ITMI961861A1 - Derivati tetraciclici spiro-condensati - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATI TETRACICLICI SPIRO-CONDENSATI"

La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati tetraciclici spiro-condensati, a procedimenti per la loro preparazione e al loro uso in medicina.

La presenza di almeno tre popolazioni di recettori oppioidi (mu, delta e kappa) è ormai assodata e documentata con certezza e tutti e tre sembrano essere presenti nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie, uomo incluso (Lord J.A.H. et al-, Nature 1977, 267. 495).

La attivazione dei tre sottotipi di recettori oppioidi può portare a una risposta antinocicettiva in modelli animali. In particolare, studi con peptidi agonisti del recettore delta (delta-agonisti) hanno indicato che la attivazione del recettore delta produce antinocicezione in roditori, primati e può indurre analgesia clinica nell'uomo (D.E. Moulin, et al. Pain, 1985, 23, 213). L'evidenza sperimentale suggerisce una minore propensione dei delta agonisti nel provocare i consueti effetti collaterali associati con la attivazione di mu e kappa (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229. 641).

Sono già stati descritti derivati isochinolinici aventi selettività per il recettore delta. Tutti i derivati noti sono caratterizzati da sistemi eterociclici biciclici condensati con l'anello isochinolinico.

Per esempio, derivati di indolo ottaidroisochinolina sono descritti in EP-A-0485636 , JP-A-4368384 , mentre derivati di chinolino e chinossalino ottaidroisochinolina sono descritti in JP-A-6275288 . In WO 93/01186 , sono descritti derivati di indolo, benzofuro e chinolino ottaidroisochinolina.

Una caratteristica strutturale dei composti descritti nei documenti sopracitati è pertanto la presenza di un sistema tetraciclico condensato .

E' stata ora trovata una nuova classe di derivati tetraciclici spiro-condensati che sono potenti e selettivi agonisti e antagonisti dei recettori delta-oppioidi , che quindi possono essere di potenziale utilità terapeutica come analgesici, immunosoppressivi per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinflaminatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, gastrite, diarrea, malattie cardiovascolari, respiratorie, tosse, malattie mentali ed epilessia e, in generale, per il trattamento di quelle condizioni patologiche che abitualmente possono essere trattate con agonisti e antagonisti dei recettori oppioidi delta e mu.

Secondo la presente invenzione, è fornito un conposto, o un solvato o un sale di formula (I):

nella quale,

R1 è idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o furan-2 o 3-ile alchile o (CH2)pCOR dove p è da l a 5e R rappresenta idrossi, C1 C5 alcossi, OC3-C5 alchenile o alchilarile o R1 è un gruppo A-B dove A rappresenta C1-C10 alchilene e B rappresenta un arile o eteroarile eventualmente sostituito;

R2 è idrogeno, idrossi o C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, nitro, NR7Rg, SR7 dove R7 e R8, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, arile, aralchile, COR1 preferibilmente acetile;

R3 e R4, che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, idrossi, C1-C3 alcossi, preferibilmente metossi, alogenoalchile, preferibilmente trifluorometile, alogeno, SH, C1-C4-alchiltio, NHR7, NR7R8, NHCOR7, NHS02R7 dove R7 e Rg sono come sopra definiti;

R5 e R6 hanno lo stesso significato sopra descritto per R3 e R4, oppure R5 e R6, che possono essere uguali o diversi, sono ognuno un gruppo C(Z)R9, in cui Z è ossigeno o zolfo,R9 e C1-C18 alchile, C1-C18 alcossi o NR10R11, dove R10 e R11, che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C6 alchenile, arile, aralchile oppure un anello eterociclico eventualmente sostituito oppure possono formare assieme un anello C3-C6 alchilico che può essere interrotto da un atomo di ossigeno o di azoto;

X è ossigeno, zolfo, NR7, dove R7 ha lo stesso significato sopra descritto;

Y è ossigeno, zolfo o H2;

n e m sono, indipendentemente, 1 o 2.

Esempi di R1 sono metile, etile, propile, allile, ciclopropilmetile e 2-furilmetile.

Esempi di R2 sono idrogeno, idrossi, metossi.

Esempi di R3 e R4 sono idrossi, metossi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometile, SH, SMe, animino, metilammino, etilammino, dimetilammino, dietilammino, diisopropilammino, metilisopropilammino, acetilarranmino, solfonammino, in tutte le possibili posizioni dell'anello.

Esempi di R5 e R6 sono idrossi, metossi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometile, SH, SMe, ammino, metilammino, etilammino, dimetilammino, dietilammino, diisopropilammino, metilisopropilammino, acetilammino , solfonammino, COMe, COOEt, CONEt2, CON(i-Pr)2, CONEt(i-Pr), C0N(-CH2-)4, CON(-C2H40C2H4-) in tutte le possibili posizioni dell 'anello.

Esempi di R7 e R8 sono idrogeno, metile, etile, n-propile, ipropile, n-butile, fenile, benzile.

Esempi di R9 sono metile, etile, n-propile, i-propile, n-butile, npentile, n-eptìle, n-undecile, metossi, etossi, propossi, i-propossi, esilossi, decilossi, ammino, metilammino, dimetilammino, dietilammino, pirrolidino, piperidino, morfolino.

Esempi di R10 e R11 sono idrogeno, metile, etile, propile, ipropile, butile, i-butile, pentile, allile, benzile, fenile, pirrolo, furano, piridina.

Un primo gruppo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 1, m = 2, X = Y = O.

Un secondo gruppo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 1, m = 2, X = NH, Y = 0.

Un terzo grippo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 2, m = 1, X = Y = 0.

Un quart o gruppo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 2, m = 1, X = NH, Y = 0.

Conposti particolarmente preferiti di formula (I) sono quelli in cui R3 è idrossi o metossi e X e Y sono come sopra definiti.

Conposti più preferiti sono quelli in cui R3 è idrossi e n = 2, m = 1, X = Y = 0.

Composti più preferiti sono quelli in cui gli anelli fusi sono in giunzione trans.

I composti di formula (I) o i loro sali o solvati sono preferibilmente sotto forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, esclusi i normali additivi farmaceutici, quali diluenti e veicoli, e non comprendendo materiali considerati tossici ai normali livelli di dosaggio.

Una forma sostanzialmente pura generalmente conterrà almeno il 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), preferibilmente il 75%, più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del conposto di formula (I) o il suo sale o solvato.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, comprendendo tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche lo ione addizionale e la porzione solvente devono essere non tossici.

Esempi di sali farmaceuticamente accettabili di composti di formula (I) comprendono i sali di addizione con convenzionali acidi farmaceutici, ad esempio maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, benzoico, ascorbico e metansolfonico.

I composti di formula (I) contengono almeno 3 centri stereogenici quindi possono esistere in più di una forma stereoisomera, e l 'invenzione si estende a tutte queste forme come pure alle loro miscele, compresi i racemati.

La presente invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I). In generale, questi conposti possono essere preparati mediante il metodo illustrato nei seguenti schemi di reazione generali, o mediante loro modificazione, usando materiali di partenza facilmente reperibili, reagenti e procedure sintetiche convenzionali. Se si desidera un particolare enantiomero di un composto della presente invenzione, questo può essere sintetizzato a partire dal desiderato enantiomero del materiale di partenza ed eseguendo reazioni che non coinvolgono processi di racemizzazione o può essere preparato mediante sintesi chirale, o per derivazione con un ausiliario chirale, dove la risultante miscela diastereoisomerica è separata e il gruppo ausiliare viene scisso per fornire i desiderati enant iomeri puri. Alternativamente, dove la molecola contenga un gruppo funzionale basico, quale ammino, o un gruppo funzionale acido, quale carbossi, sali diastereoisomeri sono formati con un opportuno acido o base otticamente attivi, seguiti da risoluzione del sale diastereoisomero con cristallizzazione frazionata e successivo recupero degli enantiomeri puri.

Composti (I) in cui n = l,m = 2,X = Y = 0 possono essere ottenuti facendo reagire composti di formula (II) (J. Org. Chem., 1989, 54, 1442) con benzammidi di formula (III) in presenza di una base (preferibilmente n-BuLi) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 55) come descritto nello schema 1:

Composti (I) in cui n = l, m = 2, X = NH e Y = 0 possono essere preparati facendo reagire i lattoni, ottenuti secondo lo schema 1, in presenza di NH40H, NH4CI, NH3 in EtOH a 240°C (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 55) come descritto nello schema 2:

Conposti (I) in cui n = 1, m =2, X = NH e Y = 3⁄4 possono essere preparati per riduzione dei lattami, ottenuti secondo lo schema 2, con LÌAIH4 in THF a riflusso (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 55) come descritto nello schema 3:

Composti (I) in cui n = 1, m = 2, X = NH e Y = S possono essere ottenuti partendo da lattami, ottenuti secondo lo schema 2, usando il reagente di Lawesson (Tetrahedron, 1985, 41, 5061) in toluene a riflusso, come descritto nello schema 4:

Composti (I) in cui n = 2, m = 1 possono essere ottenuti da chetoni di formula (IV) (J. Med. Chem., 1992, 35, 48) secondo gli schemi 1-4 s

opra descritti

I composti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali farmaceuticamente accettabili per reazione con gli opportuni acidi organici o minerali.

Solvati dei conposti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione e ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per esempio, gli idrati possono esser formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose, o soluzioni in solventi organici contenenti acqua.

Anche i sali o solvati dei composti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi per la produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, tali sali o solvati sono parte della presente invenzione.

In generale i composti di formula (I), in quanto agiscono come ligandi selettivi dei recettori delta, possono essere utili come analgesici, immunosoppressori per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinflaminatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell’abuso di alcool e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, malattie cardiovascolari, respiratorie, tosse, malattie mentali, convulsioni epilettiche e altri disturbi neurologici (di seguito riferiti come "Condizioni"). In particolare, l'attività dei composti di formula (I) come delta-agonisti in prove convenzionali indica che essi sono di potenziale utilità terapeutica come agenti analgesici per il miglioramento o eliminazione del dolore.

Pertanto, la presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, come sostanza terapeuticamente attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula {I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni .

Tale medicamento, e una composizione di questa invenzione, possono essere preparati per miscelazione di un composto con un opportuno veicolo. Questo può contenere un diluente, un riempitivo, un disintegrante, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti o conservanti in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio come nella preparazione di composizioni di noti agenti per il trattamento delle Condizioni.

Preferibilmente, una composizione farmaceutica dell'invenzione è in una forma di unità di dosaggio adatta per l'uso in campo medico e veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere sotto forma di confezione accompagnata da istruzioni scritte o stampate per l'uso come agente per il trattamento delle condizioni.

L'opportuno intervallo di dosaggio per i composti della invenzione dipende dal conposto che deve essere impiegato e dalle condizioni del paziente. Dipenderà anche, tra le altre cose, dalla relazione tra potenza e assorbibilità e dalla frequenza e via di somministrazione.

Il composto o composizione dell’invenzione può essere formulato per la somministrazione secondo qualsiasi via, ed è preferibilmente sotto forma di unità di dosaggio o in una forma tale per cui un paziente umano può auto-somministrarsela in una singola dose. Vantaggiosamente, la composizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere concepite per assicurare un lento rilascio del principio attivo.

Le conposizioni possono, per esempio, essere sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni, o supposte.

Le composizioni, per esempio quelle adatte alla somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali, quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, gomma adragante, o polivinilpirrolidone; riempienti, ad esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio , sorbitolo o glieina; lubrificanti di conpressione, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidine, sodio amido glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti di formatura farmaceuticamente accettabili, quale laurilsolfato di sodio.

Conposizioni solide possono essere ottenute mediante metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, conpressione o simili. Ripetute operazioni di miscelazione possono essere usate per distribuire il principio attivo per tutte quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa o pastiglia, si può usare qualsiasi veicolo utile per la formulazione di composizioni farmaceutiche solide, esempi sono stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula ingeribile, per esempio di gelatina contenente il composto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Composizioni liquide per somministrazione orale possono essere sotto forma di, per esempio, emulsioni, sciroppi, o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire in acqua o altro veicolo adatto prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio, sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi idrogenati alimentari; agenti emulsionanti, ad esempio lecitina, sorbitan monooleato, o acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli alimentari, per esempio olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, ad esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcool etilico, glicerina, acqua normale o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o propile o acido sorbico; e se desiderato aromatizzanti e coloranti convenzionali.

I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per via non orale. Secondo la nomale procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio, per via rettale come supposte. Esse possono anche essere formulate per la presentazione sotto forma di iniettabile in soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa in un liquido farmaceuticamente accettabile, ad esempio acqua sterile apirogena o un olio o un mistura di liquidi accettabili per la via parenterale. Il liquido può contenere batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti tali da rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti addensanti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate in forme di unità di dosaggio quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidose, quali una bottiglia dalla quale può essere prelevata la dose appropriata o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tali somministrazioni possono essere eseguite con una formulazione spray comprendente un composto dell'invenzione e un adatto veicolo, eventualmente sospeso in, per esempio, un idrocarburo propellente.

Formulazioni spray preferite comprendono particelle micronizzate dei composti in associazione con un tensioattivo, solvente o un agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la dimensione delle particelle è da 2 a 10 micron.

Un altro modo di somministrazione dei conposti dell'invenzione comprende il rilascio transdermico utilizzando una formulazione tipo cerotto dermico. Una formulazione preferita conprende un composto dell'invenzione disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo quindi al composto di diffondere dall'adesivo attraverso la pelle per il rilascio al paziente. Per una costante velocità di assorbimento, si possono usare adesivi sensibili alla pressione noti nell'arte quali gomma naturale o silicone.

Come sopra citato, la dose efficacie del composto dipende dal particolare composto utilizzato, la condizione del paziente e la frequenza e via di somministrazione. Una unità di dosaggio generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, ad esempio 2, 3 o 4 volte al giorno e la dose totale per un adulto da 70 kg sarà normalmente nell'intervallo da 2 a 20 mg di principio attivo e può essere somministrata in dosi multiple, se desiderato, a dare la precedente dose giornaliera.

Non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili con i composti dell'invenzione quando somministrati secondo la presente invenzione .

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni in mammiferi, in particolare esseri umani, che comprende il somministrare a un mammifero avente la necessità di un simile trattamento e/o profilassi una quantità efficace di un composto di formula {I) o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

L'attività dei composti della presente invenzione come deltaligandi selettivi è stata determinata mediante i saggi di legame con radioligando descritti di seguito.

Membrane di cervello di topo furono preparate come descritto da Kosterlitz (Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 939). Il legame del deltaligando preferenziale [3H]-[D-Ala2,D-Leu5]encefalina (DADLE) fu valutato alla sua concentrazione di KD (1,3 nM) alla presenza di 40 nM del ligando mu non marcato [D-Ala2,MePhe^,Gly-ol^]encefalina (DAMGO). Il legame del ligandi mu [3H]-DAMGO (Eur. J. Pharmacol., 1989, 166. 213) e del ligando kappa [3H]-U69593 (Excerpta Medica., 1990, 211) furono condotti a 0,5 nM. Il legame non specifico fu determinato in presenza di naloxone (10 μΜ) per tutti i ligandi triziati. I dati di legame furono espressi come inibizione percentuale e si accordavano con la seguente equazione f(x)=100-X/(IC5Q+X) dove X sono i valori di concentrazione del farmaco non marcato (freddo). Le IC50 ottenute furono usate per calcolare le costanti di inibizione (Ki) secondo la relazione di Cheng e Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099).

L'attività delta-agonista/antagonista dei composti della presente invenzione è determinata nel saggio biologico sul vaso deferente del topo (MVD) descritto di seguito.

I vasi deferenti furono ottenuti da topi CD-I e furono sospesi in un tampone di Krebs esente da ioni Mg2+ a 37°C. I tessuti furono stimolati elettricamente con treni di impulsi aventi i seguenti parametri: durata del treno 50 ms, durata dello stimolo 2 ms, frequenza dello stimolo 50 Hz, tensione massima 60-70 V, frequenza del treno 0,1 Hz. Le curve di risposta in concentrazione per ciascun conposto furono costruite cumulativamente. L'analisi di regressione lineare e le concentrazioni IC50 furono valutate secondo Tallarida e Murray (Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag NY, 1981).

I più potenti conposti descritti nella presente invenzione mostravano affinità per il recettore delta comprese fra 0,5 e 200 nM con selettività delta variabile da 5 a 1500 volte rispetto agli altri tipi di recettore.

La costrizione addominale nel topo (MAC) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), lo spostamento della coda del topo (mouse tailflick MTF) (J. Pharm. Exp. Ther., 1941, 22, 74) e lo spostamento della coda del topo in acqua calda (MTF-WW) (Life Sci., 1986, 39, 1795) furono addottati per valutare l'efficacia antinocicettiva dei conposti della presente invenzione.

I seguenti esempi illustrano la preparazione dei conposti della presente invenzione. I conposti degli esempi sono riassunti nella tabella chimica.

ESEMPIO 1

(tl-trans-2 '-Etil4 a'-O-metossifenil)-1 .2'.3'.4',4a'.7'.8'.8a'-ottaidrospirofisobenzofuran-1(3H ).61(5'Hl-isochinolinl-3-one

0/9 9 (6,68 mmol) di N-metil-benzammide vengono sciolti in 40 mi di THF anidro in atmosfera di azoto quindi, a 0’C, si aggiugono lentamente 0,96 mi di una soluzione di n-BuLi in esano. Dopo 30' vengono aggiunti 0,96 g (3,34 mmol) di (±)-trans-2-etil-4a-(3-metossifenil)-6-ossol,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina sciolti in 10 mi di THF anidro. La soluzione risultante viene agitata per 12 h, quindi versata in ghiaccio ed estratta con AcOEt. La fase organica viene anidrificata su Na2S04 ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene purificato con cromatografia flash su gel di silice

ottenendo 0,57 g del composto desiderato.

ESEMPIO 2

Ad una soluzione di 0,545 mi (5,7 mmol) di tribomuro di boro sciolto in 20 mi di CHCI3 anidro, vengono aggiunti 0,376 g (0,96 mmol) di

sciolti in 4 mi di CHCI3 anidro, in atmosfera di azoto e a temperatura ambiente. Dopo 2 h, la miscela viene versata in 50 g di ghiaccio contenenti 5 mi di NH4OH al 28%. La fase organica viene separata, seccata su Na2S04 ed il solvente viene rimosso sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da una miscela composta da , ottenendo 0,085 g del conposto desiderato .

ESEMPIO 3

1,8 g (13,32 mmol) di N-methyl-benzammide sciolti in 80 mi di THP anidro, 19,5 mi di una soluzione di n-BuLi 1,4N in esano ed una soluzione di 1,82 g (6,66 mmol) di

in 20 mi di

THF anidro, vengono trattati come descritto nell'esempio 1. Il residuo viene purificato con cromatografia flash su gel di . silice

ottenendo 0,554 g del prodotto

desiderato (diast. A, isomero più lipofilo).

ESEMPIO 4

Una soluzione di 0,775 mi (8,2 mmol) di trihromuro di boro in 28 mi di CHCI3 anidro e 0,516 g (1,37 mmol) di

(diast. A) sciolti in 4 mi di CHCI3 anidro,

vengono trattati come descritto nell'esempio 2. Il residuo viene stemperato con acetone a caldo ottenendo 0,245 g del prodotto desiderato.

ESEMPIO 5

Continuando l'eluizione della colonna flash descritta nell'esempio 4 si ottengono 0,394 g del prodotto desiderato (diast. B, isomero meno lipofilo) .

ESEMPIO 6

Una soluzione di 0,545 mi (5,76 mmol) di tribromuro di boro in 20 mi di CHCI3 anidro e 0,363 g (1,37 mmol) of

(diast. B), sciolti in 4 mi di CHCI3

anidro, vengono trattati come descritto nell'esempio 2. Il residuo viene stemperato a caldo con acetone ottenendo 0,13 g del prodotto desiderato.

Claims (3)

1. R]MiniliICAZIONI 1. Composti di formula generale (!) nella quale,

   R1 è idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o furan-2 o 3-ile alchile o (CH2)pC0R dove p è da 1 a 5 e R rappresenta idrossi, C1-C5 alcossi, OC3-C6 alchenile o alchilarile o R1 è un grippo A-B dove A rappresenta alchilene e B rappresenta un arile o eteroarile eventualmente sostituito; R2 è idrogeno, idrossi o C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, nitro, NR7Rg, SR7 dove R7 e Rg, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, arile, aralchile, COR1 preferibilmente acetile; R3 e R4, che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, idrossi, C1-C3 alcossi, preferibilmente metossi, alogenoalchile, preferibilmente trifluorometile , alogeno, SH, C1-C4-alchiltio, NHR7, NR7Rg, NHCOR7, NHSO2R7 dove R7 e R8 sono come sopra definiti; R5 e R6 hanno lo stesso significato sopra descritto per R3 e R4, oppure R5 e R6, che possono essere uguali o diversi, sono ognuno un gruppo C(Z)R9, in cui Z è ossigeno o zolfo, R9 e C1-C18 alchile, C1-C-18 alcossi ο NR10R11 , dove R10 e R11, che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4 C6 cicloalchilalchile, C3-C6 alchenile, arile, aralchile oppure un anello eterociclico eventualmente sostituito oppure possono formare assieme un anello C3-C6 alchilico che può essere interrotto da un atomo di ossigeno o di azoto; X è ossigeno, zolfo, NR7 , dove R7 ha lo stesso significato sopra descritto; Y è ossigeno, zolfo o H2; n e m sono, indipendentemente, l o 2; loro forme stereoisomeriche, comprese le miscele e i racemati, loro sali e solvati farmaceuticamente accettabili.
2. 2. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento come analgesico, immunosoppressore per prevenire il rigetto in trapianti, antiallergico e antiinfiammatorio, protettore delle cellule celebrali, per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, di malattie cardiovascolari , respiratorie, tosse, malattie mentali, convulsioni epilettiche e disturbi neurologici.
3. 3 . Composizioni farmaceutiche contenenti uno o più composti della rivendicazione 1 in qualità di principi attivi, in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.