ITMI941462A1

ITMI941462A1 - Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi

Info

Publication number: ITMI941462A1
Application number: IT001462A
Authority: IT
Inventors: Giulio Dondio; Silvano Ronzoni
Original assignee: Smithkline Beecham Farma
Priority date: 1994-07-14
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 1996-01-14
Also published as: ITMI941462A0; IT1270611B

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: «DERIVATI ETEROCICLO-CONDENSATI DI MORFINOIDI*

La presente invenzione si riferisce a nuovi conposti morfinoidi, a procedimenti per la loro preparazione e al loro uso in medicina.

La presenza di almeno tre popolazioni di recettori oppioidi (nu, delta e kappa)è ormai assodata e documentata oon certezza e tutti e tre sembrano essere presenti nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie, uomo incluso (Lord J.A.H.et al.,Nature 1977, 267, 495).

La attivazione dei tre sottotipi di recettori oppioidi può portare a una risposta antinocicettiva in modelli animali. In particolare, studi con peptidi agonisti del recettore delta (delta-agonisti) hanno indicato che la attivazione del recettore delta produce antinocicezione in roditori, primati e può indurre analgesia clinica nell'uomo (D.E. Moulin, et al. Pain, 1985, 23, 213). L'evidenza sperimentale suggerisce una minore propensione dei delta agonisti nel provocare i consueti effetti collaterali associati con la attivazione di mu e kappa (Galligan et al.,J. Pharm.Exp.Ther., 1984, 229, 641).

US 5.223.507 e US 5.225.417 (G.D. Searle & Co) descrivono ccnposti norfinoidi biciclocondensati che si suppone siano agonisti deltaoppioidi terapeuticamente utili come agenti analgesici.

WO 94/07896 (Toray Ind. Ine.) descrive composti moriinoidi indolocondensati utili come agenti imnunosoppressivi, antiallergici e antiinfianmatori

E' stata ora trovata una nucva classe di derivati morfinoidi monoeterociclo-condensati che seno potenti e selettivi agonisti e antagonisti dei recettori delta-oppioidi, che quindi possono essere di potenziale utilità terapeutica cane analgesici, immunosoppressivi per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinfiammatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, gastrite, diarrea, malattie respiratorie e cardiovascolari, malattie mentali ed epilessia e, in generale, per il trattamento di quelle condizioni patologiche che abitualmente possono essere trattate con agonisti e antagonisti del recettore oppioide delta.

Secondo la presente invenzione, è fornito un composto, o un solvate o un sale di formula (I):

nella quale,

R1 è idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o furan-2 o 3-ile o (CH2)mC0R m è da l a S e R rappresenta idrossi, C1-C5 aloossi, OC3-C6 alchenile o alchilarile o R1 è un gruppo A-B dove A rappresenta C1-C10 alchilene e B rappresenta un arile o eteroarile eventualmente sostituito;

R2 è idrogeno, idrossi o C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, nitro, NR8R9, SR8 dove R8 e R9, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile, COR1, preferibilmente acetile;

R3 è idrogeno, idrossi,C1-C5 alcossi,preferibilmente metossi, alogeno, SR8, dove R8 è come sopra definito, preferibilmente idrogeno, nitro, NHR10, NR1011, NHSO2R10 dove R10 e R11, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile,preferibilmente metile;

R4 e R5, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno indipendentemente idrogeno, C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, o assieme possano formare un gruppo ossi (-0-);

R6 è un gruppo

in cui R3 ha gli stessi significati descritti sopra, l'anello fenilico potendo avere fino a tre gruppi R3, o R6 è il gruppo C(Z)R12, nel quale Z è ossigeno o zolfo, R12 è C1-C18 alchile, C1-C18 alcossi o NR13R14 dove R13 e R14, che possono essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C6 alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico eventualmente sostituito o assieme possono formare un anello C3-C6 alchile che può essere interrotto da un ossigeno o da NR8, dove R8 è cane sopra definito.

R7 è idrogeno, C1-C18 alchile,C2-C18 alchenile o è un gruppo

in cui R3 ha lo stesso significato descritto sopra;

n è 0 o 1;

se n è 0, X e Y sano indipendentemente NH, ossigeno o zolfo o CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7; se n=l, allora X e Y seno entrairbi N,o N e CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7.

Quando è arile, esso è preferibilmente fenile e quando è aralchile,esso è preferibilmente fenil-C1-C6 alchile.

Esempi di R1 sono metile, etile,propile, allile,ciclopropilmetile e 2-feniletile.

Esempi di R2 sono idrogeno, idrossi,metossi.

Esempi di R3 sono idrossi, metossi, cloro, bromo, fluoro, SH, SMe, armano, metilaitmino, etilamndno, dimetilanmino, dietilanroino, diisopropilanmino, metilisopropilanmino, aceti1anmmino, solfananmino, in tutte le possibili posizioni dell'anello.

Esempi di R4 e R5 sono idrogeno, idrossi, o assieme come gruppo ossi.

Esempi di Rg sono COMe, COOEt, CONEt2, CON(i-Pr)2 CONEt(i-Pr), CON(-CH2_)4, CON(-C2H4OC2H4-).

Esempi di R7 seno idrogeno, metile, etile, propile, i-propile, butile,esile,ottile, allile, fenile.

Esempi di R8 e R9 sono idrogeno, metile, etile, n-propile, ipropile,n-butile.

Esempi di R12 sono metile, etile, n-propile, i-propile, n-butile, n-pentile, n-eptile, n-undecile, metossi, etossi, propossi, i-propossi, esilossi, decilossi, airmino,metilannd.no,dimetilanmino,dietilanndno.

Esempi di R13 e R1 sono idrogeno, metile, etile, propile, ipropile, butile, i-butile, allile, benzile, fenile, pinolo, furano, piridina.

Un primo gruppo di ccnposti di fonnula (I) preferiti è quello in cui n-0, X è NH e Y è CH o un atomo di carbonio sostituito ccn R6 o R7.

Un secondo gruppo di composti di formula (I) preferiti è quello in cui n-0, X è un atomo di ossigeno o di zolfo e Y è CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7.

Un terzo gruppo di ccnposti di formula (I) preferiti è quello in cui n-1, X e Y sono indipendentemente azoto o CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7.

Composti di formula (I) particolarmente preferiti seno quelli in cui R6 è un gruppo -C(Z)-R12 dove R12 è C1-C6 alchile/ C1-C4 ricossi o NR13R14, dove R13, R14 e Z sono come sopra definiti e R7 è metile.

Composti più preferiti seno quelli in cui R6 è un gruppo -C(Z)-R12, deve R12 è NR13R14, dove R13 e R14 sono cerne sopra definiti e Z è ossigeno.

I composti di formula (I) o i loro sali o solvati sono preferibilmente sotto forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, esclusi i normali additivi farmaceutici, quali diluenti e veicoli, e non comprendendo materiali considerati tossici ai normali livelli di dosaggio.

Una forma sostanzialmente pura generalmente conterrà almeno il 50% {esclusi i normali additivi farmaceutici), preferibilmente il 75%, più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del conposto di formula (I)o il suo sale o solvato.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, conprendendo tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche lo iene addizionale e la porzione solvente devono essere non tossici.

Esempi di sali farmaceuticamente accettabili di composti di formula (I) comprendono i sali di addizione con convenzionali acidi farmaceutici, ad esempio maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, benzoico,ascorbico e metansolfonico.

I composti di formula (I) possano esistere in più di una forma stereoisomera, e l'invenzione si estende a tutte queste forme come pure alle loro miscele,compresi i racemati.

La presente invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I). In generale,questi composti possono essere preparati mediante il metodo illustrato nei seguenti schemi di reazione generali, o mediante loro modificazione, usando materiali di partenza facilmente reperibili, reagenti e procedure sintetiche convenzionali. Se si desidera un particolare enanticmero di un composto della presente invenzione,questo può essere sintetizzato a partire dal desiderato enantiomero del materiale di partenza ed eseguendo reazioni che non coinvolgono processi di racemizzazione o può essere preparato mediante sintesi chirale, o per derivazione con un ausiliario chirale, dove la risultante miscela diasbereoiscmerica è separata e il gruppo ausiliare viene scisso per fornire i desiderati enantiomeri puri. Alternativamente, dove la molecola contenga un gruppo funzionale basico, quale armino, o un gruppo funzionale acido, quale carbossi, sali diastereoisaneri sono formati con un opportuno acido o base otticamente attivi, seguiti da risoluzione del sale diastereoiscmero oon cristallizzazione frazionata e successivo recupero degli enantiomeri puri.

Ccnposti (I) nei quali n-0, X è NH e Y è un atomo di carbonio sostituito con possono essere ottenuti a partire da chetoni di formula (II) e idrazoni di formula (III), in presenza di Zn e CH^COONa in CH3COOH come solvente (Khimiya Geterot., 1972, 342) come descritto nello schema 1:

Composti (I) in cui n-0, X è NH e Y è un atemo di carbonio sostituito coi R6, possono essere ottenuti per ciclizzazione di alogeno chetoni di formula (IV), con chetoni di fonnula (V) in presenza di NH4OH (Can. J.Chem., 1970, 48, 1689) come descritto nello schema 2:

Composti (I) in cui n-0,X è un atomo di ossigeno e Y è un atomo di carbonio sostituito con R7, possono essere ottenuti mediante ciclizzazione di chetoni di formula (II) con -alogenochetoni (preferibilmenteα -clorochetcni) di formula (VI), in presenza di una base. (J.Org.Chem., 1984, 2317)come descritto nello schema 3:

Composti (I) in cui n-0,X è un atomo di ossigeno e Y è un atomo di carbonio sostituito oon R6, possono essere ottenuti mediante ciclizzazione dei bromochetcni di formula (IV) oon composti di formula (V) in etanolo in presenza di una base (preferibilmente EtONa) (J.Chem. Soc. Perkin I, 1972, 2372) ocme descritto nello schema 4:

Conposti (I) in cui n-0, X è un atomo di zolfo e Y è un atomo di carbonio sostituito con R7, possono essere preparati da β-dichetoni di formula generale (VII) (sintetizzati per reazione di Claisen, a partire dai chetoni (II)ed esteri di formula R7-COOEt (J.Am.Chem. Soc., 1945, 67, 1510) e mercapto derivati di formula (Vili) in presenza di HCL (DE 1,088,507;C.A., 1962, 56, 456),come descritto nello schema 5:

Conposti (I) in cui n-0, X è un atomo di zolfo e Y è un atomo di carbonio sostituito con Rg, possono essere ottenuti facendo reagire αmercaptochetoni (IX) (che possono essere preparati a partire dai bromochetoni (IV) e H2s/KOH (J. firn. Chem. Soc., 1985, 107, 4175) con un alchino derivato di formula (X), in un solvente quale DMSO, in presenza di una base quale t-BuOK (Chem. Ber., 1964, 97, 2109), come descritto nello schema 6:

Ccnposti (I) in cui n-0, X e Y sono entrambi N, possono essere ottenuti da idressiirrtnino-derivati (XV) e imidcdl cloruri R6 e R7-sostituiti di formula (XVI) in mezzi basici, e successivo trattamento degli intermedi con H<+ >in toluene a ricadere (J. Org. Chem., 1993, 58, 7092) come descritto nello schema 7:

Composti di formula (I) in cui n-1, X è N e Y CH possono essere ottenuti facendo reagire α-idrossimetilenechetoni (XI) (che possono essere preparati da chetoni (II) per condensazione con HCOOEt in presenza di una base (Org. Synth. Coll., 1963, 4, 536) con enammine (XII) (J. Ind. Chem. Soc., 1935, 12, 289) come descritto nello schema 8:

Composti di formula (I) in cui n-1, e X e Y sono N possano essere ottenuti a partiret(-idrossiinminochetoni (XIII) (che possono essere preparati da chetoni (II) e nitrito di i-amile come descritto in J.Med.Chem., 1991, 34, 1715) con etandiammine (XIV) e successiva aromatizzazione dell'intermedio (Chem. Ber., 1967, 100, 555) come descritto nello schema 9:

I conposti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali farmaceuticamente accettabili per reazione oon gli opportuni acidi organici o minerali.

Solvati dei ccnposti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione e ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per esempio, gli idrati possono esser formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose, o soluzioni in solventi organici contenenti acqua.

Anche i sali o solvati dei ccnposti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi per la produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, tali sali o solvati sano parte della presente invenzione.

In generale i ccnposti di formula (I), in quanto agiscono come ligandi selettivi dei recettori delta, possono essere utili come analgesici, immunosoppressori per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinfiammatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, malattie cardiovascolari e depressioni respiratorie,malattie mentali, convulsioni epilettiche e altri disturbi neurologici (di seguito riferiti come "Condizioni'’). In particolare, l'attività dei composti di formula (I) come delta-agonisti in prove convenzionali indica che essi sono di potenziale utilità terapeutica cane agenti analgesici per il miglioramento o eliminazione del dolore.

Pertanto, la presente invenzione fornisce anche l’uso di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile,cane sostanza terapeuticamente attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una composizicne farmaceutica conprendente un conposto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni.

Tale medicamento, e una conposizione di questa invenzione, possono essere preparati per miscelazione di un composto con un opportuno veicolo. Questo può contenere un diluente, un rienpitivo, un disintegrante, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti o conservanti in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere inpiegati per esempio come nella preparazione di composizicni di noti agenti per il trattamento delle Condizioni.

Preferibilmente, una conposizione farmaceutica dell'invenzione è in una forma di unità di dosaggio adatta per l'uso in canpo medico e veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere sotto forma di confezione accompagnata da istruzioni scritte o sterpate per l'uso come agente per il trattamento delle condizioni.

L'opportuno intervallo di dosaggio per i composti della invenzicne dipende dal composto che deve essere impiegato e dalle condizioni del paziente. Dipenderà anche, tra le altre cose, dalla relazione tra potenza e assorbibilità e dalla frequenza e via di somministrazione.

Il composto o conposizione dell'invenzione può essere formulato per la sonministrazione secondo qualsiasi via, ed è preferibilmente sotto forma di unità di dosaggio o in una forma tale per cui un paziente umano può auto-somministrarsela in una singola dose. Vantaggiosamente, la composizione è adatta per la sonministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere concepite per assicurare un lento rilascio del principio attivo.

Le composizioni possono, per esempio, essere sotto forma di compresse, capsule,bustine, fiale, polveri, granuli,pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esenpio soluzioni o sospensioni,o supposte.

Le conposizioni, per esenpio quelle adatte alla sonministrazione orale, possano contenere eccipienti convenzionali, quali agenti leganti, per esenpio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, gomma adragante, o polivinilpirrolidone; riempienti, ad esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti di conpressione, per esenpio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidine, sodio amido glioolato o cellulosa microcristallina; o agenti di formatura farmaceuticamente accettabili, quale laurilsolfato di sodio.

Composizioni solide possono essere ottenute mediante metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, conpressione o simili. Ripetute operazioni di miscelazione possono essere usate per distribuire il principio attivo per tutte quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa o pastiglia, si può usare qualsiasi veicolo utile per la formulazione di conposizioni farmaceutiche solide, esenpi sono stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula ingeribile, per esempio di gelatina contenente il composto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Composizioni liquide per somministrazione orale possono essere sotto forma di, per esempio, emulsioni, sciroppi, o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire in acqua o altro veicolo adatto prima dell'uso. Tali opposizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esenpio, sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi idrogenati alimentari; agenti emulsionanti, ad esenpio lecitina, sofbitan monooleato,o acacia;veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli alimentari, per esempio olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, ad esenpio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcool etilico, glicerina, acqua normale o soluzione fisiologica; conservanti, per esenpio p-idrossibenzoato di metile o propile o acido serbico;e se desiderato aromatizzanti e coloranti convenzionali.

I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per via non orale. Secondo la normale procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esenpio, per via rettale come supposte. Esse posscno anche essere formulate per la presentazione sotto forma di iniettabile in soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa in un liquido farmaceuticamente accettabile, ad esenpio acqua sterile apirogena o un olio o un mistura di liquidi accettabili per la via parenterale. Il liquido può contenere batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tanponi o soluti tali da rendere la soluzione isotopica con il sangue, agenti addensanti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate in forme di unità di dosaggio quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidose , quali una bottiglia dalla quale può essere prelevata la dose appropriata o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

I composti della presente invenzione possano anche essere sonministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tali somministrazioni possono essere eseguite con una formulazione spray comprendente un composto dell'invenzione e un adatto veicolo, eventualmente sospeso in,per esenpio,un idrocarburo propellente.

Formulazioni spray preferite comprendano particelle micronizzate dei composti in associazione con un tensioattivo, solvente o un agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente,la dimensione delle particelle è da 2 a 10 micron.

Un altro modo di somministrazione dei composti dell'invenzione comprende il rilascio transdermico utilizzando una formulazione tipo cerotto dermico. Una formulazione preferita comprende un composto dell'invenzione disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo quindi al ccnposto di diffondere dall'adesivo attraverso la pelle per il rilascio al paziente. Per una costante velocità di assorbimento, si possono usare adesivi sensibili alla pressione noti nell'arte quali gomma naturale o silicone.

Come sopra citato, la dose efficacie del ccnposto dipende dal particolare composto utilizzato, la condizione del paziente e la frequenza e via di somministrazione. Una unità di dosaggio generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o piò volte al giorno, ad esempio 2, 3 o 4 volte al giorno e la dose totale per un adulto da 70 kg sarà normalmente nell'intervallo da 2 a 20 mg di principio attivo e può essere somministrata in dosi multiple, se desiderato, a dare la precedente dose giornaliera.

Non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili con i composti dell'invenzione quando somministrati secondo la presente invenzione.

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni in mammiferi, in particolare esseri umani,che comprende il somministrare a un marmifero avente la necessità di un simile trattamento e/o profilassi una quantità efficace di un composto di formula (I) o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

L'attività dei composti della presente invenzione cerne deltaligandi selettivi è stata determinata mediante i saggi di legame con radioligando descritti di seguito.

L'attività delta-agonista/antagonista dei composti della presente invenzione è determinata nel saggio biologico sul vaso deferente del topo (MVD) descritto di seguito.

I vasi deferenti furono ottenuti da topi CD-I e furono sospesi in un tanpone di Krebs esente da ioni Mg<2+ >a 37°C. I tessuti furono stimolati elettricamente con treni di impulsi aventi i seguenti parametri: durata del treno 50 ms, durata dello stimolo 2 ms, frequenza dello stimolo 50 Hz, tensione massima 60-70 V, frequenza del treno 0,1 Hz. Le curve di risposta in concentrazione per ciascun ccnposto furono costruite cumulativamente. L'analisi di regressione lineare e le concentrazioni IC50 furono valutate secondo Tallarida e Murray (Manual of Pharmacologicai Calculations, Springer verlag NY, 1981).

I più potenti composti descritti nella presente invenzione mostravano affinità per il recettore delta oomprese fra 0,5 e 200 nM con selettività delta variabile da 20 a 1500 volte rispetto agli altri tipi di recettore. (Xiesti composti mostravano anche potenti proprietà deltaagcniste o antagoniste nella preparazione MVD. Delta-agcnisti selettivi {antagonizzati dal delta-antagonista selettivo naltrindolo) mostravano IC50 oomprese fra 1 e 500 nM. Per esenpio, il ccnposto dell'esenpio 1 mostra una Ki delta-0,57 nM, Ki mu/Ki delta=20 e Ki kappa/Ki delta-621 e unaIC50-10nM nella preparazione MVD.

La costrizione addominale nel topo (MK) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 915, 729), lo spostamento della coda del topo (mouse tailflick MTF) (J.Pharm.Exp.lher., 1941, 72, 74) e lo spostamento della coda del topo in acqua calda (MTF-WW) (Life Sci., 1986, 39, 1795) furono addottati per valutare l'efficacia antinocicettiva dei composti della presente invenzione.

I seguenti esempi illustrano la preparazione dei calpesti della presente invenzione. I composti degli esenpi seno riassunti nella tabella chimica.

ESEMPIO 1

[8R-(4bS*,8α,8aB,ÌZM )]-ll-Dietilaraninocart>onil-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-inetanobenzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]isochinolina-l,8a(9H)-diolo cloridrato

0.9 g (2,7 rmoli) di ossimorfone cloridrato, 2,09 g (8,1 rimali) di N,N-dietil-2-fenilidrazano-3-ossobutiranmide,vengono sciolti in una miscela composta da 15 mi di acido acetico glaciale e 0,64 g (8,1 mmoli) di CH3COONa. La soluzione risultante viene scaldata a 60 "Ce si aggiungono a piccole porzioni, in atmosfera di N2, 1,06 g (16,2 nmoli) di Zn in polvere. La miscela viene portata a riflusso per 2 h, raffreddata a temperatura ambiente, decantata ed i sali lavati con piccole porzioni di acido acetico. Le soluzioni riunite vengono basificate a pH 8 ed estratte piu' volte con acetato di etile. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su sodio solfato ed evaporati sotto vuoto. Il residuo viene sciolto MeOH e alla soluzione viene aggiunto HCl/Et20. Il precipitato viene filtrato e ricristallizzato da EtOH ottenendo 0.38 g del ccnposto desiderato.

ESEMPIO 2

[8R-{4bS* ,8α 8afi,12b6) ] -H-OietilannànoccU±x3nil-10-nietil-7- ( 2-prapenil)-5,6#7,8,12,12b-esaidn>-4,8-n]etanobenzafuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g] isochinolina-1 , 8a ( 9H ) -diolo cloridrato

La reazione viene condotta come descritto nell' Esempio 1 usando 1,0 g (2,75 ranoli) di naloxone cloridrato, 2,15 g (8,25 mmoli) di N,N-dietil-2-fenilidrazono-3-ossobutiramnide, 0,68 g (8,25 mmoli) di CH3COONa, 1,06 g (16,2 mmoli) di Zn in polvere e 15 mi di acido acetico glaciale. Il residuo viene sciolto in acetone e alla soluzione viene aggunto HCl/EtO. Il precipitato viene trattato a caldo con MeCH quindi filtrato, lavato ed asciugato ottenendo 0,95 g del composto desiderato.

ESEMPIO 3

[8R-{4bS*,8α,8afl,12b6)]-ll-Dietilaraninocart»nil-10-njetil-7-propil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,&-caetanobenzofurO[3,2-e]pirmljo[2,3-q]isochinolina-l,8a(9H)-diolo cloridrato

0.57 g (1,2 Mmoli) di [8R-(4bS*8α,8aB,12bB)]-ll-dietilanininocarbonil-10Hnetil-7-(2-propenil)-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-raetanobenzofuro[3,2-e]pirroloi2,3-g]isochinolina-l,8a(9H)-diolo cloridrato vengano sciolti in 120 mi di EtOH assoluto e idrogenati su Pd/C 105 a 30 p.s.i. per 2 h a teMperatura anbiente. Il catalizzatore viene rimosso per filtrazione e il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in una miscela di MeCH/EtOH 1:1 e alla soluzione viene aggiunto HCl/Et2o. Il precipitato viene filtrato, lavato ed asciugato ottenendo 0,28 g del prodotto desiderato.

ESEMPIO 4

[8R-(4bS*,80(,8aB,12be)]-7-Ciclcpropiliietil-ll-dietilamninocarbonil-10-metil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-metanobenzofuiT»[3,2-e]pirrolo[2,3-g]isochinolina-l,8a(9H)-dtLolo cloridrato

La reazione viene condotta come descritto nell' Esempio 1 usando 0,5 g (1.33 irnoli) di naltrexone cloridrato, 1,04 g (4 mmoli) of N,N-dietil-2-fenilidrazono-3-ossobutirannu.de, 0,33 g (4 mmoli) di CH3COONa, 0.783 g (12 traoli) di Zn in polvere e 10 mi di acido acetico glaciale. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (AcOEt/MeCH/NH4oH cono. 80:20:0,5) quindi il prodotto viene sciolto in acetone/MeOH 1:1 e alla soluzione viene aggiunto HCl/Et2o. il precipitato viene filtrato, lavato e asciugato ottenendo 0,15 g del composto desiderato.

TABELLA CHIMICA

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I) nella quale, R1 è idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o furan-2 o 3-ile o (CH2)mC0R m è da l a S e R rappresenta idrossi, C1-C5 aloossi, OC3-C6 alchenile o alchilarile o R1 è un gruppo A-B dove A rappresenta C1-C10 alchilene e B rappresenta un arile o eteroarile eventualmente sostituito; R2 è idrogeno, idrossi, C1-C5 alcossi,preferibilmente metossi, alogeno, nitro, NR8R9, SR8 dove R8 e R9, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno,C1-C6 alchile,COR1 preferibilmente acetile; R3 è idrogeno, idrossi, C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, SR8, dove R8 è come sopra definito, preferibilmente idrogeno, nitro, NHR10, NR10 R11, NHCOR10, NHS02R10 dove R10 e R11, che possano essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile,preferibilmente metile; R4 e R5, che possono essere uguali o diversi, seno ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi, C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi,o assieme possono formare un gruppo ossi (-0-); R6 è un gruppo in cui R3 ha gli stessi significati descritti sopra, l'anello fenilico potendo avere fino a tre gruppi R3, o R6 è il gruppo C(Z)R12, nel quale Z è ossigeno o zolfo, R12 è C1-C18 alchile, C1-C18 alcossi o NR13R14 dove R13 e R14, che possono essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, C3-C6 alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico eventualmente sostituito o assieme possono formare un anello C3-C6 alchile che può essere interrotto da un ossigeno o da NR8, dove R8 è cane sopra definito. è idrogeno,C1-C18 alchile,C2-C18 alchenile o è un gruppo in cui R3 ha lo stesso significato descritto sopra; n è 0 o 1; se n è 0, X e Y sono indipendentemente NH, ossigeno o zolfo o CH o un atomo di carbonio sostituito con Rg o R7; se n=li allora X e Y sono entranbi N, o N e CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7; loro forme stereoisoneriehe, comprese le miscele e i racemati, loro sali e solvati farmaceuticamente accettabili.
2. Composti secondo la rivendicazione 1,in cui n-0, X è NH e Y è CH o un atomo di carbonio sostituito con Rg o R7.
3. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n-0, X è un atomo di ossigeno o di zolfo e Y è CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7.
4. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n-1, X e Y sono indipendentemente azoto o CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o
5. Composti secondo la rivendicazione 1-4, in cui R6 è un gruppo -C(Z)-R12 dove R12 è C1-Ca6lchile, alcossi o NR13R14, dove R13, R14 e Z sono come sopra definiti e R7 è metile.
6. Composti secondo la rivendicazione 5, in cui è un gruppo -C(Z)-R12 dove R12 è NR13R14, dove R13 e R14 sono come sopra definiti e Z è ossigeno.
7. Composto secondo la rivendicazione 1, scelto nel gruppo costituito da: [8R-(4bS*,8α,8aB,12bB)]-ll-Dietilantninocarboril-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]isochinolina-1,8a(9H)-diolo cloridrato [8R-(4bS*,8α,8aB,12bB)l-ll-Dietilantninocarbcnil-10-metil-7-(2-propenil)-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-metanobenzofuro[3,2-eJpirrolof2,3-g]isochinolina-1,8a(9H)-diolo cloridrato [8R-{4bS*,8o(,8aB,12bB)]-ll-Dietilaitminocarhonil-10-metil-7-prapil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]isochinolina-1,8a(9H)-diolo cloridrato [8R-(4bS*,8α,8aB,12bB)]-7-Ciclopropilmetil-ll-dietilamninocarbonil-10-metil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]isochinolina-1,8a(9H)-diolo cloridrato.
8. Composti delle rivendicazioni 1-7 in qualità di agenti terapeutici.
9. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-7 per la preparazione di un medicamento come analgesico, immunosoppressore per prevenire il rigetto in trapianti, antiallergico e antiinfiammatorio, protettore delle cellule celebrali,per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe,per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, di malattie cardi(vascolari e depressioni respiratorie, malattie mentali, convulsioni epilettiche e disturbi neurologici.
10. Composizioni farmaceutiche contenenti uno o più composti delle rivendicazioni 1-7 in qualità di principi attivi, in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.