylylchlorid eller -bromid eller den carboxylsyreimidazol, der fås ved omsætning af et egnet syrehalogenid med Ν,Ν-carbonyldiimidazol, eller et hvilket 5 som helst andet lignende syrederivat, der giver en simpel carboxylsyreester ved omsætning med en alkohol eller med et reaktivt derivat af en alkohol. Mere specifikt kan alkoholen, når -OH er equatorial (exo), omsættes med det egnede carb-oxylsyreimidazol, der er opnået ved omsætning af syrehaloge-10 nidet med Ν,Ν-carbonyldiimidazol. Alternativt kan syren omdannes til syrechloridet ved hjælp af standardfremgangsmåder (f.eks. thionylchlorid), hvorefter det omsættes med alkoholen eller et alkalimetalsalt af alkoholen, såsom det lithiumsalt, der opnås ved omsætning af lithiumhydrid med 15 alkoholen i tetrahydrofuran.

Når -OH-gruppen i udgangsalkoholen er aksial (endo), kan den også omdannes til den tilsvarende ester ved omsætning med et passende syrechlorid eller -bromid, hvor omsætningen udføres i nærværelse af en ækvivalent af en egnet tertiær 20 base, såsom 4-dimethylaminopyridin, i et indifferent opløsningsmiddel med højt kogepunkt, såsom xylen. I dette tilfælde er det imidlertid nødvendigt med opvarmning i lang tid (24--84 timer) ved en temperatur på eller over 140°C, så fremgangsmåden er ikke egnet til anvendelse med syrehalogenider, 25 der ikke er stabile under de anførte betingelser. Det er så nødvendigt at anvende et alternativ til fremstillingen af sådanne forbindelser. Ved denne fremgangsmåde omsættes et egnet syrechlorid eller -bromid eller et glyoxylylchlorid eller -bromid i et nitroparaffinopløsningsmiddel med en 30 opløsning af et supersyresalt af alkoholen og en ækvivalent mængde af et tungmetalsalt af den samme supersyre. Glyoxylyl-chloridet kan anvendes som anført ved fremgangsmåden, fordi det let decarbonylerer under de anvendte betingelser. Selve omsætningen kan udføres i løbet af 1-24 timer ved tempera-35 turer på fra -80°C til omgivelsernes temperatur (ca. 23°C).

Eksempler på egnede supersyrer med M = H er MBF4, MAsFg,

____ _ _ _J

DK 175643 B1 I

MSbFø, MPFg, MTaFg eller MNbFg, hvor eksempler på egnede I

tungmetaller (M) er selv og thallium. Eksempler på nitro- I

paraffinopløsningsmidler er nitromethan, nitroethan, 1-nitro- I

propan og 2-nitropropan. I

5 Hvor gruppen R^ indeholder en primær eller sekundær I

aminogruppe er den faktisk sædvanligvis beskyttet under den H

ovenfor anførte omsætning, hvor en benzylgruppe sædvanligvis I

anvendes til at beskytte en sekundær amin, og en benzyloxy- I

carbonylgruppe anvendes til at beskytte en primær amin. I

10 begge tilfælde fjernes beskyttelsesgruppen i produktet ved I

hjælp af konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved hydrogene- I

ring med hydrogen og en palladiumkatalysator. I

Der kan anvendes forskellige fremgangsmåder til at I

omdanne de forbindelser, hvori A = O, og hvis fremstilling I

15 er beskrevet nedenfor, til andre forskelligt bundne derivater I

af den foreliggende opfindelse ved hjælp af standardfrem-

gangsmåder. Ketongruppen i det polycycliske system kan såle- I

des reduceres til den tilsvarende alkohol under anvendelse

af et alkalimetalborhydrid (natrium eller kalium) i en lavere H

20 alkanol, såsom methanol eller ethanol. I

Ketongruppen kan også reduceres fuldstændigt til en I

methylengruppe ved hjælp af en totrins-fremgangsmåde. I det I

første trin omsættes ketonen med ethylendithiol eller tri- I

methylendithiol i nærværelse af en stærk syre, såsom saltsyre

25 eller BF3, hvorved fås den tilsvarende dithioketal. Omsæt- I

ningen udføres i et egnet polært opløsningsmiddel, såsom I

nitromethan eller eddikesyre. Dithioketalen reduceres her- I

efter med hydrazin i nærværelse af Raney-nikkel i et lavere I

alkanol-opløsningsmiddel, såsom en 2-propanol, ved forhøjede I

30 temperaturer (60-100*C). Faktisk kan den samme fremgangsmåde I

anvendes til reduktion af den oprindelige udgangsalkohol, I

hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, til I

8-hydroxy-2,6-methanoctahydro-2H-guinolizin, der selv kan omsættes med syrederivater som tidligere beskrevet, hvorved

35 fås de tilsvarende estere. I

Forbindelser, der indeholder andre B-grupper (dvs. I

* DK 175643 B1 7 aminomethyl, methylen eller methylgrupper), kan fås ud fra produkter, i hvilke A betyder O, og B betyder H2, ved hjælp af en Mannich-omsætning under anvendelse af formaldehyd og en sekundær amin, såsom dimethylamin, diethylamin, piperidin 5 eller pyrrolidin. Denne omsætning giver den tilsvarende aminomethylforbindelse og aminodelen elimineres når B betyder diroethylaminomethyl ved opvarmning til 90-110'C i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, hvorved fås den tilsvarende methylenforbindelse (B betyder =CH2). Denne exo-10 cycliske methylenforbindelse kan isoleres ved hjælp af standardfremgangsmåder, og den kan omdannes til en methylgruppe ved hydrogenering, f.eks. under anvendelse af hydrogen og platiniurooxid.

For at opnå de forbindelser, hvori A betyder hydroxy-15 imino (N-OH) omsættes den ovenfor anførte keton med hydroxyl-amin-hydrochlorid ved hjælp af standardfremgangsmåder.

Den alkohol, der anvendes som reaktant ved den ovenfor anførte fremgangsmåde, kan fås ud fra en kendt C1_4-alkyl--3-cyclopenten-l-tcarboxylat ved hjælp af en fremgangsmåde 20 med mange trin. Specifikt oxideres dobbeltbindingen i den anførte cyclopenten til en 1,2-diol under anvendelse af N--methylmorpholin-N-oxid i nærværelse af en osmiumtetroxid--katalysator. Diolen spaltes herefter til den tilsvarende dialdehyd under anvendelse af natriummetaperiodat. Ved en 25 Robinson-Schopf-ringslutning af dialdehydet med en lavere alkylglycinester og acetone-dicarboxylsyre, fortrinsvis ved pH4, fås et pseudopelletierinderivat af den følgende type

O

II

EtOCCH2 3° \

N

0

I DK 175643 B1 I

I I

I Ketongruppen reduceres til en alkohol under anvendelse I

I af natriumborhydrid, og produktet omsættes med dihydropyran I

I til beskyttelse af -OH-gruppen som en tetrahydropyranylether. I

I Ved en Dieckmann-ringslutning af diesteren under anvendelse I 5 af en stærk base (f.eks. kalium-tert.butoxid) efterfulgt af

I en vandig sur hydrolyse og decarboxylering fås den ønskede I

I alkohol. De fremkomne alkoholer kan forekomme i to konforma- I

I tioner -ekvial og equatorial. Det hovedprodukt, der fås den I

I ovenfor anførte fremgangsmåde, er den aksiale alkohol, og I

I 10 den kan skilles fra den equatoriale isomer ved krystallisa- I

tion af camphorsulfonat- eller tetrafluorboratsaltet. I

I Forbindelserne roed formlen I er 5-HT M-receptor-anta- I

I gonister. 5-HT M-receptoren er også kendt af fagfolk som I

I 5HT3-receptoren. Forbindelserne kan anvendes til behandling I

15 af angst, glaucoma og psychosis og til fremstilling af læge- I

I midler dertil. Forbindelserne kan også anvendes til forøgelse I

I af den gastriske bevægelighed og til fremstilling af læge- I

I midler dertil. I

I Forbindelsernes aktivitet mod 5-HT kan vurderes ved I

M 20 at bestemme deres pA2~værdier i et isoleret kaninhjerte, I

I som det er beskrevet af J.R. Fozard et al., Eur. J. Phar- I

I macol., J>9, 195-210 (1979). Ved den beskrevne metode bestem- I

I mes den molære koncentration af antagonist, der reducerer I

I virkningen med to gange ED5ø-værdien for 5-HT i forhold til I

25 ED50“værdien ved fravær af antagonist. pA2-værdien er dén I

I negative logaritme af førnævnte molære koncentrationer. I I

I almindelige vendinger betyder en højere pA2-værdi en mere I

I virkningsfuld forbindelse. Når der undersøges på denne måde I

viser de foreliggende forbindelser pA2-værdier, der i almin- I

30 delighed ligger indenfor et område på fra ca. 8-10. I

I Disse forbindelsers aktivitet mod 5-HT kan vurderes I

I in vivo ved at måle virkningen af forbindelsen på Von Bezold- I

I -Jarisch-refleksen, der er induceret ved hjælp af 5-HT, der I

I er injiceret intravenøst i en rotte (se Paintal A.S., I

I 35 Physiol. Rev. 53, 1959-227, 1973; J.R. Fozard, Naunyn-Sch- I

miedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44). Den forbi- I

---1 DK 175643 B1 9 gående nedsættelse af hjerterytmen hidrører fra en øget afferent vagus-aktivitet, der hidrører fra stimulering ved hjælp af 5-HT af afferente følefibre i og omkring hjertet.

Når der undersøges mod Von Bezold-Jarisch-refleksen, der er 5 induceret ved hjælp af 5-HT, sænker forbindelserne endo-8-- (3,5-dimethylbenzoyloxy) hexahydro-2,6-methano-2H-quinolizin--3(4H)-on-hydrochlorid og endo-hexahydro-8-(3-indolylcar-bonyloxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H)-on-hydrochlorid reaktionen dosisafhængigt ved doser på 0,01-0,1 mg/kg ind- 10 givet intravenøst eller 0,25-1 mg/kg indgivet oralt.

De foreliggende forbindelser har en meget selektiv virkning mod 5-HT M-receptoren. Deres virkningsfuldhed mod andre 5-HT-receptore og andre spasmogener, især carbachol, phenylephrin, histamin og calcium, vides at være mindst 3 15 gange lavere end den mod 5-HT M-receptorer.

Som anvendt i denne ansøgning: a) Betyder betegnelsen "gastrisk bevægelighed" den has tighed, ved hvilken maven tømmer dens indhold over i duodenum.

20 b) betyder betegnelsen "glaucoma" en gruppe øjensygdomme, der er karakteristiske ved en forøgelse i det in-traoculære tryk, hvilket kan forårsage pathologiske ændringer i synsskiven og typiske defekter i synsområdet .

25 c) betegnelsen "intraoculært tryk" betyder trykket i øjeæblet.

d) betegnelsen "angst" betyder en tilstand, hvor en patient oplever frygt, ængstelse, uvished osv., og kan være ledsaget af fysiske ytringer såsom tachy- 30 cardia, rystelser, svedafsondring osv.

e) betegnelsen "psychose" betyder en tilstand, hvor patienten, f.eks. et menneske, oplever en kraftig mental forstyrrelse af organisk og/eller emotionel oprindelse, hvilken er karakteriseret ved forstyrrelse 35 af personligheden og tab af kontakt med virkeligheden, ofte med vrangforstillinger, hallucinationer eller

DK 175643 B1 I

illusioner, såsom schizophrenia eller mania. H

f) betegnelsen "behandling” betyder evnen til enten at I

lindre eller dulme patientens sygdom. H

g) betegnelsen "patient”, der anvendes heri, betyder H

5 varmblodede dyr, såsom pattedyr, f .eks. hunde, rotter, H

mus, katte, marsvin, heste, køer, får og primater, I

herunder mennesker. H

Forbindelserne med formlen I har en farmakologisk I

virkning, der forøger den øvre mavetarmkanals bevægelighed.

10 Dette betyder, at forbindelserne forøger den hastighed, ved H

hvilken maven tømmer dens indhold over i duodenum. H

Forbindelserne er således anvendelige ved behandlingen I

af gastrisk stasi. Gastrisk stasi betyder en tilstand, hvor H

mavens evne til at tømme dens indhold over i duodenum er H

15 svækket. Dette giver typisk patienten ubehag. I

Forbindelserne kan også anvendes til behandling af H

gastrooesophagelt tilbageløb. Gastrooesophagelt tilbageløb H

betyder en tilstand, hvor små mængder mavesaft løber tilbage

til den nedre del af oesophagus. Den sure mavesaft irrererer I

20 oesophaguses slimhinde, hvorved den forårsager smerte og I

ubehag hos patienten. I

Den mængde forbindelse, der er nødvendig for at til- I

vejebringe denne stimulerende virkning på den gastriske I

bevægelighed, der er beskrevet ovenfor, varierer med den I

25 særlige forbindelse, der anvendes, patienten, indgivelses- I

vejen, alvoren ved patientens tilstand, tilstedeværelsen af I

andre underliggende sygdomstilstande hos patienten og andre I

lægemidler, som patienten får indgivet samtidigt. I alminde-

lighed reagerer en patient dog på en dosisområde på fra I

30 0,01 til 10 mg/kg/dag. I

En metode at påvise på at forbindelserne med formlen I

I forøger den gastriske bevægelighed er ved hjælp af den

følgende forsøgsbeskrivelse. Mus af hankøn skal faste natten I

over før de anvendes til forsøget. En gruppe mus får indgivet I

35 saltvand intraperitonealt, og den anden gruppe får indgivet I

en forbindelse med formlen I, såsom endo-hexahydro-8-(3- I

11 DK 175643 B1 -indolylcarbonyloxy)-2, 6-methano-2H-guinolizin-3(4H)-on, i en dosis på 5 mg/kg intraperitonealt i et saltvandsbærestof.

En time efter indgivelsen af enten lægemidlet eller saltvandskontrollen får musene intragastrialt 0,3 ml af en 5 suspension, der indeholder 10% w/v aktiv kul og 5% w/v tra-gantgummi ved hjælp af en tilførselsnål. Femten minutter senere dræbes dyrene.

Maverne fjernes kirurgisk og vejes herefter. Indholdene vaskes fra maven, og herefter vejes maverne igen. Grup-10 perne sammenlignes herefter under anvendelse af ændringen i mavens vægt efter vask som indikator på den hastighed, hvorved maven tømmes.

Som ovenfor anført er forbindelserne også anvendelige som antipsykotiske midler. Mængden af forbindelse, der er 15 nødvendig til at tilvejebringe denne antipsykotiske terapeutiske virkning varierer med en særlige forbindelse, der anvendes, patienten, graden af patients sygdom, tilstedeværelsen af andre sygdomstilstande hos patienten og indgivelsesvejen. I almindelighed vil en patients psykose dog 20 reagere på forbindelsen i et dosisområde på fra ca. o,oi mg/kg til ca. 10 mg/kg af patients kropsvægt pr. dosering.

Forbindelserne med formlen I er ikke dopamin-antago-nister. Derfor vil de patienter, der får indgivet en af disse forbindelser, ikke opleve de mange bivirkninger, der 25 typisk er forbundne med de neuroleptiske midler, der for tiden er tilgængelige, såsom chlorpromazin, haloperidol, fluphenazin osv.

En måde at påvise disse forbindelsers antipsykotiske anvendelighed er ved hjælp af deres evne til at blokere den 30 hyperaktivitet, der sædvanligvis følger med intra-accumbens-indgivelse af amphetamin hos rotter. Den følgende forsøgsbeskrivelse kan anvendes til at påvise denne aktivitet.

Denne farmakologiske virkning måles indirekte. Den udføres ved at måle hvilken effekt forbindelsen har på en 35 rottes evne til at undgå et elektrisk chok, som den tidligere har lært at undgå. Til at begynde med anbringes rotten i et

I DK 175643 B1 I

I I

I forsøgskaniner, hvorfra der kan overføres et elektrisk chok I

I til rotten med en bestemt hastighed f.eks. en gang hver I

tyvende sekund. Forsøgskammeret bør også kunne sænke den I

I hastighed, ved hvilken de elektriske chok overføres, hvis I

I 5 rotten udviser den rette undgåelses-opførsel, såsom at bevæge I

I sig fra den ene side til den andén side af kamret. Rotten

bør gentagne gange udsættes for dette forsøgskammer med I

I jævne mellemrum indtil den har lært konsekvent at udvise I

den opførsel, der forsinker svarene. Når den har lært denne I

I 10 opførsel er den egnet til yderligere forsøg. I

I En bilateral kanyle implanteres i nucleus accumbens I efter den følgende fremgangsmåde. Rotten bør bedøves og

I monteres i en stereotaxisk anordning. Der bores et lille hul I

I gennem kraniet ved koordinaterne Al,5, Id.,41 (nær bregma), I

I 15 bilateralt og et yderligere hul bores nær ved til en lille I

maskinskrue. En 20 måls kanyle anbringes stereotaksisk såle- I

I des at den slutter 1 mm ovenfor nucleus (V6,0, hjernens I

I overflade)1. Dentalt acrylmateriale kan anvendes for at I

I sikre kanylerne til ankerskruen, og en 25 måls stylus kan I

20 anvendes som en prop til hver kanyle. I

I Mindst 7 dage efter det kirurgiske indgreb udsættes I

I rotten for de elektriske stimuli i forsøgskammeret for at I

I sikre, at det stadig kan påtage sig den opførsel, der for-

sinker hastigheden, ved hvilken chokene overføres. Rotter, I

25 der udviser denne undgåelses-reaktion, er egnede til anven- I

I delse i de sammenlignende forsøg. I

Rotten får intra-accumbens indgivet amphetamin (10 I

I Mg/side), og underkastes herefter elektrisk chok i forsøgs- I

I kamret, og undgåelses-raten optegnes. I

I 30 Herefter får rotten indgivet forsøgsforbindelsen I

I (0,25 ng/side) via en intra-accumbens kanyle. 30 minutter I

I efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen får rotten indgivet I

I amphetamin intra-accumbens (10 Mg/s ide), hvorefter den under- I

kastes elektrisk chok i forsøgskamret, og undgåelses-raten I

I 35 1Paxino G. og Watson L., MThe Rat Brain in Stereotaxic I

I Coordinates", 2nd Ed.,m Academic Press, 1986. I

DK 175643 B1 I

13 I

optegnes. I

Rotter, der alene får indgivet amphetamin, vil udvise I

en forøget undgåelses-frekvens. Rotter, der får indgivet I

både amphetamin og en forbindelse med formlen I, såsom endo- I

5 -hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-guinoli- I

zin-3(4H)-on, vil ikke udvise denne forøgede undgåelsesfrek- I

vens. I

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse I

har den farmakologiske aktivitet, at det sænker det intrao- I

110 kulære tryk. Disse forbindelser er således anvendelige til I

behandling af glaucoma. I

Forbindelserne kan indgives via øjndoseringsformer, I

såsom øjendråber, øjensalver og øjenskiver. Øjendråber ifølge I

den foreliggende opfindelse bør indeholde fra 0,1-10% w/w I

15 af en af forbindelserne med formlen I. Den vil typisk være I

opløst i en bufret isotonisk opløsning, der indeholder anti- I

mikrobielle konserveringsmidler. Øjensalverne indeholder i I

almindelighed også fra 0,1-10% w/w af en af forbindelserne I

med formlen I i sammenblanding med et egnet grundlag, såsom I

20 hvid vaceline eller mineralolie, sammen med antimikrobielle I

konserveringsmidler. Øjenskiver vil typisk være konstrueret I

således, at de indeholder en kerne af aktiv komponent om- I

ringet af en polymer matrix, såsom f.eks. en hydrofob ethy- I

len/vinylacetat-copolymer. Specifikke måder at kompoundere I

25 disse doseringsformer samt egnede farmaceutiske bærestoffer til øjnenmidler er kendte af fagfolk. REMINGTON PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th Ed. Mack Publishing Co. (1980).

Typisk indgives øjendråberne eller øjensalverne fra 1-4 gange dagligt. Øjenskiverne indgives en gang oro ugen.

30 Om ønsket kan forbindelserne med formlen I indgives systemisk for at sænke det intraokulære tryk. Den mængde af forbindelse, der er nødvendig for at tilvejebringe denne okulære hypotensive virkning som et resultat af den systemiske indgivelse, varierer med den særlige forbindelse, der 35 anvendes, patienten, indgivelsesvejen, graden af patientens glaucoma, tilstedeværelse af andre underliggende sygdomstil- I DK 175643 B1 I i

H stande hos patienten og andre lægemidler, som patienten I

H samtidig får indgivet. I almindelighed svarer en patients I

H glaucoma til et doseringsområde på fra 0,01 til 10 mg/kg/dag I

H hvis der indgives systemisk. I

H 5 Forbindelserne med formlen I er anvendelige ved be- I

H handlingen af angst, dvs. lindre eller dulmer ængstelse, I

H frygt eller uvished osv., som patienter, der lider af angst, I

H tit oplever, samt lindrer eller dulmer de fysiologiske foran- I

H dringer, der er forbundet med angst, såsom tachycardia, I

10 rystelser, svedafsondring osv. I

Forbindelserne med formlen I har en signifikant fordel I

i forhold til de anxiolytiske midler, der for tiden er til- I

H gængelige for praktiserende læger, såsom chlordiazepoxid, I

diazepam og andre benzoediazepiner. Benzodiazepinerne forår- I

15 sager ofte sedation og svækkelse af de motoriske evner ved I

de doseringsniveauer, der sædvanligvis anvendes ved behand- I

lingen af angst. I

I Forbindelserne med formlen I har ikke denne fordel. I

De har et stort doseringsområde ved hvilket de udviser anxio- I

20 lytisk aktivitet uden at forårsage sedation eller svækkelse I

I af motoriske evner. I

Den mængde af forbindelse, der kræves for at til- I

I vejebringe den ovenfor beskrevne anxiolytiske virkning, I

I varierer med den særlige forbindelse, der anvendes, patien- I

I 25 ten, indgivelsesvejen, graden af patientens angst, tilstede- I

I værelsen af andre underliggende sygdomstilstande hos patien- I

I ten og andre lægemidler, der indgives til patienten samtidig. I

I almindelighed svarer en patients angst til et dosisområde I

I på fra 0,01 til 10 mg/kg/dag. I

30 De hidtil ukendte forbindelser med formlen II er I

I endvidere anvendelige til behandling af smerte, især migræne, I

I vaskuløs og "klyngevisM hovedpine og trigeminal neuralgia. I

I De kan også anvendes ved behandlingen af kvalme og opkastning I

I hidrørende fra behandling med cancer-kemoterapeutiske midler. I

I 35 Hidtil er akutte anfald af migræne blevet behandlet I

I med en perifer vasoconstrictor, såsom ergotamin, der kan I

15 DK 175643 B1 indgives sammen med caffein, og dihydroergotamin; et anti-feber-analgesisk middel, såsom acetylsalicylsyre eller p--acetylaminophenol; og/eller et antiopkastningsmiddel, såsom cyclizin, metoclopramid og thiethylperazin. Det er også 5 beskrevet (J. B. Hughes, Med J. Aust. 2, nr. 17, 580 (1977)), at øjeblikkelig lindring af et akut migræneanfald kan fås ved langsom intravenøs injektion af metoclopramid (10 mg).

Det menes, at 5-hydroxytryptamin (5-HT) er den naturligt forekommende substans, der mest sandsynligt spiller en 10 rolle ved migrænes pathofysiologi. Forøgede mængder af 5-HT og dets metabolit 5-hydroxyindoleddikesyre udskilles i urinen under de fleste anfald. Endvidere falder plasma- og blod-plade-5-HT-koncentrationerne hurtigt ved starten af et anfald, og de forbliver lave medens hovedpinen forekommer.

15 Endvidere er migræneanfald klart forbundet med perioder af thrombocytopaenia hos visse patienter. Det er foreslået, at forbindelser, der blokerer 5-HT's aktivitet, vil være anvendelige i den symptomatiske behandling af migræne (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, i Advances in 20 Neurology, bind 33., Raven Press, New York, 1982).

De kendte migræneprophylaktiske lægemidler, methyser-gid, propranolol, amitriptylin og chlorpromazin har meget forskellige farmakologiske virkninger, men de er alle 5-HT D-receptor-antagonister ved de klinisk anvendte doser til 25 prophylakse af migræne. Metoclopramid er en virkningsfuld 5-HT M-receptor-antagonist, og det er foreslået, at en blokade af M-receptoren, der er til stede på af ferente føle-neuroner, giver symptomatisk lindring ved et akut migræneanfald (J. R. Fozard som ovenfor).

30 (-) Kocains og lignende forbindelsers, herunder pseu- dotropylbenzoat (f.eks. benzoylpseudotropin) og 3,5-dichlor-benzoyltropin, virkningsfuldhed som 5-HT-receptor-antagonis-ter er beskrevet (J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 59, (1979) 195-210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch 35 Pharmacol., 326. (1984), 36-44). pA2-værdierne, der er be skrevet for metoclopramid, pseudotropylbenzoat, eller (-)

DK 175643 B1 I

kokain og benzoyltropin er henholdsvis 7,2, 7,0, 7,7 og I

7,2, medens pA2-værdien, der er bestemt for 3,5-dichlorben- H

zoyltropin ved hjælp af den samme fremgangsmåde, er 9,3 (J. H

R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 4£, (1978) 109-112; I

5 J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 326. Η

(1984), 36-44). Ved et klinisk dobbelt blindforsøg fremviser H

3,5—dichlorbenzoyltropin en effektiv behandling af et akut H

migræneangreb (C. Loisy et al.. Cephalalgia, j>, (1985) 79- H

-82) . En yderligere serie af tropinestere med pA2-værdier H

10 for blokering af 5-HT M-receptorerne på mellem 7,7 og 13,6, H

er blevet beskrevet af Richardson et al., Nature, 316. (1985) H

26-131.

Forbindelserne med formlen II ifølge den foreliggende I

opfindelse blokerer M-receptorer for 5-hydroxytryptamin (5- I

15 -HT) på afferente føleneuroner, hvoraf visse tjener til I

overførsel af smerte. Som forklaret ovenfor synes blokeringen I

af sådanne M-receptorer at være en mekanisme, hvorved symp- I

tomerne på migræne kan 1indres. I overensstemmelse hermed I

er forbindelserne anvendelige ved behandlingen af migræne, I

20 når de indgives i mængder, der er tilstrækkelige til effek- I

tivt af blokere disse M-receptorer. I

Desuden er forbindelser, der blokerer 5-HT M-recep- I

torer, herunder metoclopramid, 3,5-dichlorbenzoyltropin og I

(3a-tropanyl)-lH-indol-3-carboxylsyreester, meget effektive I

25 ved forebyggelse af kvalme og opkastning, der er fremkaldt I

af cancer-kemoterapeutiske midler ved dyre modelforsøg (W. I

D. Miner et al., Brit. J. Pharmacol., £8, (1986) 374P; W. I

D. Miner og G. J. Sanger, Brit J. Pharmacol., 88, (1986) I

497-499? B. Costall et al., Neuropharmacology, 2J5, (1986) I

30 959-961). Det menes at cytotoksisk lægemiddel-induceret I

opkastning involverer en 5-HT M-receptorroekanisme (W. D. I

Miner og G. J. Sanger, Brit J. Pharmacol., 88, (1986) 497- H

-499). I overensstemmelse hermed er forbindelserne med form- I

len II anvendelige ved behandling af cytotoksisk lægemiddel- H

35 -induceret opkastning, når de indgives i mængder, der er H

tilstrækkelige til effektivt at blokere disse M-receptorer. I

17 DK 175643 B1

Det doseringsområde, ved hvilket forbindelserne med formlen II udviser deres anti-migræne- og anti-opkastnings-virkning varierer med den særlige forbindelse', der anvendes, patienten, indgivelsesvejen, graden af patientens sygdom, 5 tilstedeværelsen af andre underliggende sygdomstilstande hos patienten og andre lægemidler, der indgives samtidig til patienten. I almindelighed svarer en patients tilstand til et doseringsomrade på fra 0,1 til 10 mg/kg/dag.

Forbindelserne med formlen I kan indgives på mange 10 forskellige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne indgives typisk enten oralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært). De kan også indgives ved hjælp af suppositorier. Som ovenfor anført kan øjenpræ-parater anvendes når glaucoma behandles.

15 Til oral indgivelse kan forbindelserne formuleres som faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, smeltemasser, pulvere, suspensioner eller emulsioner. Doseringsformer på fast form kan være kapsler af den almindelige gelatinetype, der f.eks. indehol-20 der overfladeaktive midler, smøremidler og indifferente fyldstoffer, såsom lactose, sucrose og majsstivelse, eller de kan være præparater med forhalet frigivelse. I en anden udførelsesform kan forbindelserne med formlen I tabletteres sammen med konventionelle tabletgrundlag, såsom lactose, 25 sucrose og majsstivelsé i kombination med bindemidler, såsom acacia, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel, såsom stearinsyre eller roagnesiumstearat. Væskeformige præparater fremstilles ved at opløse den aktive komponent i et 30 vandigt eller ikke-vandigt farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, hvilket også kan indeholde suspenderingsmidler, sødemidler, aromastoffer og konserveringsmidler, som det er kendt af fagfolk.

Til parenteral indgivelse kan forbindelserne opløses 35 i et fysiologisk acceptabelt farmaceutisk bærestof og indgives enten som en opløsning eller som en suspension. Ek-

I DK 175643 B1 I

I I

I sempler på egnede farmaceutiske bærestoffer er vand, salt- I

I vand, dextroseopløsninger, fructoseopløsninger, ethanol H

I eller animalske olier, vegetabilske olier eller olier af I

I syntetisk oprindelse. Det farmaceutiske bærestof kan også H

I 5 indeholde konserveringsstoffer, puffere osv., som det er I

I kendt af fagfolk. I

I De følgende eksempler skal illustrere forbindelserne, I

der anvendes ved den foreliggende opfindelse yderligere. De H

I bør imidlertid ikke betragtes som værende begrænsende for I

I 10 opfindelsens ramme på nogen måde. Disse forbindelser er I

omfattet af europæisk patentansøgning nr. 87.116.119.6. I

I Eksempel 1 I

I Til en omrørt opløsning af 160 g diethylmalonat i I

I 15 1,5 1 tør dimethylformamid ved 0*C og under nitrogen sættes I

langsomt 30 g lithiumhydrid. Når udviklingen af hydrogen er

I ophørt (2 timer) tilsættes 143 g cis-l,4-dichlor-2-buten I

I langsomt, og blandingen tillades at få stuetemperatur. Efter I

I 72 timer fortyndes blandingen med en blanding af ether og I

20 hexan (1:4), hvorefter den hældes over i vand. Det organiske I

I lag vaskes med vand og saltvand før det tørres over mag- I

nesiumsulfat. Der destilleres, hvorved fås diethyl-3-cyclo- I

penten-1,1-dicarboxylat, kogepunkt 70-80eC/0,l mm, indehol- I

dende en lille mængde (ca. 10%) diethyl-2-vinylcyclopropan-

I 25 -1,l-dicarboxylat. I

148,5 g af den urene cyclopentendiester der er opnået I

I ovenfor, sættes til en opløsning af 118 g kaliumhydroxid i

I 1333 ml 80%'s ethanol, og den omrørte opløsning opvarmes I

ved 60-70*C natten over. Ethanolen inddampes, og remanensen I

30 behandles med et iskold opløsning af 107 ml koncentreret I

svovlsyre i 274 ml vand. Herefter ekstraheres den sure bian- I

I ding med 3 x 400 ml ether, hvorefter de tørrede etherekstrak- I

ter inddampes, hvorved fås en remanens af disyren, hvilken I

I decarboxyleres til dannelse af monosyren ved opvarmning i I

I 35 et oliebad ved 170-180’C i 1 time. Den tilbageværende olie I

destilleres, hvorved fås rå 3-cyclopenten-l-carboxylsyre, I

19 DK 175643 B1 kogepunkt 68-73"C (1 mm) indeholdende nogen -r-vinyl-r-butyro-lacton. En oplosning af 98 g kaliumcarbonat i 300 ml vand sættes til, og blandingen ekstraheres med ether til fjernelse af t-vinyl-t-butyrolactonen. Den vandige oplosning gores 5 herefter sur, hvorefter der ekstraheres med ether, hvorved fås den rene 3-cyclopenten-l-carboxylsyre.

Eksempel 2

En blanding af 52 g 3-cyclopenten-l-carboxylsyre og 10 et overskud thionylchlorid omrores ved stuetemperatur i 1 time. Det overskydende thionylchlorid inddampes, og remanensen destilleres, hvorved fås 3-cyclopenten-l-carbonylchlorid, kogepunkt 52-58"C.

Det ovenfor opnåede syrechlorid sættes langsomt til 15 en isafkølet omrørt opløsning af 32 g pyridin i 150 ml ethanol. Blandingen omrores i yderligere 1 time, hvorefter etha-nolen inddampes, og remanensen behandles med vand og ether. Etherlaget skilles fra, hvorefter det vaskes flere gange med vand og tørres. Ved inddampning af etheren fås en rema-20 nens af 3-cyclopenten-l-carboxylat, kogepunkt 62,5-66*C/14 mm.

Eksempel 3

En opløsning indeholdende 84,6 g N-methylmorpholin-25 -N-oxid, 1 g osmiumtetroxid, 230 ml vand og 115 ml acetone tillades at omrore i 30 minutter ved stuetemperatur. Til denne omrørte blanding sættes meget langsomt i løbet af mindst 8 timer en oplosning bestående af 80 g ethyl-3-cyclo-penten-l-carboxylat i 115 ml acetone. Den omrørte blanding 3 0 opvarmes ved 50“C i 2 timer til fuldendelse af omsætningen (der bekræftes ved hjælp af TLC-undersøgelse under anvendelse af ethylacetat/hexan 70/30). Hertil sættes ca. 10 g natrium-bisulfit, og omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter, hvorefter blandingen filtreres gennem "Celit”. Filtratets 35 pH indstilles på 7 ved tilsætning af 37 ml 12 N svovlsyre, hvorefter acetonen inddampes og den resterende opløsnings

I DK 175643 B1 I

I I

I pH indstilles på 2 med 13 ml 12 N svovlsyre, hvorefter op- I

I løsningen ekstraheres med 4 x 250 ml ethylacetat. Inddampning I

I af den tørrede ethylacetatopløsning giver 4-ethoxycarbonyl- I

I -1,2-cyclopentandiol.

5 I

I Eksempel 4 I

I En opløsning af 85,4 g natriumperiodat i 500 ml vand · I

sættes langsomt til en omrørt opløsning af 69 g 4-ethoxy- I

I carbonyl-1,2-cyclopentandiol i 690 ml tetrahydrofuran. Reak- I

I 10 tionen er eksoterm og afkøling er nødvendig. Efter 2 timer I

filtreres en udfældning af natriumiodat fra, og opløsningen I

koncentreres ved stuetemperatur til fjernelse af det meste

af tetrahydrofuranen. Den fremkomne vandige opløsning inde- I

I holder det ønskede £-ethoxycarbonylglutaraldehyd, og . det I

I 15 anvendes direkte i den næste omsætning. I

I Til en omrørt suspension af 400 g kaliumhydrogen- I

I phthalat i 800 ml vand sættes i rækkefølge en opløsning af I

I 80 g acetonedicarboxylsyre i 1200 ml vand, en opløsning af I 80 g glycinethylester-hydrochlorid i 400 ml vand og til

20 sidst den opløsning af Ø-ethoxycarbonylglutaraldehyd, der I

I er opnået ovenfor. Blandingen omrøres i 20 timer ved stue- I

I temperatur, i løbet af hvilken tid der udvikles carbondioxid. I

I Blandingen gøres herefter basisk ved tilsætning af et over- I

I skud af vandig kaliumcarbonat, hvorefter der ekstraheres I

I 25 flere gange med ethylacetat. Herefter inddampes de tørrede I

I ethylacetatekstrakter, hvorved fås en syrup, der hovedsage- I

I ligt består af 7-ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9- I

I -azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-on. I

I 30 Eksempel 5 I

I 17 g natriumborhydrid sættes i små portioner til en I

I omrørt opløsning af 87,6 g 7-ethoxycarbonyl-9-(ethoxycar- I

I bonylmethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-on i 750 ml ethanol. I

I Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorefter I

35 ethanol inddampes, og remanensen behandles med 200 ml vand.

I Der tilsættes 2 M saltsyre indtil blandingen er sur, og I

21 DK 175643 B1 denne sure opløsning gøres øjeblikkelig basisk ved tilsætning af en mættet kaliumcarbonatopløsning. Herefter ekstraheres der med ethylacetat, hvorefter det tørrede ekstrakt inddampes, hvorved fås en sirup, der hovedsagelig består af 7-5 -ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]-nonån-3-ol. sirupen kan oprenses ved hjælp af søjlechromato-grafi under anvendelse af silica, og der elueres med hexan--ethylacetat (30:70).

10 Eksempel 6

En opløsning af 26,1 g af det rå 7-ethoxycarbonyl-9--(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-ol i 250 ml methylenchlorid behandles med 1 ækvivalent (8,42 g) me-thansulfonsyre. Methylenchloridopløsningen koncentreres til 15 ca. 35 ml, hvorefter der tilsættes 9,5 ml dihydropyran sammen med 1 dråbe methansulfonsyre, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes herefter over i en mættet kaliumcarbonatopløsning, og produktet udskilles ved ekstraktion med ethylacetat.

20 Inddampning af de tørrede ethylacetatekstrakter giver en sirup, der hovedsageligt består af tetrahydropyranyl-etheren af 7-ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-3-ol. Den kan oprenses ved hjælp af søjlechromatografi under anvendelse af silicagel, idet der 25 elueres med hexan-ethylacetat (20:80), Rf 0,7.

Eksempel 7

En opløsning af 34 g tetrahydropyranylether af 7--ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo[3.3.1)-30 nonan-3-ol i 800 ml vandfri toluen behandles med 19 g kalium--tert.butoxid, hvorefter den omrørte blanding opvarmes ved 100 * C i 2 timer. Til den afkølede blanding sættes 7,85 g vandfri myresyre, hvorefter kaliumformiatet filtreres fra, og toluenopløsningen inddampes, hvorved fås en sirup. Sirupen 35 behandles med 300 ml 5 N saltsyre, og den omrørte opløsning tilbagesvales natten over. Den afkølede blanding klares ved

DK 175643 B1 I

hjælp af en ekstraktion med methylenchlorid, og den vandige sure opløsning inddampes til tørhed. Remanensen opløses i

lidt vand, og opløsningen behandles herefter med et stort I

overskud af en mættet kaliumcarbonatopløsning. Herefter I

5 ekstraheres den fremkomne blanding med ethylacetat, hvorefter I

den tørrede ethylacetatopløsning inddampes, hvorved fås I

endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-guinolizin-3(4H)-on I

som en olie, der krystalliserer ved henstand. Basen omdannes I

til dets camphersulfonatsalt, smp. 178*C, under anvendelse I

10 af 1 ækvivalent camphersulfonsyre i ethanol. I

Eksempel 8 I

En blanding af 1,8 g endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6- I

-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, 0,88 g (60% vandig opløs- H

15 ning) hydrogentetrafluorborat og 20 ml ethanol inddampes, H

hvorefter remanensen behandles med 50 ml vandfri toluen, og H

blandingen inddampes igen. En omrørt suspension af den vand- H

fri remanens i 50 ml vandfri nitroethan ved -78’C behandles H

med 1,94 g vandfri sølvtetrafluorborat og en opløsning af I

20 1,7 g 3,5-dimethylbenzoylchlorid i 20 ml vandfri nitroethan I

tilsættes langsomt. Den omrørte reaktionsblandings temperatur I

holdes ved -178*C i 1,5 time, hvorefter temperaturen tillades I

at få stuetemperatur natten over. Herefter tilsættes 1 g I

triethylamin, hvorefter opløsningen filtreres, og nitroetha- I

25 nen inddampes. En opløsning af remanensen i 20 ml vand be- I

handles med et overskud af en mættet vandig opløsning af I

kaliumcarbonat, og den frigivne olie skilles fra ved ekstrak- I

tion med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes flere I

gange med vand før den tørres over magnesiumsulfat og ind- I

30 dampes. Den opnåede remanens er endo-8-(3,5-dimethylbenzoyl- I

-oxy)hexahydro-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, og denne I

behandles med methylenchlorid og etherisk hydrogenchlorid, I

hvorved fås krystaller af hydrochloridsaltet, der smelter

ved ca. 291°C. I

23 DK 175643 B1

Eksempel 9 Når fremgangsmåden fra eksempel 8 gentages under anvendelse af endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quino-lizin-3(4H)-on og et passende syrechlorid fås de tilsvarende 5 estere, der er anført nedenfor. Om nødvendigt fås syrechlo-riderne ud fra de egnede carboxylsyrer ved hjælp af standardfremgangsmåder, f.eks. under anvendelse af thionylchlo-rid. For at omdanne esteren til det tilsvarende syresalt omsættes den med den egnede syre når der om ønsket anvendes 10 alternative opløsningsmidler.

endo-Hexahydro-8- (3-indolylcarbonyloxy) -2,6-methano-2Hrquino-lizin-3(4H)-on methansulfonat, smp. ca. 278*C. endo-8-(3-Benzofurancarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano~2H-15 -quinolizin-3(4H)-on, endo-8- (3-benzo [b]thiophencarbonyloxy) hexahydro-2,6-methano--2H-quinolizin-3(4H)-on, endo'-8- (l-benzyl-lH-indol-3-ylcarbonyloxy) hexahydro-2,6--methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, 20 endo-hexahydro-8-(l-methyl-lH-indol-3-ylcarbonyloxy)-2,6--methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, endo-8-(4-brom-2-furylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H--quinolizin-3(4H)-on, endo-hexahydro-8-(5-phenyl-2-furylcarbonyloxy)-2,6-methano-25 -2H-quinolizin-3(4H)-on, endo-8-(3-chlor-2-thienylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano--2H-quinolizin-3(4H)-on, endo-hexahydro-8- (5-methyl-2-thienylcarbonyloxy) -2,6-methano--2H-quinolizin-3(4H)-on, 30 endo-hexahydro-8-(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylcarbonyloxy)-2,6--methano-2H-guinolizin-3(4H)-on, endo-8-(3-chlor-4-nitrobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H--quinolizin-3(4H)-on, endo-8-(3-chlor-4-dimethylaminobenzoyloxy)hexahydro-2,6- 35 -methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, endo-8- (3,5-dichlorbenzoyloxy) hexahydro-2,6-methano-2H-quino-

I DK 175643 B1 I

I I

I lizin-3(4H)-on, I

endo-8-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- I

I -quinolizin-3(4H)-on, I

I endo-8-(2,5-dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- I

I 5 -quinolizin-3(4H)-on. I

Eksempel 10 I

I 0,76 ml oxalylchlorid sættes langsomt til en omrørt

I opløsning af 1 g 5-methylindol i 20 ml vandfri ether ved I

I 10 0’C. Den dannede udfældning filtreres fra og tørres ved I

80*C, hvorved fås 5-methyl-3-indolylglyoxylyl-chlorid. I

I En omrørt opløsning af 205 mg vandfri sølvtetrafluor- I

I borat i 10 ml vandfri nitroethan behandles med en opløsning I

I af 282,5 mg endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinoli- I

I 15 zin-3(4H)-on-tetrafluorborat (der er opnået ved at behandle I

I den frie amin med en ækvivalent hydrogentetrafluorborat) i

I 10 ml vandfri nitroethan ved stuetemperatur. En opløsning I

af 233 mg 5-methyl-3-indolylglyoxylylchlorid i 10 ml vandfri I

I nitroethan tilsættes langsomt, og blandingen omrøres ved I

I 20 stuetemperatur natten over. Herefter tilsættes 101 mg tri- I

I ethylamin, hvorefter opløsningen filtreres, og nitroethanen I

I inddampes. En opløsning af remanensen i 15 ml vand behandles I

I med en mættet vandig opløsning af kaliumcarbonat, og den I frigivne olie skilles fra ved ekstraktion med ethylacetat.

I 25 Ethylacetatopløsningen vaskes flere gange med vand før den I

I tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen be- I

I handles med methylenchlorid og etherisk hydrogenchlorid,

I . hvorefter det faste stof filtreres fra og omkrystalliseres I

I ud fra 2-propanol, hvorved fås endo-hexahydro-8-(5-methyl- I

I 30 -3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on- I

I -hydrochlorid. I

I Når den ovenfor anvendte fremgangsmåde gentages under I

I anvendelse af en egnet substitueret indol i stedet for 5- I

I -methylindolen fås de følgende forbindelser: I

25 DK 175643 B1 endo-Hexahydro-8-(5-chlor-3-indolylcarbonyloxy)-2,6--methano-2H-quinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, smp. ca. 317--32 0 °.C (sønderdeling) efter omkrystallisation ud fra ethanol.

endo-Hexahydro-8-(5-cyano-3-indolylcarbonyloxy)-2,6-5 -methano-2H-quinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, smp. ca. 304--305°C (sønderdeling) efter omkrystallisation ud fra ethanol.

endo-Hexahydro-8-(5-methoxy-3-indolylcarbonyloxy)--2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, smp. ca.

303°C (sønderdeling) efter omkrystallisation ud fra isopro-10 panol.

endo-Hexahydro-8-(5-methoxy-3-indolylcarbonyloxy)--2,6-roethano-2H-quinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, smp. ca.

251’C efter omkrystallisation ud fra ethanol.

endo-Hexahydro-8-(6-methyl-3-indolylcarbonyloxy)-15 -2,6-methano-2H-guinolizin-3(4H)-on-oxalat, smp. ca. 340-342°C efter omkrystallisation ud fra ethanol.

På samme måde fås endo-hexahydro-8-(5-carbamoyl-3--indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on og 20 endo-hexahydro-8-(5-hydroxy-3-indolylcarbonyloxy)-2,6-metha-no-2H-quinolizin-3(4H)-on. I sidstnævnte tilfælde er udgangsmaterialet 5-benzyloxyindol og det oprindelige produkt de-benzyleres ved reduktion under anvendelse af standardfremgangsmåder.

25

Eksempel 11 0,68 g (40%'s opløsning i vand) dimethylamin og 0,49 g (30%'s opløsning i vand) formaldehyd sættes efter hinanden til en opløsning af 1,25 g endo-8-(3,5-dimethylbenzoyloxy)-30 hexahydro-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on i en blanding af 4 ml ethanol og 2 ml vand.. Den omrørte blanding opvarmes ved 70-75°C i 16 timer, hvorefter den koncentreres. 50 ml toluen tilsættes, og blandingen inddampes ved 110°C.

En opløsning af remanensen (der indeholder endo-8-35 -(3,5-diroethylbenzoyloxy)hexahydro-4-methylen-2,6-methano- -2H-quinolizin-3(4H)-on) i 30 ml ethanol hydrogeneres ved

I DK 175643 B1 I

I I

stuetemperatur og ved atmosfærisk tryk i nærværelse af 0,2 I

I g platiniurooxid (Adams katalysator). En ækvivalent hydrogen I

absorberes på 1 time. Katalysatoren filtreres fra, hvorefter I

ethanolen inddampes og remanensen behandles med 1 ækvivalent I

5 hydrogentetrafluorborat i vand. Inddampningen af den vandige I

I oplosning giver en krystallinsk remanens, hvilken omkrystal- I

I liseres ud fra ethanol, hvorved fås endo-8-(3,5-dimethylben- I

I zoyloxy)hexahydro-4-methyl-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)- I

H on-tetrafluorborat, smp. ca. 270-275*C. I

I 10 I

I Eksempel 12 I

I En oplosning af 1,42 g endo-8-(3-indolylcarbonyloxy)- I

I hexahydro-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on i 5 ml ethanol I

behandles roed 0,64 g (60% vandig opløsning) fluorborsyre, I

I 15 og blandingen inddampes, hvorved fås 1,8 g endo-8-(3-indolyl- I

carbonyloxy)-hexahydro-2,6-methano-2H-guinolizin-3(4H)-on- I

I -tetrafluorborat. I

I En omrørt suspension af 1,8 g af det ovenfor anførte I

I salt i 30 ml vandfri nitroethan behandles med 3 ml propan- I

20 -1,3-dithiol og 3 dråber bortrifluoridetherat, og blandingen I

omrores natten over ved stuetemperatur. Nitroethanen fjernes I

I ved inddampning, og remanensen tritureres med ether. Det I

I faste produkt filtreres fra, hvorefter det vaskes flere I

gange med ether og behandles med 25 ml vand, 3 ml af en I

I 25 mættet vandig kaliumcarbonatopløsning og 50 ml ether. Ether- I

I opløsningen skilles fra, tørres (MgS04) og inddampes, hvorved I

I fås propandithioketal-derivatet, smp. 226-229*0 (1,6 g). I

I 3 ml hydrazinhydrat dryppes i løbet af 1 time til en I

I omrørt tilbagesvalende opløsning af 0,5 g af den ovenfor I

I 30 anførte dithioketal i 20 ml isopropanol i nærværelse af I

I Raney-nikkel (6 g, der forud er vasket 3 gange med isopro- I

I panol). Tilbagesvalingen opretholdes i yderligere 30 minut- I

I ter, hvorefter den varme opløsning filtreres gennem en tre- I

I dobbelt superphosphat, hvorefter niklen vaskes flere gange I

I 35 med varm isopropanol, og de samlede filtrater inddampes, I

I hvorved fås endo-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methanoocta- I

27 DK 175643 B1 hydro-2H-quinolizin som en fri base (50 mg). Tilsætning af methylenchlorid og etherisk hydrogenchlorid giver hydro-chloridet (30 mg), smp. 311-313*C (ud fra ethanol).

5 Eksempel 13

Fremgangsmåden fra eksempel 12 gentages under anvendelse af endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin--3(4H)-on i stedet for esteren. Den opnåede dithioketal reduceres som det er beskrevet i det sidste afsnit, bortset 10 fra at hydrozinhydratet udelades. Dette giver exo-octahydro--2,6-methano-2H-quinolizin-8-ol, der herefter omsættes med 3,5-dimethylbenzoylchlorid, hvorved fås exo-8-(3,5-dimethyl-benzoyloxy)octahydro-2,6-methano-2H-quinolizin, der omdannes til hydrochloridet, smp. 255-256*C.

15

Eksempel 14

En omrørt blanding af 0,31 g l-methyl-3-indazolyl-carboxylsyre, 2 ml thionylchlorid og 10 ml chloroform tilbagesvales i 2 timer, og opløsningsmidlet inddampes, hvorved 20 fås en remanens af l-methyl-3-imidazolylcarbonylchlorid.

En omrørt opløsning af 395 mg vandfri sølvtetrafluor-borat i 10 ml vandfri nitroethan behandles roed en opløsning af 475 mg endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin--3(4H)-on-tetrafluorborat i 10 ml vandfri nitroethan ved 25 -78“C. En opløsning af 340 mg l-methyl-3-indazolylcarbonyl- chlorid i 5 ml vandfri nitroethan sættes langsomt til reaktionsblandingen i løbet af 1 time, og den tillades herefter at opvarme til stuetemperatur natten over. Blandingen hældes herefter over i 30 ml af en mættet vandig opløsning af ka-30 liumcarbonat. Den opnåede blanding filtreres, og det faste stof skilles fra og vaskes med ethylacetat. Filtratet ekstra-heres herefter 2 gange med ethylacetat (2 x 20 ml), og opløsningsmidlet inddampes fra de samlede ethylacetatfrak-tioner. En opløsning af remanensen i 20 ml ethylacetat vaskes 35 med 3 x 15 ml vand og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet inddampes, hvorved fås en remanens. Denne

I DK 175643 B1 I

I 28

I remanens oprenses ved hjælp af præparativt silica-plade- I

-chromotografi under anvendelse af en blanding af ethanol/- I

I ethylacetat (30:70) som elueringsmiddel. Den ønskede produkt- I

I forbindelse, endo-hexahydro-8-(l-methyl-3-indazolylcarbonyl- I

5 oxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on, danner et bånd med

en Rf 0,35 og blev isoleret ved hjælp af ekstraktion med I

ethanol/ethylacetat (50:50). I

I Eksempel 15 I

I 10 En omrørt blanding af 690 mg endo-hexahydro-8-(3-

I -indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H)-on, I

I 400 mg methyli.odid og 100 ml acetonitril tilbagesvales i 2 I

I timer, hvorefter den tillades at henstå natten over ved

I stuetemperatur. Det krystallinske faste stof, der blev dan- I

I 15 net, skilles fra ved filtrering og tørres, hvorved fås endo- I

I -hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-5-methyl- I

I -3(4H)-oxo-2H-quinolizinium-iodid, smp. ca. 310-312eC med I

I sønderdeling. I

I 20 Eksempel 16

I En blanding af 1,84 g 4-guinolincarboxylsyre, 25 ml I

I methylenchlorid og trifluoreddikesyreanhydrid omrøres ved I

I stuetemperatur i 5 minutter, hvorefter der afkøles til 0°C. I

En blanding af 1,92 g endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano- I

I 25 -2H-quinolizin-3(4H)-on, 1,2 g trifluoreddikesyre, 25 ml I

I methylenchlorid og 20 ml tetrahydrofuran sættes langsomt I

I hertil, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer.

Det tilstedeværende faste stof fjernes ved filtrering, og I

I filtratet gøres basisk ved tilsætning af vandig kaliumcar- I

I 30 bonat. Den fremkomne basiske opløsning ekstraheres med ethyl- I

I acetat, og ethylacetatekstraktet tørres og filtreres. Opløs- I

I ningsmidlet inddampes herefter, hvorved fås en remanens, I

I der behandles med ether og etherisk hydrogenchlorid, hvorved I

I fås endo-hexahydro-8-(4-quinolinylcarbonyloxy)-2,6-methano- I

I 35 -2H-quinolizin-3 (4H) -on-hydrochlorid, smp. ca. 302°C (sønder- I

I deling) efter omkrystallisation ud fra ethanol. I

29 DK 175643 B1

Eksempel 17

En opløsning af 50 mg endo-8-(3-indolylcarbonyloxy)-hexahydro-2,6-methano-2H-guinolizin-3(4H)-on i 1 ml ethanol dryppes til 20 mg natriumborhydrid i 1 ml ethanol ved stue-5 temperatur. Omsætningen stoppes herefter ved tilsætning af 2 ml af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Den vandige blanding ekstraheres 3 gange med ethylacetat, og opløsningsmidlet inddampes fra de samlede organiske ekstrakter under nitrogen. Herved fås en fast remanens, der er endo-8-10 -(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methanooctahydro-2H-guinolizin- -3-ol.

Eksempel 18 10 ml Oxalylchlorid sættes langsomt til en omrørt 15 opløsning af 11,7 g indol i 50 ml vandfri ether ved 0“C. Herefter tillades temperaturen at komme op på stuetemperatur, og blandingen omrøres i yderligere 2 timer. Den orange udfældning filtreres fra, vaskes med vandfri ether og tørres ved 50’C, hvorved fås 3-indolylglyoxylylchlorid.

20 En suspension af 6,42 g sølvtetrafluorborat i 300 ml vandfri toluen inddampes til tørhed, hvorved fås en remanens af det vandfrie salt. En opløsning af dette vandfrie salt i 50 ml vandfri nitroethan sættes langsomt til en omrørt opløsning af 7,74 g trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-25 -quinolizin-3(4H)-on-tetrafluorborat og 6 g 3-indolylglyoxylylchlorid i 100 ml vandfri nitroethan, der er afkølet til -10'C under nitrogen. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorefter den hældes over i 30 ml af en mættet vandig opløsning af kaliumcarbonat, og den fremkomne 30 blanding ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Den fraskilte organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes, og remanensen opløses igen i 20 ml ethylacetat. Efter vask 3 gange med vand til fjernelse af uændret udgangsalkohol tørres ethylacetatopløsningen og inddampes, 35 hvorved fås en remanens på 7,4 g af rå trans-hexahydro-8--(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on-

DK 175643 B1 I

-base. Remanensen behandles med en opløsning af 2,2 g methan- H

sulfonsyre i 50 ml ethanbi ved 60"C. Det faste materiale H

der forbliver uopløst filtreres fra, og den rødligt brune H

opløsning behandles med aktiv carbon. Ved afkøling giver H

5 den filtrerede opløsning krystaller af trans-hexahydro-8- H

-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4Hj-on- H

-methansulfonat-monohydrat (66%) ved hjælp af standardproce- durer.

Claims

1. Anvendelse af forbindelser med den følgende almene formel: B av/^n''T\. o (i) 10. hvilken A betyder H2, O, (H) (OH), (OH) 2 eller N-OH; B betyder H2, (H)(CH3), (H)(CH2NR3R4) eller CH2, hvori R3 og R4 betyder 02_4-alkyl eller danner tilsammen tetramethylen, pentamethylen eller -CH2CH2-O-CH2CK9-> Ri betyder

15 R5^R‘ Rl”\^ I to to. to-. R8 20 I11 Rl\ I ή khto eller tovJto to r ‘ r 25 *9 hvori Z betyder NR9, O eller S, R5, Rg og Rg betyder hver hydrogen, halogen, C^g-alkyl eller -alkoxy, R7 betyder hydrogen, amino, (Ci_4-alkyl)amino, (C^_4-alkyl)2amino, 30 alkoxy eller nitro, Rg betyder hydrogen, Ci_4-alkyl eller phenyl (Ci_2-alkyl), R10 betyder hydrogen, halogen, C]__4--alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, cyano eller -CONH2, Ru betyder hydrogen, halogen, Ci_4-alkyl eller phenyl, den bølgede linie antyder, at oxygensubstituentens konfiguration på 35 ringen kan være endo eller exo, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte af disse I DK 175643 B1 I I 32 I I forbindelser til fremstilling af et lægemiddel til behandling I af angst, psykose, glaucoma og til stimulering af den gas- I I triske bevægelighed. I

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet I I 5 ved forbindelsen er endo-hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy) - I I -2,6-methano-2H-guinolizin-3(4H)-on. I

3. En forbindelse, kendetegnet ved, at I den har formlen I I S I I o (II) I I I I 15 i hvilken I A betyder H2, 0, (H) (OH), (0H)2 eller N-OH; B betyder H2, I I (H) (CH3), (H) (CH2NR3R4) eller CH2, hvori R3 og R4 betyder I C2-4-alkyl eller danner tilsammen tetramethylen, pentamethy- I I len eller -CH2CH2-0-CH2CH2-, R^1 betyder I I 20 «ΙΟ. , I Oct - £)ό I I I i I 25 R9 betyder hydrogen, C1_4-alkyl eller phenyl (C1_2-alkyl); I I R10 betyder hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, C1.4-alkoxy, I hydroxy, cyano eller -CONH2; den bølgede linie indikerer, at I I konfigurationen af oxygensubstituenten på ringen kan være I I endo eller exo; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte I I 30 og kvaternære ammoniumsalte af disse forbindelser. I

4. Forbindelse ifølge krav 3,kendetegnet I I ved, at den er endo-hexahydro-8- (1-methyl-3-indazolylcar- I I bonyloxy)-2,6-methano-2H-guinazolin-3(4H)-on.

5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 3 til I I 35 fremstilling af et lægemiddel til behandling af migræne og I I kvalme. I