JPH02288880A - 医薬を製造する場合に於けるキノリジン及びキノリジノン誘導体の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は不安、精神病、緑内症の処置のための薬剤の製
造、及び胃の運動性を刺激する薬剤の製造に於けるキノ
リシン及びキノリジノン誘導体の用途に関する。本発明
は更に、上に示した目的に有用な、そして偏頭痛及び吐
き気及び嘔吐の処置ここも有用なある種の新規なキノリ
シン及びキノリジノン誘導体にも関する。

〔課題を解決する手段〕

本発明に従って必要とする患者に於いて式与により、不
安、緑内症、及び精神病が処置出来、そして胃の運動性
が刺激されることが発見された〔式中Ａは１１゜、０、
（、１１）　（ＯＨ）、（０１１）２又はＮ　−ＯＩＩ
てあり、ＢはＲ２、（Ｈ）（ＣＨ３）、０１）（ＣＨ２
ＮＲ３Ｒ４）又はＣ１１２であり、ここてＲ３及びＲ４
はＣ２〜４アルキルであるか又は−緒にテトラメチレン
、ペンタメチレン又は−ＣＨ２ＣＢ３−０−ＣＩＩ２Ｃ
Ｈ２−を表わし、Ｒ１はの化合物又はその化合物の製薬
上受は入れられる酸付加塩及び第四級アンモニウム塩の
有効量の投１〇　− てあり、ここでＺはＮＲ９，０又はＳであり、Ｒ５、Ｒ
６及びＲ８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキ
ル又はＣ１〜３アルコキシであり、Ｒ７は水素、アミノ
、（ｃｉ〜４ミル４アルキルノ、（Ｃ１〜４アルキル）
２アミノ、アルコキシ又はニトロてあり、Ｒ９は水素、
Ｃ１〜４アルキル又はフェニル（Ｃｔ〜２アルキル）で
あり、Ｒ４゜は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は−ＣＯＮＨ
２であり、Ｒ１１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル
又はフェニルであり、波線は環上の酸素置換基の立体配
置がエンド又はエクソてあり得ることを示す〕。

本発明に従う新規な化合物群は、以下の式の化合物であ
る 〔式中Ｒ１１は に９ てあり、Ａ、Ｂ、Ｒ９及びＲ１゜は上に定義の通りであ
る〕。

上に述べたＣ１〜４アルキル基の例は、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル及びブチルて、ある。

Ｃ１〜４アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ及びブトキシである。上に述べたハロゲンは、
フッ素、塩素又は臭素であり得る。二股構造式中の波線
が実線に変えられたとき、このことは化合物の立体配置
がエンドであることを示す。

そのようなエンド化合物はまた、トランスともよはれる
。同様にエンド化合物はシスとも呼ばれる。

本発明の化合物の任意の水和物は、これらの化合物自体
と均等であると考えられ、これはカルボニル（即ち、Ａ
が０）が（ＯＨ）２として存在する化合物を含む。

本発明で使用するのに好ましい化合物はエステルがエン
ド立体配置で多環式の環についているものである。更に
好ましい基は、Ａが＝０及び＝（ＯＨ）２であるエンド
立体配置を有するものである。

更に好ましい基はＢが追加的に＝Ｈ２であるものである
。

上に述へた製薬上受は入れられる酸付加塩は適当な酸と
の無毒の塩であり得、例えば無機酸、例えは塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸、とのもの、又は有機酸、
例えは有機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、２−アセルオキ
シ安息香酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との、又は
有機スルホン酸、例えはメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、４−トルエ
ンスルホン酸又は２−ナフタレンスルホン酸とのもので
ある。第四級アンモニウム塩はアルキルハライド、例え
ば塩化メチル、臭化メチル又は臭化エチルと、又はサル
フェートエステル、例えばメチル４−トルエンスルホネ
−１・又はメチル２−ナフタレンスルホネートと形成さ
れる。

本発明で包含されるある特定の化合物例は、次のもので
ある。

エンド−８−（３，５−ジメチルベンゾイロキシ）へキ
サヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリシン−３（４
Ｈ）−オンエフソー８−（３，５−ジメチルベンゾイロ
キシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリシ
ン−３（４）１）−オンエンド−８−（３，５−ジクロ
ロベンゾイロキシ）へキサヒドロ−２，６−メタノ−２
■−キノリジン−３（４１１）−オンエンド−８−（３
，５−ジメトキシベンゾイロキシ）へキサヒドロ−２，
６−メタノ−２日−キノリジン−３（４）１）−オン エンド−８−（４−７ミノベンゾイロキシ）ヘキサヒト
′ロー２，６−メタノ−２日−キノリジン−３（４１１
）−オンエンド−８−（４−ジメチルアミノへンソイロ
キシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノリ
ジン−３（４Ｎ）オン エンＦ−８−（３，５−シメチルヘンソイロキシ）オク
タヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノリシンエンド
−８−（３−インＩ・リルカルポニロキシ）オクタヒト
ロー２，６−メタノ−２１トキノリジンエンＦ’−８−
（５−シアノ−３−インドリルカルボニロキシ）Ｊ＼キ
ザヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノＩＪジン−３
（４Ｈ）−オン エンド−８−（３，５−ジクロロｌベンゾイロキシ）ヘ
キサヒトロー２，６−メタノ−４−メチル−２（１−キ
ノリシン−３（４Ｎ　）−オン エンｌ＜’−８−（３−インドリルカルボニロキシ）へ
キサヒドロ−４−（ジエチルアミノメチル）−２，６−
メタノ２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン エンｌ’−８−（３−インドリルカルボニロキシ）−３
−ヒドロキシイミノ−２，６−メタツオクタヒトロー２
■−キノリジン エンド−計（２−メチル−１−イソインドリルカルボニ
ロキシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノ
リシン−３（４Ｈ）−オン エンド−８−（２−ピロリジニルカルボニロキシ）ヘキ
→ノヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノリシン−３
（４Ｈ）−オン エンｌ：’−８−（３−イソインドリルカルボニロキシ
）−２，６−メタノオクタヒドロ−２１４−キノリジン
−３−オル エント一ヘキサヒＩ・ロー８−（１−メチル−３−イン
ドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２１（−キ
ノリシン３　（４Ｉ＋　）−オン エンド−ヘキサヒトロ− ホニロキシ）−２．６−メタノ−２Ｎ−キノリシン−３
　（　４　Ｉ＋　）オン 本発明の化合物は、式 〔式中Ａ゛はＯ叉は）（２である〕を有するアルコール
又はその反応性誘導体を式 ％式％ 〔式中Ｒ，は上に定義の通りである〕の酸の反応性均等
物と反応させることによって製造できる。

酸の反応性均等物というのは、対応する酸塩化物又は臭
素化物又は対応するグリオキシリルクロライド又はブロ
マイド又は適当な酸ハ１コケン化物なＮ，Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させろ事によって得られるカル
ホン酸イミダゾールを意味し、又はアルコール又はアル
コールの反応性誘導体との反応ここより単純なカルボン
酸エステルを生成する任意の同様の酸誘導体を意味する
。より特定的には、アルコールの−０１１がエカトリア
ル（エクソ）であるときは、これは酸ハロゲン化物なＮ
，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させる事によっ
て得られる適当なカルボン酸イミタソールと反応させる
事が出来る。別の方法として」二記酸は標準の手順（例
えは、塩化チオニル）で酸塩化物に転換出来、次にアル
コールと反応させるか又はアルコールのアルカリ金属塩
、例えば水素化リチウムなテトラヒドロフラン る事によって得られるリチウム塩と反応させる事が出来
る。

出発アルコール中の−０１（基かアキシャル（エンド）
であるときは、これはまた適当な酸塩化物又は臭素化物
と反応させる事によって対応するエステルに転換する事
が出来、この反応は１当量の適当な第三級塩基、例えは
へ−ジメチルアミノピリジンの存在下で高沸点不活性溶
媒、例えはキシレン中で実施される。しかしこの場合、
約１４０℃又はそれ以」二の温度での長い加熱（２４〜
８４時間）か陀要であるので、この手順は示された条件
下で安定ではない酸ハロゲン化物とともに使用するのに
は適さないであろう。従ってそのような化合物の製造の
ためには別の方法を使用する事が必要である。

この手順に於いてニトロパラフィン溶媒中の適当な酸塩
化物又は臭素化物又はクリオキシリルクロライド又はブ
ロマイドが上記アルコールの＃ｆｉ酸塩及び−に記超酸
の重金属塩の当量の溶液と反応されろ。クリオキシリル
クロライドは、使用される条外下て容易に脱カルボキシ
ル化されるので示されるようにこの方法で使用する事が
出来る。反応自体は１〜２４時間、−８０℃〜環境温度
（約２３℃）の範囲の温度で実施できる。適当なＭ＝）
Ｉを有する超酸の例はＭＢＦ４、ＭＡｓＦ６、ＭＳｂＦ
ｅ、ＭＰＦ６、ＭＴａＦ６又は１ＮｂＦ６であって、適
当な重金属（Ｍ）の例は銀及びタリウムである。ニトロ
パラフィン溶媒の例はニトロメタン、ニトロエタン、１
−二トロブロバン及び２−ニトロプロパンである。

実際、Ｒ４基が第−級又は第二級アミノ基を含んでいる
ときは、通常上記反応の間に保護される゛が、ヘンシル
基が第二級アミンを保護するのに一般的に使用され、ヘ
ンシルオキシカルボニルが第一級アミンを保護するのに
使用される。何れの場合に於いても生成物中の保護基は
慣用の手順、例えは水素及びパラジウム触媒での水素添
加によって除去される。

Ａが０であり、その製造が以下に記載されている化合物
を標準の方法で本発明の他の異なる橋かけされた誘導体
に転換するのに種々の手順を使用する事か出来る。従っ
て多環系のケトン基は低級アルカノール、例えはメタノ
ール又はエタノール中の水素化ホウ素アルカリ金属（す
トリウム又はカリウム）を使用して対応するアルコール
に還元する事が出来る。

またケトン基は二段階手順によって完全にメチレン基に
還元できる。第一段階に於いて、ケトンをエチレンジチ
オール又はトリメチレンジチオールと強酸、例えは塩酸
又はＢＦ３の存在下で反応させて対応するジチオケター
ルを得る。反応は適当な極性溶媒、例えばニトロメタン
又は酢酸中で実施される。ジチオケタールを次にラネー
ニッケルの存在下て低級アルカノール溶媒、例えば２−
プロパツール中に於いて高温（６０〜１００’Ｃ）てヒ
ドラジンて還元する。実際この同し手順が出発アルコー
ル、Ｊ＼キサヒトロー８−ヒドロキシ−２，６−メタノ
−２８−キノリジン−３（４Ｈ）−オンを８−ヒ！・ロ
キシー２，６−メタツオクタヒトロー２日−キノリジン
に還元するのに使用出来、後者はそれ自身、前に述べた
ように酸誘導体と反応する事が出来、対応するエステル
を与える。

他のＢ−基（即ちアミノメチル、メチレン又はメチル基
）を含有する化合物は、ホルムアルデヒド及び第二級ア
ミン、例えはジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリ
ジン又はピロリジンなどを使用してマンニッヒ反応によ
りＡが０であり、ＢがＨ２である生成物から得る事が出
来る。この反応は対応するアミノメチル化合物を与え、
モしてＢがジメチルアミノメチルであるときはアミノ部
分は不活性溶媒、例えばトルエン中で９０〜１１０℃に
加熱すると除去され、対応するメチレン化合物（Ｂが＝
Ｃ１１２）を与える。このエクソ環状メチレン化合物は
、標準の方法で単離され、水素添加、例えば水素及び酸
化プラチナを使用する水素添加によってメチル基に転換
される。

Ａがヒドロキシイミノ（Ｎ−０Ｈ）である化合物を得る
ためには、上記のケトンを標準の手順でヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させる事が出来る。

上の手順で反応体として使用するアルコールは、多段階
手順によって既知のアルキル（Ω〜４）３−シクロペン
テン−１−カルボキシレートから得る事が出来る。特定
的には示されたシクロペンテン中の二重結合をオスミウ
ムテトロキシド触媒の存在下でＮ−メチルモルホリンＮ
−オキシドを用いて１，２−ジオルに酸化する。ジオー
ルを次に対応するジアルデヒドにメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムを用いて開裂する。好ましくはｐＨ４に於けるジア
ルデヒドの低級アルキルグリシンエステル及びアセトン
−ジカルボン酸とのロビンソソーショップ環化は、次の
型のプソイトペレティーリン（ｐｓｅｕｄｏｐｅｌ　１
ｅｔｉｅｒｉｎｅ）誘導体を与える。

ケトン基は水素化ホウ素すトリウムを使用してアルコー
ルに還元され、生成物をジヒドロビランと反応させて一
０１１基をテトラヒドロピラニルエーテルとして保護す
る。強塩基（例えは、カリウム第三ブトキシド）を用い
るジエステルのデイックマン環化に続いて酸水溶液によ
る加水分解そして脱カルホキシル１ヒによって所望のア
ルコールが得られる。生しるアルコールは二つの立体配
位で存在する。即ち、アキシャル及びエカトリアルで存
在する。上記手順によって得られる主要な生成物はアキ
シャルアルコールであり、これはエカトリアル異性体か
らカンファースルホネ−１・又はテトラフルオロボレー
ト塩の結晶化；こよって分離する事が出来る。

式Ｉによって表わされる１ヒ合物は５−１１７　Ｔｈト
受容器拮抗剤である。５１１ＴＭ−受容器はまた、当業
者に５１１　Ｔ　−３受容器として知られている。この
化合物は不安、緑内症、及び精神病の処置に有用であり
、従って薬剤の製造に有用である。この１１合物はまた
、胃の運動性を増加するのに有用であり、その薬剤を製
造するのに有用である。

５−１１Ｔに対する化合物の活性はシエイ、アール。

フォザート等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏ１
．、５９．１９５−２］０（１９７９）ｉこ記載される
ように単離されたうさぎの心臓に於ける１〕Ａ２値を測
定する事によって評価する事が出来る。この記載された
方法に於いて５−１１７のＥＤ５１）の二倍の効果を拮
抗剤の非存在下に於けるＥｌ）、ｏの効果に減少させる
拮抗剤のモル濃度が測定される。ｒｌＡｐ値は、上記モ
ル濃度の対数にマイナス記号を付Ｃｊｋものである。−
船釣な意味に於いてＩ］Ａｐ値が高けれは高いほと化合
物はより強力である。この方法に於いて試験したときに
、本発明の化合物は約３〜１０の範囲の１〕Ａ２を一般
的に示す。

５−　Ｉｆ　Ｔに刻するこれらの化合物の活性は、ラッ
トに静脈内注射された５　−ＨＴによって誘導されるフ
ォンｌ＼ソルト−シャリッシュ反応（Ｖｏｎ　Ｂｅｚｏ
ｌｔｉ−Ｊａｒｓｃｈ　Ｒｅｆｌｅｘ）に対する化合物
の効果な）ｌ！ＩＩ定する事によって生体内で検定する
事が出来る（パインタルニー、ニス、　、Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、　Ｒｅｖ、　５３．１５９−２２７゜１９７３、ジ
エイ、アール、フォザート、）ｌ　ａ　Ｌｌ　ｎ　ｙ　
ｎ　−Ｓ　Ｃｈｍｉｅ＋Ｊｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３２Ｇ、　１０８４．３６
−４４を参照）。心臓内及び心臓のまわりの感覚の求心
性繊維の５−１１　Ｔによる刺激によって生しる求心性
の迷走神経活性の増加によって一時的な心臓の遅れが生
しる。５−１１Ｔによって誘発されたフオンヘソルト−
シャリツシュ反応ｔこ対して試験したときに、エンド−
８−（３，５−ジメチルヘンソイロキシ）Ｊ＼キサヒト
ロー２，６−メタノ−２１１−キノリシン−３（４Ｉｆ
　）−オン塩酸塩及びエンド−Ｊ＼キザヒトロ−８−（
３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２
１１−キノリジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩は静脈内経
路で与えられた０、０１〜Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ叉は経口的
に与えられた０、２５〜Ｉｍｇ／ｋｇの投与量に於いて
投与量に依存する形で応答を抑えた。

本発明の化合物は５−ＨＴＭ−受容器に対する作用に於
いて非常に選択的であるよってある。それらの他の５−
１１Ｔ受容器及び他のスバスモゲン（ｓ　ｐ　ａ　ｓ　
ｍ　ｏｇｅｎ）に対する効力、特にカルバコール、フェ
ニルエフリン、ヒスタミン及びカルシウムに対する効力
は５−１１７　Ｍ−受容器に対するものよりも少なくと
も二倍低い事が知られている。

本発明で使用する ａ）　「胃の運動性」という用語は、胃が内容物を十二
指腸に送り出す速度を指す。

１〕）「緑内症」という用語は、眼圧の増加によって特
徴付けられる眼の病気の群を指し、これは乳頭（網膜の
）中の病理学的変化を生し、そしてリハ型的に視野の欠
陥を生しる。

ｃ）　　ｒ眼圧」とは眼球内の圧力を指す。

ｄ）ｒ７安」という用語は、患者が畏れ、心配、不確実
などを経験している状態を指し、頻脈、振頗、発汗など
の身体的な表われを伴い得る。

ｅ）　「精神病」という用語は、例えは精神分裂症又は
繰病などの妄想、幻覚、錯覚をしはしは伴う人格の傷害
及び現実との接触の喪失によって特徴付けられる器筒及
び／又は感情的な起源の主要な精神的な病気を患者、例
えは人か経験している状態を指す。

ｆ）　「処置」という用語は、患者の病気を軽減又は除
去するいずれかの能力を指す。

ｇ）本明細書で「患者」という用語は、温血動物、例え
ば呻乳類、例えば犬、ラット、マウス、猫、モルモット
、馬、牛、羊及び人を含めた霊長類を意味するものとす
る。

式Ｉの化合物は上部胃腸管の運動性を増加する薬理学的
な作用を示す。このことは化合物が胃がその内容物を十
二指腸に送り出す速度を増加する事を意味する。

従って、この化合物は胃の衝滞の処置に有用である。胃
の御滞とは胃が内容物を十二指腸に送り出す能力が損わ
れている状態を指す。これは典型的には患者に不快を生
しる。

化合物はまた、胃食道逆流の処置に有用でもある。胃食
道逆流とは、少量の胃液が食道の下部に逆流する状態を
指す。酸性の胃液は食道の粘膜を刺激し、患者に痛みと
不快を生じる。

上に述べたこの胃の運動性を刺激する効果を生じるのに
要求される化合物の量は、使用される特定の化合物、患
者、投与経路、患者の症状のひどさ、患者に他の根底に
なる病状が存在するかどうか、及び患者に同時に投与さ
れる他の薬剤によって変わる。しかし一般に患者は０．
０１〜ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量に応答する。

式Ｉの化合物が胃の運動性を増加することを実証する一
つの方法は、次の試験手順である。雄のマウスを試験に
用いる前、−夜絶食させる。−群のマウスに腹腔内に塩
水を投与し、他の群には式Ｉの化合物、例えばエンド−
へキサヒドロ−訃（３−イントリル力ルポニロキシ）−
２，６−メタノ−２８−キノリジン−３（４Ｈ戸オンを
塩水担体中の５　ｍｇ／　ｋ　ｙ、の投与量て腹腔内投
与する。

薬物又は塩水対照のいずれかを投与した１時間後、マウ
スに１０％重量／容量木炭、及び５％重１！／容量トラ
カカントカムを含有する懸濁液を胃内に０．３ｍｌフィ
ーデインクニードルの助けをかりて投与する。１５分後
動物を殺す。

胃を外科的に除去し、次に重さを計る。内容物を胃から
洗浄し、次に胃の重さを再度計る。胃を空にする速度の
指標として、これらの群を次に洗浄の後の胃の重さの変
化を用いて比較する。

上に述べたように、化合物はまた抗精神病薬として有用
である。この抗精神病治療効果を生しるのに要求される
化合物の量は、使用される特定の化合物、患者、患者の
病気のひどさ、患者内にある他の病状の存在、及び投与
方法によって変化する。しかし、一般に患者の精神病は
投与量当たり患者の体重キログラム当たり約０．０１〜
約１０ｍｇの範囲の投与量で化合物に応答する。

式Ｉの化合物はＦパミン拮抗剤ではない。従ってこれら
の化合物の一つを投与される患者は、現在入手する事が
出来る神経弛緩剤、例えばクロロプロマシン、へロペリ
ドール、フルフェナジンなとに典型的に伴う数多くの副
作用を経験しないであろう。

これらの化合物の抗精神病的としての用途を実証する一
つの方法はラット中のアンフェタミンのイントラアカン
ペンス（ｉｎｔｒａ−ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）投与に通常
伴う機能先進を封鎖するそれらの能力によるものである
。次の試験プロトコルをこの活性を実証するのに用いる
事が出来る。

この薬理学的効果は間接的に測定される。これは予め避
けることを学んでいたラットが電気ショックを避ける能
力にどのような影響を化合物が有するかを測定する事を
伴う。最初は、例えば２０秒間に１回毎などの特定の速
度でラットに電気ショックを送る事が出来る試験室にラ
ットを入れる。

試験室はまた、部屋の一方の側から他方の側へ移動する
など適当な回避動作をラットが実施するならば電気ショ
ックが与えられる速度を遅らすことも出来る。ラットは
応答を遅らせる動作にずっと従事している事を学ぶまで
定期的にこの試験室に繰り返し入れられる。ラットがこ
の動作を学んた後、ラットは更に試験をするのに適した
ものとなる。

次の手順に従って核アカンベンス（ａｃｃｕｍｂｅｎｓ
）中に両側のカニユーレを移植される。ラットは麻酔を
かけられ、立体定位装置中に据え付けられる。

両側（前項に対して）に座標Ａ１．５、Ｌ　１．４”に
於いて頭蓋骨を通して小さな穴を開け、そして追加的な
穴を小さな機械ねしのために近くに開ける。

２０ケージのカニユーレを立体定位的に核の１ｍｍ上３
〇　− て終るように置＜（Ｖ（３，０、脳表面）１゜カニュレ
をアンカースクリューに固定するのに歯科用のアクリル
を用いる事が出来、各カニユーレのための栓として２５
ゲージの筆状突起を用いる事か出来る。

脚注１　バクジノ　シー、及びワトソンエル０、「立体
定１つ座標に於けるラッ）・の脳」、第二編、ｍ　Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８６年手術後、少な
くとも７日間の後ラットがショックが投与される速度を
遅らせる動作にまた従事する事が出来る事を確かめるた
めに試験室中で電気刺激に暴露させる。この回避応答を
行なうラットは比較試験で使用するのとこ適している。

ラッＩ・はイントラアカンベンス経路でアンフェタミン
が投与され（１０ｍｃｇ／サイト）、試験室に於いて電
気ショックにさらされ、そして回避の速度が記録される
。

従って、ラットはイントラアカンヘンス力ニュレを経て
試験化合物が投与される（　０．２５ｎｇ／ザイト）。

試験化合物投与３０分後、ラッ）・はイントラアカンベ
ンス　アンフェタミン投与され（ｌｏｍｃｇ／サイト）
、試験室内で電気ショックにさらされ、回避速度が記録
される。

アンフェタミンたけを投与されたラットは回避の速度の
増加を示す。アンフェタミンと式Ｉの化合物、例えばエ
ンド−ヘキサヒトロ− リルカルボニロキシ）−２．６−メタノ−２８−キノリ
シン３　（４　Ｈ　）−オンの両方を投与されたラット
は、この回避の速度の増加を示さない。

本発明の化合物は眼圧を低下させる薬理学的活性を示す
。このようにこれらの化合物は緑内症の治療とこ有用で
ある。

化合物は、眼科投与形、例えば点眼剤、点眼用軟膏、及
び眼科用円盤として投与できる。本発明の点眼薬は式Ｉ
の化合物の一つを０．１〜１０％重量／重量含有すべき
である。典型的りこは、これは緩衝された等張溶液であ
って、抗微生物防腐剤を含有しているものの中に溶解さ
れる。眼科用の軟膏はまた、適当な基剤、例えは白色ワ
セリン及び鉱油と混合された式■の化合物の一つ０．１
〜１０％重量／重量を抗微生物防腐剤と共に一般に含有
する。

眼科用のディスクは典型的には、例えは疎水性エチレン
／ビニルアセテート共重合体などの重合体７トリツクス
によって取り囲まれた活性成分の芯を含有するように構
成されている。これらの投与形を配合する特定の方法並
ひに適当な眼科用の製薬担体はこの技術で知られている
。レミントンファーマスーティカル　サイエンス、１６
版、マッ９　パプリッシンク　カンパニー（＋９８０）
。

典型的には点眼薬又は眼科用の軟膏は、旬日１〜４回投
与される。眼科用のディスクは連句に投与される。

所望により式Ｉの１ヒ合物は、眼圧を下げるために全身
的に投与する事が出来る。全身的投与の結果としてこの
目の圧力減少効果を生しるのに要求される化合物の量は
、使用される特定の化合物、患者、投与経路、患者の緑
内症のひどさ、患者に於ける他の根底乙こある病状の存
在、及び他の患者に同時に投手される薬剤によって変化
する。しかし一般に患者の緑内症は全身的に投与された
ときに０．旧〜ｌｏｍｇ／ｋｇ／日の投与量に応答する
であろう。

式Ｉの化合物は不安の処置に有用である。即ち、心配、
畏れ、不確実なと不安をこうむっている患者が一般的に
経験するものを軽減又は除去する事、並ひに頻脈、振頬
、発汗など不安と関連する生理学的な変化を軽減又は除
去する事に於いて有用である。

現在、臨床医に人手できる不安製散剤、例えはクロルジ
アセボキシト、シアセパム、及び他のベンゾシア七ビン
類よりも式Ｉの１ヒ合物はかなりの利点を有している。

ベンゾシア七ビン類は一般的に鎮静を生し、そして不安
の処置に一般的に使用されている投与水準に於いて運動
能力を損う。

式Ｉの化合物はこの欠点を有していない。これらは鎮静
又は運動能力の損傷のいずれかを生しる事なく不安漠散
活性を示す広い投与範囲を示している。

」二記の不安漠散効果を生しるのに要求される化合物の
量は、使用される特定の化合物、患者、投与経路、患者
の不安のひどさ、患者に於ける他の根底にある病状の存
在、及び患者に同時に投与される他の薬剤によって変化
する。しかし、一般に患者の不安は、０．Ｏ１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ／日の投与範囲に応答する。

式■の新規化合物は更に痛み、特に偏頭痛、血管及び群
生頭痛（ｃｌｕｓｔｅｒ　ｈｅａｄａｃｈｅｓ）及び三
叉神経痛の処置に有用である。これらはまた、癌の化学
療法剤での治療から生しる悪心及び吐き気の治療に有用
である。

過去ｔこ於いて偏頭痛の急性発作は、末梢の血管収縮剤
、例えはエルゴタミンで治療されてきた。

これはカフェインとシヒトロエルゴタミンと上熱鎮痛剤
、例えばアセチルサリチル酸、又はρ−アセチルアミノ
フェノール、及び／又は制吐剤、例えばサイクリシン、
メトクロプラミド及びチエチルペラジンとともに投与さ
れ得る。これはまた急性の偏頭痛の発作の即座の緩和が
メトクロプラミドのゆっくりとした静脈内注射によって
（１０ｍｇ）得る事が出来る事が報告されている（ジエ
イ、ビーフーゲス、Ｍｅｄ、　Ｊ、　Ａｕ５ｔ、　２．
　Ｎｏ、１７．５８０（１９７７））５−ヒドロキシト
リプタミン（５−１１Ｔ）は、偏頭痛の病理生理学に於
いて役割を果す可能性が最も大きい天然の物質である。

５−ＨＴＯ量の増加及びその代謝物である５−ヒドロキ
シインドール 多くの発作の聞届中に排せつされる。更に、血漿及び血
小板の５−ＨＴｉ度は発作の開始に於いて急激に落ち、
頭痛が続く間低いままである。更に、偏頭痛の発作は明
らかにある種の患者に於いて血小板減少症の期間と関連
している。５−ＨＴの活性を封鎖する化合物が偏頭痛の
症状の治療に有用である事が提案されている（ジェイ．
アール、フォザート、インターナショナルへラドエイフ
　コンブレス　＋９８０，　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，　３３巻、ラベンプレス、ニュー
ヨーク、１９８２に報告されている）。

既知の偏頭痛の予防薬、メチセルシト、プロプラノロー
ル、アミトリブチリン、及びクロルプロマジンは広く異
なる薬理活性を有するが、全て偏頭痛の予防のために臨
床的に使用される投与量で５−）ＩＴ　Ｄ−受容器拮抗
剤である。メトクロプラミドは強力な５−１１７Ｍ−受
容器拮抗剤であり、求心性の感覚器ニューロン上に存在
するＮ−受容器の封鎖は急性の偏頭痛発作の症状の軽減
を与えると提案されている（上記シエイ．アール、フオ
ザード）。

プソイトトロピルペンソエ−１・（　１！ＩＩちヘンゾ
イルブソイドトロピン）及び３，５−ジクロロペンソイ
ルトロピンを含めたく−）コカイン及びある種の関連化
合物の５−１１７受容器拮抗剤としての効力は報告され
ている（シ゛エイ、アール、）オザード等、Ｅｕｒ．　
Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、　５９，　（１９７９）
１９５−２１０、ジエイ。

アール、フオザード、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅ
ｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、　３
２Ｇ，　（＋９８４）、　３６−４４）　ｏメトクロプ
ラミド、ブソイトブロビルヘンソエート、ノル（−）コ
カイン及びヘンゾイルトロピンの報告されているｌ］Ａ
２値は、それぞれ７．２、７．０、７．７、及び７、２
である。一方、同し手順によって３，５−ジクロロベン
ゾイルトロピンに対して測定されたｌ）Ａ２値は、９．
３である（ジエイ．アール、フオザーＦ等、Ｅｕｒ．　
Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、　４９＋　（＋９７８）
１０９−１１２、ジエイ．アール、フオザード、Ｎａｕ
ｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．、　３２６，　（１９８４）、　３
６−４４）　ｏ二重盲検臨床トライアルに於いて３，５
−ジクロロベンゾイルトロピンは、急性の偏頭痛発作に
対し、有効な治療を与えた（シー、ロイジー等、Ｃｅｐ
ｈａｌａｌｇｉａ，　５，　（１９８５）　７９−８２
）　、　７．７及び１３．６の間の５−）ＩＴト受容器
の封鎖に対するｌ）Ａ２値を有するトロピンエステルの
更に別の一連のものがリチャードソン等、Ｎａｔｕｒｅ
，　３１６，　（１９８５）　２６−１３１に記載され
ている。

式■の本発明の化合物は、求心性の感覚器ニスロン上の
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に対するｉ−
受容器を封鎖し、それらのあるものは痛みの伝達を助け
る。上に説明したようにそのようなミー受容器の封鎖は
、偏頭痛の症状が緩和できる機構であるよってある。従
って、本化合物は上記門−受容器を効果的に封鎖するの
に充分量で投与されたときに偏頭痛を治療するのに有用
である。

更に、メトクロプラミド、３，５−ジクロロベンゾイル
トロピン及′Ｕ（３α〜トロパニル戸１１１−イントル
ー３−カルボン酸エステルを含めた５−１１Ｔ　Ｍ−受
容器を封鎖する（化合物は、動物実験モデルここ於いて
癌の化学療法剤によって誘発される悪心及び吐き気を防
止するのに非常に効果的である（ダブリュディー　マイ
ナー等、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　
８８（１９８６）　３７４Ｐ、タフリュー、ティー、マ
イナー及びシー、シエイ、サンカー、１３１′白、、　
ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

８８、（１９８６ン４９７−４　！ＩＩワ、ヒー、コス
タール等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｎｔａｃｏｌ（１＋ｓ□
＋　２５．　（１９８Ｇ）　９５９−９６１）　。細胞
毒薬誘発吐き気は、５−ＩＩＴＭ−受容器機構に関与す
ると信しられている（ダブリュー、ティー、マイナ及び
シー、シエイ、リンカ−１Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｉａｃｏｌ、、８８．　（１９８６）　４９７−４９９
）。従って、式Ｈの化合物は」−記ト１−受容器を効果
的に封鎖するのに充分量で投与されたときに細胞毒薬誘
発吐き気の治療ここ有用である。

式■の化合物が抗偏頭痛及び抗嘔吐効果を示す投与範囲
は使用される特定化合物、患者、投与経路、患者の症状
のひとさ、患者に於？ｊる他の根底にある病状の存在、
及び患者に同時投与される他の薬剤ごこ依存する。しか
し、一般に患者の症状は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日
の投与範囲に応答する。

式■の化合物は、所望効果を達成するためｔこ種々の方
法で投与できろ。化合物は典型的乞こは経口的、又は非
経口的に投与される（皮下、静脈内、筋肉内）。これら
はまた、座薬によって投与できる。上に述へたように眼
科用製剤も緑内症か治療されるときには使用され得る。

経口投与のためには、化合物は固体又は液体製剤、例え
ば丸薬、カプセル、錠剤、ロセンシ、溶融物、粉末、懸
濁液、又は乳化液に処方できる。

固体単位投与形は、例えは表面活性剤、潤滑剤、不活性
充填剤、例えは乳糖、庶糖、及びコーンスターチを含有
している慣用のセラチン型のカプセルであるか、又はこ
れらは徐放製剤でありうる。

別の具体例に於いて、式Ｉの化合物は慣用の錠剤基剤、
例えは乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例え
はアラヒアコム、コーンスターチ、又はセラチン、崩壊
剤、例えは馬鈴薯澱粉、又はアルキン酸、及び潤滑剤、
例えはステアリン酸又はステアリン酸マクネシウムと組
み合わせたものと共に錠剤化する事が出来る。液体製剤
は、この技術で知られるように懸濁剤、甘味剤、香味剤
及び防腐剤も含有する事か出来る水性又は非水性の製薬
上受（ブ入れられる溶媒中に活性成分を溶解する事乙こ
よって製造される。

非経口投与のためには、（化合物は溶液又は懸濁液のい
ずれかとして生理学的に受は入れられる製薬担体中に溶
解されて、そして投与され得る。適当な製薬担体の例は
、水、塩水、デギストロース溶液、フラクト−ス溶液、
エタノール、又は動物、植物又は合成起源の油である。

製薬担体はまた、防腐剤、緩衝液などをこの技術で知ら
れろように含有する事が出来る。

〔実施例〕

次の実施例は本発明で使用する化合物を更に説明するた
めに与えられる。しかしこれらはどんなことがあっても
本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきてない。

これらの化合物は、ヨーロッパ特許出願８７１１６］１
９．６に開示され、特許請求されている。

実施例　１ １．５１の乾燥シズチルボルムアミト中の１６Ｃ１ｇの
マロン酸ジエチルの０℃の攪拌溶液に窒素下で３０ｇの
水素化リチウムをゆっくりと加えた。水素の発生が止ん
でから（２時間）　１４３ｇのシス−１，４−ジクロロ
２−ブテンをゆっくりと加え、混合物を室温なるように
した。７２時間後、混合物をエーテル及びＪ＼キサン（
１：４）の混合物で希釈し、水に注いた。有機層を水及
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸留
によってジエチル３−シクロペンテン−１，１−ジカル
ボキシレート、沸点７０〜８０℃１０゜１ｍｍが少ｔ（
〜１０％）ジエチル２−ビニルシクロプロパン−１，１
−シカルホギシレ−１・を含有するものとして与えられ
た。

上で得られた不純なシクロペンテンジエステル（１４８
，５ｇ）を１３３３ｍｌの８０％エタノール中の１１８
ｇの水酸１ヒカリウムの溶ｔ？Ｘ’　ｒこ加え、撹拌し
た溶液を一夜６０〜７０°Ｃに暖めた。エタノールを蒸
発させ、残留物を水（２７４ｍｌ）中の濃硫酸（１０７
ｍｌ）の水冷溶液で処理した。酸混合物をエーテル（３
Ｘ　４００ｍ１　）で抽出し、続いて乾燥したエーテル
抽出物の蒸発によってジ酸の残留物が得られ、これを油
浴中で１７０〜１８０℃で１時間加熱する事によってモ
ノ酸に脱炭酸した。残留油を蒸留して粗製の３−シクロ
ペンテン−１−カルボン酸、沸点６８〜７３℃（１ｍｍ
）であって、いくらかのγ−ビニルーγ−ブチルラクト
ンを含有しているものを得た。３００ｍ　ｌの水中の９
８ｇの炭酸カリウムの溶液を加え、混合物をエーテルで
抽出してγ−ビニルーγ−ブチルラクトンを除去した。

水溶液を酸性にし、エーテルで抽出すると純粋な３−シ
クロペンテン−１−カルボン酸が得られた。

実施例　２ ５２ｇの３−シクロペンテン−１−カルボン酸及び過剰
の塩化チオニルの混合物を室温で１時間攪拌した。

過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残留物を蒸留して３−
シクロペンテン弓−力ルボニルクロライドを得た。沸点
５２〜５８℃。

上で得られた酸塩化物をゆっくりと１５０１のエタノー
ル中の３２ｇのピリジンの水冷攪拌溶液に加えた。混合
物を更に１時間攪拌し、エタノールを蒸発させ、残留物
を水及びエーテルで処理した。

エーテル層を分離し、数回水で洗浄し乾燥した。

エーテルの蒸発によってエチル３−シクロペンテン−１
−カルボキシレートの残留物が残った。沸点６２．５〜
ｂ 実施例　３ ８４．６８のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、１ｇ
の二酸化オスミウム、２３０ｍ１の水及び１１５ｍ１の
アセトンを含有している溶液を室温で３０分間攪拌した
。

この攪拌混合物にゆっくりと少なくとも８時間かけてｌ
ｌ５ｍ１のアセトン中の８０ｇのエチル３−シクロペン
テン−１−カルボキシレートの溶液を加えた。攪拌混合
物を５０℃で２時間加熱し、反応を完結させた（酢酸エ
チル／ヘキサン７０／３０を用いてＴＬＣ検査により確
認）。重亜ｆｔ酸すトリウム（〜１０ｇ）を加え、撹拌
を更に１５分間続け、混合物をセライトを通して濾過し
た。濾液の１１１を１２Ｎ硫酸（３７ｍｌ）を添加する
事によって７に調節し、アセトンを蒸発させ残留溶液の
ｐＨを２にＩ２Ｎ硫酸で（１３ｍｌ）調節し、溶液を酢
酸エチル（４Ｘ　２５０ｍ１）で抽出した。

乾燥酢酸エチル溶液の蒸発によって４−エトキシカルボ
ニル−１，２−シクロベンタンジオールが得られた。

実施例　４ ５００ｍ１の水中の８５．４ｇの過ヨウ素酸ナトリ、ウ
ムの溶液を６９０ｍ１のテトラヒドロフラン中の６９ｇ
の４−エトキシカルボニル−１，２−シクロベンタンジ
オールの攪拌溶液に加えた。反応は発熱的であって冷却
が必要であった。２時間後、ヨウ化ナトリウムの沈殿を
濾去し、溶液を室温で濃縮してテトラヒドロフランのほ
とんどを除去した。生しる水溶液は所望のβ−エトキシ
カルボニルグルタルアルデヒドを含有しており、次の反
応に直接使用した。

８００ｍ　ｌの水中の４００ｇのフタル酸水素カリウム
の攪拌懸濁液に順次１２００ｍ１の水中の８０ｇのアセ
トンジカルボン酸の溶液、４００ｍ１の水中の８０ｇの
グリシンエチルエステル塩酸塩の溶液、そして最後に上
で得られたβ−エトキシカルボニルグルタルアルデヒド
の溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、その
間二酸化炭素が発生した。混合物を過剰の炭酸カリウム
水溶液の添加で塩基性として数回酢酸エチルで抽出した
。乾燥した酢酸エチル抽出物の蒸発によって主として７
−ニトキシカルボニルー９−（エトキシカルボニルメチ
ル）−９−アザビシクロ−（３，３，１）ノナン−３−
オンからなるシロップが得られた。

実施例　５ 水素化ホウ素すトリウム（１７ｇ）を少量づつ７５０ｍ
１のエタノール中の８７．６ｇの７−ニトキシカルボニ
ルー９−（エトキシカルボニルメチル）−９−アザビシ
クロ−（３，３，１）ノナン−３−オンの攪拌溶液に加
えた。

混合物を室温で一夜攪拌し、エタノールを蒸発させ残留
物を２００ｍ１の水で処理した。塩酸（２Ｍ）を混合物
が酸となるまで加え、この酸溶液を即座に飽和炭酸カリ
ウム溶液の添加で塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、
乾燥した抽出物を蒸発させると主として７−ニトキシカ
ルボニルー９−（エトキシカルボニルメチル）−９−ア
ザビシクロ−（３，３，１）ノナン−３−オールからな
るシロップが得られた。このシロップはシリカゲル及び
ｌ＼キサン／酢酸エチル（３０ニア０）の溶離を用いる
カラムクロマトクラフィによって精製できる。

実施例　６ ２５０ｍ１の塩化メチレン中の２６．１ｇのｉ■製７−
ニトキシカルボニルー９−（エトキシカルボニルメチル
）−９アザヒシクロー（３，３，１）ノナン−３−オー
ルのイ容ン夜を１当量のメタンスルホン酸（８，４２ｇ
）で処理した。

塩化メチレン溶液を約：３５ｍ１に濃縮し、９．５ｍｌ
のジヒドロビランを１滴のメタンスルホン酸と共に加え
、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物な欧に飽和炭
酸カリウム溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルでの抽出に
よって分離した。

乾燥した酢酸エチル抽出物の蒸発によって主として７−
１トキシ力ルホニル−９−（エトキシカルボニルメチル
）−９−アサビシクロ−（３，３，１）ノナン−３−オ
ルからなるシ■コツプが得られた。これをシリカゲル及
びｌ＼キ→ノン−酢酸エチル（２０：ｌ’ｌｏ）での溶
離を用いるカラムクロマトクラフィーによって精製した
、ＲｆＯ，７゜ 実施例　７ ８００ｎ＋ｌの無水トルエン中の３１１ｇの７−ニトキ
シカルボニルー９−（エトキシカルボニルメチル）−９
−アサビシクロー［’３．３．］）ノナン−３−オール
のテトラヒドロピラニルエーテル シド 加熱した。無水蟻酸（　７．８５ｇ）を冷却混合物に加
え、蟻酸カリウムを濾去し、トルエン溶液を蒸発ざぜて
シロップを得た。このシロップを３００ｍ　ｌの５Ｎ塩
酸で処理し、攪拌溶液を一夜還流した。冷却混合物は、
塩化メチレンでの抽出ｔこよって透明にされ、酸水溶液
を蒸発乾固した。残留物を少量の水に溶解し、溶液を大
過剰の飽和炭酸カリウム溶液で処理した。生しる混合物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥した酢酸エチル溶液の蒸発
によって油としてエント−ノ＼キザヒトロー８ーヒドロ
キシ−２，６−メタノ−２１１−キノリシン−３（４Ｈ
）−オンを得たが、これは放置すると結晶化した。その
塩基を１当量のエタノール中のカンファースルホン酸を
用いて、そのカンファースルホネ−１・塩に転換した。

融点１７８℃。

実施例　８ １、８ｇのエン＋”−Ｊ＼キサヒトロー訃ヒドロキシ−
２，６−メタノ−２トキノリシンー３　（　４　Ｎ　）
−オン、ハイドロフルオロホウ素酸（０．８８ｇ、６０
％水溶液）及び２０ｍのエタノールの混合物を蒸発させ
、残留物を５０ｍの無水トルエンて処理し、混合物を再
度蒸発させた。５０ｎ＋ｌの無水ニトロエタン中の無水
残留物の攪拌懸濁液−７８℃を１　、９４ｇの無水銀テ
トラフルオロホレ−１・て処理し、２０■１の無水ニト
ロエタン中の、７ｇの３．５−ジメチルヘンソイルクロ
ライドの溶液をゆっくりと加えた。攪拌した反応の温度
を一７８°Ｃ　ｌこ１．５時間保ち、次に一夜室温に戻
した。！・リエチルアミン（１ｇ）を加え、溶液を濾過
し、ニトロエタンを蒸発させた。２０ｍｌの水中の残留
物の溶液を炭酸カリウムの飽和水溶液の過剰で処理し、
開放された油を酢酸エチルの抽出て分離した。酢酸エチ
ル溶液を数回水で洗ってから、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させた。得られた残留物はエンＩ；’−１３
−（３．５−ジメチルヘンゾイロキシ）へキザヒトロー
２，６−メタノ−２）（−キノリジン−３（４１−１）
−オンであり、これを塩化メチレン及びエーテル性塩化
水素で処理し、塩化水素酸塩の結晶を得た。融点は約２
９１°Ｃてあった。

実施例　９ エンド−へキザヒトｒ７ー８ーヒドロキシ−２，６−メ
タノ−２１１−キノリシン−３（４Ｎ）−オン及び適当
な酸塩化物を用いて実施例８の手順を繰り返したときに
対応する以下に挙げられるエステルが得られた。酸塩化
物は標準の手順、例えは塩化チオニルを用いて適当なカ
ルホン酸から得られた。エステルを対応する酸塩乙こ転
換するために、これを適当な酸と反応させたが所望によ
り取って変わる溶媒を使用した。

エンド−ｌ＼キ倶ヒトロー訃（３−インドリルカルボニ
ロキシ）−２．６−メタノ−２１−キノリシン−３　（
　４　１１　）−オンメタンスルホネ−１・。融点約２
７８８Ｃエンド−８−（３−Ｊ＼ンゾフラン力ルボニロ
キシ）Ｊ＼ギザヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノ
リシン−３（４１（）−第５〇　− エンド−８−（３−へンソ〔ｌ〕〕チオフェンカルボニ
ロキシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２８−キノリ
シン−３（４日）−オン エンｌ’−８−（１−ヘンシル−１■−インドール−３
−イルカルボニロキシ）ヘキサヒトロー２，６−メタノ
−２Ｈ−キノリジン−３（４）１）−オン エンド−へキサヒトロー訃（ｌ−メチル−ＩＨ−インド
ール−３−イルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２
Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン エンド−８−（４−ブロモ−２−フリルカルボニロキシ
）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２日−キノリジン−
３（４Ｈ）オン エンド−へキサヒトロー訃（５−フェニル−２−フリル
カルボニロキシ）−２，６−メタノ−２■−キノリジン
−３（４■）−オン エンド−訃（３−クロロ−２−チエニルカルボニロキシ
）ヘキサヒトロー２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−
３（４日）−オン エンド−ヘキサヒトロー８−（５−メチル−２−チエニ
ルカルボニロキシ）−２，６−ノタノー２１１−キノリ
シン−３（４日）−オン エンド−ヘキサヒドロ−８−（１−メチル−１■−ピロ
ル−２−イルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２１
１−キノリシン−３（４Ｎ　）−オン エンド−８−（３−クロロートニトロベンツイロキシ）
Ｊ＼キサヒトロー２，６−メタノ−２１１−キノリジン
−３（４＋１）オン エン！”−８−（３−クロロ−４−ジメチルアミノへン
ソイロキシ）ｌ＼キサヒ斗コロ−２６−メタノ−２日−
キノリシン−３（４）１）−オン エンド−８−（３，５−ジクロロベンゾイロキシ）へキ
サヒトロー２，６−メタノ−２日−キノリシン−３（４
Ｎ）−オンエンＩ’−８−（３，５−シメトキシヘンゾ
イロキシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２１１−キ
ノリシン−３（４Ｈ）−オン エンド−８−（３，５−シメチルヘンソイロキシ）ヘキ
サヒトロー２，６−メタノ−２日−キノリシン−３（４
）１）−オン実施例　１０ 塩化オキサリル（０，７６ｍ１）を２０ｍ１の無水エー
テル中の１ｇの５−メチルアイオダイドの撹拌溶液に０
℃で加えた。沈殿が形成し、これを濾去し、８０℃で乾
燥して５−メチル−３−インドリルグリオキシリルクロ
ライドを得た。

１０１の無水ニトロエタン中の２０５ｍｇの無水銀テト
ラフルオロボレートの撹拌溶液を１０１の無水ニトロエ
タン中の２８２．５ｍｇのエンド−へキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２，６−メタノ−２■−キノリシン−３（
４Ｈ）−オンテトラフルオロボレート（遊離アミンを当
量のヒドロフルオロホウ酸で処理する事によって得られ
る）の溶液で室温で処理した。１０ｍ１の無水ニトロエ
タン中の２３３Ｂの５−メチル−３−インドリルグリオ
キシリルクロライドのイ容液をゆっくりと力■え、混合
物を室温で一夜撹拌した。トリエチルアミン（１０１ｍ
ｇ）を加え、溶液を濾過し、ニトロエタンを蒸発させた
。１５ｍ１の水中の残留物の溶液を炭酸カリウムの飽和
水溶液で処理し、遊離した油を酢酸エチルで抽出して分
離した。酢酸エチル溶液を数回水て洗浄してから硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を塩化メチ
レン及びエーテル性塩化水素で処理し、固体を濾去し、
２−プロパツールから再結晶してエンド−へキサヒトロ
ー８（５−メチル−３−インドリルカルボニロキシ）−
２，６−メタノ−２■−キノリシン−３（４Ｎ）−オン
塩酸塩を得た。

上記の手順を５−メチルアイオダイドの変わりに適当に
置換されたインドールを使用して繰り返したとき次の化
合物が得られた。

エンド−ヘキサヒトロ− ルカルボニロキシ）−２．６−メタノ−２■−キノリジ
ン−３（４日）−オン塩酸塩。エタノールからの再結晶
の後、融点約３１７〜３２０°Ｃ（分解を伴う）。

エン１ζ−Ｊ＼キサヒトロー８−（５−シアノ−３−イ
ンＩ・リルカルポニロキシ）−２．６−メタノ−２Ｈ−
キノリジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩。エタノールから
の再結晶の後、融点約３０４〜３０５°Ｃ（分解を伴う
）。

エンＩ・−へキサヒトロー８−（５−メトキシ−３−イ
ンドリルカルボニロキシ）−２．６−メタノ−２■−キ
ノリシン−３（４）１）−オン塩酸塩。イソプロパツー
ルからの再結晶の後、融点約３０３℃（分解を伴う）。

エンド−ヘキサヒトロー プルカルボニロキシ）−２，６−メタン−２１４−キノ
リシン３　（４Ｎ　）−オン塩酸塩。エタノールからの
再結晶の後、融点約２５ピＣ０ エンド−ヘキサヒトロ− ルカルボニロキシ）　−　２　、　Ｃｉ−メタノ−２１
１−キノリシン−３（４Ｈ戸オンオキザレート。エタノ
ールからの再結晶の後、融点約３４０〜３４２℃（分解
を伴う）。

同様の方法てエンＦーＪ＼キザヒトロー８−（５−カル
バモイル−３−インドリルカルボニロキシ）−２．６−
メタノ−２１（−キノリシン−３（４１１）−オン及び
エンド−Ｊ＼キサヒトロー８−（５−ヒＩ・ワキシー３
−インドリルカルボニロキシ）−２．６−メタノ−２１
１−キノリシン−３（４１−１）−オンが得られた。後
者の場合出発物質は５−へンシロキシイント−ルてあり
、最初の生成物は標準の方法を用いて還元によって脱ペ
ンシル化される。

実施例　１１ ジメチルアミン（水中の４０％溶液、０．６８ｇ）及び
ホルムアルテヒ）・（水中の３０％溶液、０．４Ｊ）を
４ｍｌのエタノール及び２ｍｌの水の混合物中の１．２
５ｇのエンド−８−（３．５−ジメチルベンツイロキシ
）ヘキサヒトロー２，６−メタン−２１１−キノリジン
−３　＜　４　１＋　’）−オンの溶液に加えた。攪拌
混合物を７０〜７５℃に１６時間加熱し、濃縮した。ト
ルエン（５０ｍｌ）を加え、混合物を１１０°Ｃて蒸発
させた。

３０ｍ１のエタノール中の残留物〔ここにはエンド８−
（３．５−ジメチルベンツイロキシ）ヘキサヒｌ’　ｒ
：ｊ−４メチレン−２，６−メタノ−２１１−キノリシ
ン−３（４１（）−オンが含まれている〕の溶液を室温
で、そして大気圧で０．２ｇの酸化プラチナ（アダムス
触媒）の存在下で水素添加した。１当量の水素か１時間
で吸収された。触媒を濾去し、エタノールを蒸発させ、
残留物を１当量の水中のフッ化水素酸て処理した。水溶
液の蒸発によって結晶性の残留物が得られ、これをエタ
ノールから再結晶し、エンＦ’−８−（３，訃シメチル
ヘンゾイロキシ）へキづヒトロー４−メチル−２６−メ
タノ−２１１−キノリジン−３（４Ｈ）−オンテトラフ
ルオロホレート、融点約２７０〜２７５°Ｃを得た。

実施例　１２ エタノール（５ｍｌ）中のエンｌ；’−８−（３−イン
ドリルカルボニロキシ）へキサヒトロー２，６−メタノ
−２Ｈキノリシン−３　（　４　Ｎ　）−オン（　１　
、４２ｇ）の溶液をフルオロポウ酸（０．［ｉ４１１；
、６０％水ｉ８濯）て処理し、混合物を蒸発してエンド
−８−（３−インドリルカルボニロキシ）ｌ＼キサヒド
ロ−２．６−メタン−２１４−キノリシン−３（４１−
１）−オンテトラフルオＴ：］ボレー１−　（］、８８
ｇを得た。

無水ニトロエタン（３０＋ｎｌ）中の上記の塩（１．８
ｇ）の攪拌懸濁液をプロパン−１．３−ジチオール（３
ｍｌ）及び三フッ１ヒホウ素ニーテレ−１・（３滴）で
処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。二Ｉ・ロエタン
を蒸発て除き、残留物をエーテルと共にすり砕し）だ。

固体生成物を濾去し、水で数回洗浄し、水で（２５ｍｌ
）処理し、飽和炭酸カリウム水溶液（３ｍｌ）そしてエ
ーテル（５０…１）で処理した。エーテル溶液を分離し
、乾燥しく　ＭｇＳＯ４）−そして蒸発してプロパンジ
チオケタール誘導体を得た。融点２２６〜２２９℃（１
．６ｇ）。

ヒドラジン水和物（３ｍｌ）を１時間かけてイソプロパ
ツール（２０ｍｌ）中の上記ジチオケタール（０。

５ｇ）の攪拌した還流溶液にラネーニツ／ｙル（予めイ
ソプロパツールで３回洗７＠、６ｇ）の存在下で滴下し
た。還流を更に３０分間保持し、熱い溶液をトリブルス
ーパーボスフエ−１・を通して濾過し、ニッケルを数回
熱いイソプロパツールで洗ン争し、緒にした濾液を蒸発
させて遊副塩基としてエンド−８−（３−インドリルカ
ルボニロキシ）−２．６−メタツオクタヒトロー２１１
ーキノリンンを得た（　５０ｍｇ）。塩化メチレン及び
エーテル性塩化水素の添加によって塩酸塩か得られた（
３０■ｇ）、、融点３１１〜３１３°”Ｃ（エタノール
から）。

実施例　１３ エンド−ヘキサヒトロー ノ−２（１−キノリシン−３　（、　４　＋４　）−オ
ンを上記エステルの変わりに用いて実施例１２の手順を
繰り返した。

得られたシチオノ１タールなヒドラジンハイドレートさ
れるように還元した。これによってエクソーオクタヒト
ｒー２．６ーメダノー２トキノリシンー８−オールが得
られ、これを７欠に３，５−ジメチルＪ＼ンソイルクロ
ライトと反応させ、エフソー８−（３．５−ジメチルベ
ア ンゾイロキシ）オクタヒトロー２，６−メタノ−２１１
−キノリジンを得、これを塩酸塩に転換した。融点２２
５〜２５６℃。

実施例　１４ １−メチル−３−インダソリルカルボン酸（０，３１ｇ
）、塩化チオニル（２ｍｌ）及びクロロホルム（１０ｎ
ｉ）の攪拌した混合物を２時間還流し、溶媒を蒸発させ
て１−メチル−３−インダソ゛リルカルボニルクロライ
ドの残留物を得た。

無水ニトロエタン（］００ｍ１中の３９５ｍｇの無水銀
テトラフルオロボレートの攪拌溶液を無水ニトロエタン
（ＩＯｍｌ）中のエンド−へキサヒトロー８−ヒドロキ
シ−２，６−メタノ−２■−キノリジン−３（４Ｈ）−
オンテトラフル、ｔｏ；にレ−）　（４７５ｍｇ）　（
７）溶液チー７８６Ｃで処理した。無水ニトロエタン（
５ｍｌ）中の１−メチル−３−インダブリルカルボニル
クロライト（３４０ｍｇ）の溶液を１時間にわたってゆ
っくりと加え、反応混合物を一夜室温に暖めた。混合物
を炭酸カリウムの飽和水溶ｔ＆（３０ｎｉ）中の注いだ
。混合物が得られ、これを濾過し、分離した固体を酢酸
エチルて洗浄した。濾液を次に２回酢酸エチルで抽出し
く２Ｘ２０ｍｌ）　、溶媒を一緒にした酢酸エチルフラ
クションから蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍ１）中の
残留物の溶液を水で洗浄しく　３Ｘ　１５ｍ１）　、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて残
留物物質を得た。この物質をシリカ分離用ブレーＩ・ク
ロマトグラフィーによってエタノール／酢酸エチル（３
０ニア０）の混合物を溶離剤として使用して精製した。

所望の生成物化合物であるエンド−ヘキサヒトロー８−
（１−メチル−３−インドリルカルボニロキシ）−２，
６−メタノ−２■−キノリジン−３（４■）−オンがＲ
ｆが０．３５のハントを形成し、これをエタノール／酢
酸エチル（５０：５０）で抽出した。

実施例　１５ ６９０ｍｇのエン！・−ヘキサヒトロー８−（３−イン
ドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｎ−キノ
リシン−３（４Ｈ）−オン、４００　ｍ　ｇのヨウ化メ
チル及び１００ｍ　ｌのアセトニトリルの攪拌混合物を
２時間還流し、次に室温で一夜放置した。結晶性の固体
が形成され、これを濾過て分離し、乾燥してエントーヘ
キ勺ヒトロー８−（３−インドリルカルボニロキシ）−
２，６−メタノ−５−メチル−３（４１１）−オキソ−
２日−キノリジニウムアイオダイドを得た。融点は約３
１０〜３１２°Ｃで分解を伴う。

実施例　１６ １．８４ｇの４−キノリンカルボン酸、２５ｍ１の塩化
メチレン及び無水トリフルオロ酢酸の混合物を室温で５
分間攪拌し、次に０℃に冷却した。１．９２ｇのエンド
−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２
８−キノリシン−３（４Ｈ）−オン、１．２ｇのトリフ
ルオロ酢酸、２５ｍ１の塩化メチレン及び２０ｎｉのテ
トラヒドロフランの混合物をゆっくりと加え、混合物を
室温で２０時間攪拌した。存在する固体を濾過て除いて
、濾液を水性炭酸カリウムの添加で塩基性にした。

生しる塩基性の溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
抽出物を乾燥して濾過した。溶媒を次に蒸発させて残留
物質を与え、これをエーテル及びエテル性塩化水素で処
理し、エンド−へキサヒドロ−８−り４−キノリニルカ
ルボニロキシ１２，６−メタノ２■−キノリジン−３（
４Ｈ）−オン塩酸塩を得た。エタノールから再結晶後融
点約３０２℃（分解）。

実施例　１７ １ｍ１のエタノール中のエンド−８−（３−インドリル
カルボニロキシ）へキサヒトロー２，６−メタノ−２１
１−キノリシン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ）の溶液
を１ｍｌのエタノール中の２０ｍｇの水素化ホウ素すト
リウムに室温て加えた。反応物を次に２…１の飽和塩化
アンモニウム水溶液の添加で停止させた。水性混合物を
３回酢酸エチルで抽出し、溶媒を有機抽出物を一緒にし
たものから窒素下で蒸発させた。これによって固体残留
物が得られ、これはエンド−８−（３−インドリルカル
ボニロキシ）−２，６−メタンオクタヒト′ロー２■−
キノリシン−３−オールであった。

実施例　１８ 塩化オキサリル（１０ｎｉ）を５０ｍ１の無水エーテル
中の１１．７ｇのインドールの攪拌溶液にゆっくりと０
℃で加えた。温度を室温に到達させ、混合物を更に２時
間撹拌した。有機沈殿を濾去し、無水エテルで洗浄し、
５０６Ｃ＋こ乾燥し、３−インドリルグリオキシリルク
ロライドを得た。

３００ｍ１の無水トルエン中の６．４２ｇの銀テトラフ
ルオロボレート 留物を得た。無水ニトロエタン（５０ｍｌ）中のこの無
水塩の溶液をゆっくりと］００ｍｌの無水二１・自エタ
ン中の７．７１］ｇのトランス−Ｊ＼キザヒトロー８−
ヒドロキシ−２．６−メタノ−２１４−キノリシン−３
　（４　ｕ　）−オンテトラフルオロホレ−１・及び６
ｇの３−インドリルグリオキシリルクロライ！・の撹拌
溶液に窒素下で−１０て：に冷却して加えた。混合物を
室温で一夜撹拌し、炭酸カリウムの飽和水溶液に注き（
３０ｍｌ）　、生しる混合物を２００ｍｌの酢酸エチル
で抽出した。分離した有機層を硫酸マクネシウム」−で
乾燥し、溶媒を蒸発させて残留物を２００ｍ　ｌの酢酸
エチル中に再溶解した。３回水て洗浄して変化しない出
発アルコールを除去し、酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発
させて１１製トランス−へキザヒトロ−８−（３−イン
ドリルカルボニロキシ）−２．６−メタノ−２日−キノ
リシン３（４Ｎ）−オン塩基の残留物（　７．４ｇ）を
得た。残留物を５０■１のエタノール中の２．２ｇのメ
タンスルホン酸の溶液で６０°Ｃて処理した。溶解しな
いで残っている固体物質を濾去し、赤みかかった茶色の
溶液を木炭で処理した。冷却すると濾過した溶液はトラ
ンスーヘキザヒトロー計ぐ３−インドリルカルボニロキ
シ）−２．６−メタノ−２■−キノリシン−３（４Ｈ）
−オンメタンスルボネートモノバイトレート 晶を与えた。標準の手順によって。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、不安、精神病、緑内症、及び胃の運動性を刺激する
   ための薬剤の製造に於ける次の一般式の化合物の用途 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中ＡはＨ＿２、Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、（ＯＮ）＿２
   又はＮ−ＯＨであり、ＢはＨ＿２、（Ｈ）（ＣＨ＿３）
   、（Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４）又はＣＨ＿２であ
   り、ここでＲ＿３及びＲ＿４はＣ＿２＿〜＿４アルキル
   であるか又は一緒にテトラメチレン、ペンタメチレン又
   は−▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、ここでＺはＮＲ＿９、Ｏ又はＳであり、Ｒ＿５
   、Ｒ＿６及びＲ＿８はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルキル又はＣ＿１＿〜＿３アルコキシであり
   、Ｒ＿７は水素、アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）
   アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）＿２アミノ、アル
   コキシ又はニトロであり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルキル又はフェニル（Ｃ＿１＿〜＿２アルキル）で
   あり、Ｒ＿１＿０は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シア
   ノ又は−ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ＿１＿１は水素、ハロ
   ゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はフェニルであり、波
   線は環上の酸素置換基の立体配置がエンド又はエクソで
   あり得ることを示す〕及び製薬上受け入れられる酸付加
   塩及び上記化合物の第四級アンモニウム塩。 ２、上記化合物がエンド−ヘキサヒドロ−８−（３−イ
   ンドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キ
   ノリジン−３（４Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１
   項に記載の薬剤。 ３、不安の処置に於ける特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物の用途。 ４、精神病の処置に於ける特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物の用途。 ５、緑内症の処置に於ける特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物の用途。 ６、胃の運動性の刺激に於ける特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物の用途。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式II 〔式中ＡはＨ＿２、Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、（ＯＨ）＿２
   又はＮ−ＯＨであり、ＢはＨ＿２、（Ｈ）（ＣＨ＿３）
   、（Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４）又はＣＨ＿２であ
   り、ここでＲ＿３及びＲ＿４はＣ＿２＿〜＿４アルキル
   であるか又は一緒にテトラメチレン、ペンタメチレン又
   は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり
   、Ｒ＿１′は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はフ
   ェニル（Ｃ＿１＿〜＿２アルキル）であり、Ｒ＿１＿０
   は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は−ＣＯＮＨ
   ＿２であり、波線は環上の酸素置換基の立体配置がエン
   ド又はエクソであることを示す〕の化合物及び製薬上受
   け入れられる酸付加塩及び上記化合物の第四級アンモニ
   ウム塩。 ８、エンド−ヘキサヒドロ−８−（１−メチル−３−イ
   ンダゾリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−
   キナゾリン−３（４Ｈ）−オンである特許請求の範囲第
   ７項に記載の化合物。 ９、偏頭痛及び吐き気の処置のための薬剤の製造に於け
   る特許請求の範囲第７項に記載の化合物の用途。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ′はＨ＿２、Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、（ＯＨ）＿
   ２又はＮ−ＯＨであり、Ｂ′はＨ＿２、（Ｈ）（ＣＨ＿
   ３）、（Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４）又はＣＨ２で
   あり、ここでＲ＿３及びＲ＿４はＣ＿２＿〜＿４アルキ
   ルであるか又は一緒にテトラメチレン、ペンタメチレン
   又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であ
   り、Ｒ＿１′は▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はフ
   ェニル（Ｃ＿１＿〜＿２アルキル）であり、Ｒ＿１＿０
   は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は−ＣＯＮＨ
   ＿２であり、波線は環上の酸素置換基の立体配置がエン
   ド又はエクソであることを示す〕の化合物及び製薬上受
   け入れられる酸付加塩及び上記化合物の第四級アンモニ
   ウム塩の製造方法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ′はＨ＿２又はＯである〕を有するアルコール
   又はその反応性誘導体を式 Ｒ＿１ＣＯＯＨ 〔Ｒ＿１は上に定義の通りである〕の酸の反応性均等物
   と反応させ、Ａ′がＨ＿２又はＯそしてＢ′がＨ＿２で
   ある化合物を与え、 任意付加的に ａ）生成物ケトンを水素化ホウ素アルカリ金属で還元し
   、Ａ′が（Ｈ）（ＯＨ）である化合物を与えるか、 ｂ）生成物ケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
   せてＡ′がＮ−ＯＨである化合物を得るか、 ｃ）生成物ケトンをエチレンジチオール又はトリメチレ
   ンジチオールによってジチオールケトンに転換し、続い
   てラネーニッケルの存在下でヒドラジンで還元し、Ａ′
   がＨ＿２である化合物を与えるか、又は ｄ）生成物ケトンをホルムアルデヒド及び適当な第二級
   アミンと反応させ、Ｂ′が（Ｈ）（ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ
   ＿４）である化合物を与え、続いてＢ′がジメチルアミ
   ノメチルであるときに加熱し、Ｂ′がＣＨ＿２である化
   合物を与え、更に水素添加し、Ｂ′が（Ｈ）（ＣＨ＿３
   ）である化合物を与えるか、のいずれかからなる方法。