CN1035765C - 六氢化-8-羟基-2，6-亚甲基-2h-喹嗪-3(4h)-酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一组六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮及其相关化合物的酯类。可以采用其中位阻因素起着重要作用的一般方法由适宜的羧酸及醇制备这些化合物，也可以采用其中选用过酸的重金属盐的新方法。这些化合物适用于治疗偏头痛和类似疾病以及细胞毒性药物引起的呕吐。

Description

六氢化－8－羟基－2,6－亚甲基－2H－喹嗪－3(4H)－酯的制备方法

本发明涉及六氢化-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮以及六氢化-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪与特定芳族和杂环类羧酸所形成的酯。

更具体地说，本发明涉及下列通式所示的化合物及其药物上可接受的酸加成物和季铵盐式中A为＝H₂、＝O、＝(H)(OH)或＝N-OH，B为＝H₂、＝(H)(CH₃)、＝(H)(CH₂NR₃R₄)或＝CH₂，R₃和R₄为C_2-4烷基或组合成为四亚甲基、五亚甲基或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-，R₁为式中R₉为氢、C_1-4烷基或苯基(C_1-2烷基)，R₁₀为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氰基或-CONH₂，波状线表示环上的氧取代基可以呈内向构型或外向构型。

上述C_1-4烷基的实例有如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。C_1-4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。上述卤素可以是氟、氯或溴。若将结构通式中的波状线改为实线的话，则表示该化合物呈内向构型。也可以将这种内向化合物视作反式，与此相似，将外向化合物视作顺式。任何这类化合物的水合物均可视作等同于该化合物自身，包括其中羰基(即A为＝O)以(＝OH)₂形式存在的化合物在内。

以选用其中酯连接在呈内向构型的多核环上的化合物为佳。以其中A为＝O和＝(OH)₂、呈内向构型的化合物为更佳。此外，在更好的化合物中，尚需使得B为＝H₂。

上述药用酸性加成盐可以是与适宜的酸类形成的非毒性盐，举例来说，这些酸为诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之类的无机酸，例如乙酸、丙酸、甘醇酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸之类的有机羧酸，或诸如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、4-甲苯磺酸或2-萘磺酸之类的有机磺酸。季铵盐是与诸如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷或溴代乙烷之类烷基卤或诸如4-甲苯磺酸甲酯或2-萘磺酸甲酯之类硫酸酯所形成的盐。

本发明化合物的具体实例有如：

内-六氢-8-(1-甲基-3-吲唑基羰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，

内-六氢-8-(3-吲唑基羰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮。

可通过使一种下式所示的醇或其反应衍生物与其中R₁如上所限定的反应当量酸R₁COOH发生反应来制备本发明的化合物其中A′为＝O或＝H₂。

反应当量酸是指通过适宜的酰基卤与N，N-羰基二咪唑反应所获得的相应的酰基氯或酰基溴或相应的乙醛酰氯或乙醛酰溴或羧酸咪唑，或与醇或醇的反应衍生物反应生成简单羧酸酯的任何类似的酸衍生物。更具体地说，若醇中的-OH是平伏的(外向)，那么它便可以与通过酰基卤与N，N-羰基二咪唑反应而获得的适宜的羧酸咪唑反应。此外，这种酸可以通过一般方法被转化为酰基氯(例如亚硫酰氯)然后与醇或这种醇的碱金属盐如通过氢化锂与醇/四氢呋喃反应得到的锂盐发生反应。

若原料醇中的-OH基为直立的(内向)，它也可以通过处于高沸点惰性溶剂如二甲苯中的等量适宜叔碱如4-二甲基氨基吡啶存在的条件下与适宜的酰基氯或酰基溴反应而被转化为相应的酯。然而，此时需要在大于或等于140℃的温度下进行长时间(24-84小时)加热，所以这一方法不适宜使用在此条件下不稳定的酰基卤。因此，需要采用另一种方法制备这种化合物。在此方法中，使适宜的酰基氯或酰基溴或乙醛酰氯或乙醛酰溴于硝基烷溶剂中与醇的过酸盐及等量同种过酸的重金属盐的溶液反应。由于乙醛酰氯在所采用的条件下易于脱羧因而能够被用于所述方法。在-80℃至室温(约为23℃)这一温度范围内，该反应历时1-24小时。适宜的过酸(M＝H)的实例为MB F₄、MAs F₆、MSb F₆、MP F₆、MTa F₆或MNb F₆，而适宜的重金属(M)的实例为银和铊。硝基烷溶剂的实例为硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷和2-硝基丙烷。

实际上，基团R₁含有伯氨基或仲氨基，它们在上述反应期间通常得到保护，苄基常用于保护仲胺，而苄氧羰基则被用于保护伯胺。在这两种情况下，可借助传统方法，例如用氢及钯催化剂进行加氢来脱除产物中的保护基。可以采用各种步骤转化其中A为＝O的那些化合物成为本发明的其它不同的桥连衍生物。所以，采用处于诸如甲醇或乙醇之类低级链烷醇中的碱金属(钠或钾)硼氢化物可将多环体系中的酮基还原为相应的醇。

也可以借助两步法将该酮基彻底地还原为亚甲基。在第一步中，该酮于诸如盐酸或BF₃之类强酸存在下与乙二硫醇或三亚甲基二硫醇反应从而产生相应的二酮缩硫醇。该反应于适宜的极性溶剂如硝基甲烷或乙酸中进行。然后在升温(60-100℃)条件下，于处于诸如2-丙醇之类低级链烷醇溶剂中的阮内镍存在下用肼还原二酮缩硫酮。实际上，该方法可用来将原料醇六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮还原为8-羟基-2，6-亚甲基八氢-2H-喹嗪，后者可以与上述酸衍生物反应得到相应的酯。

采用甲醛和诸如二甲胺、二乙胺、哌啶或吡咯烷之类仲胺、借助Mannich反应可由其中A为＝O而＝B为H₂的产物制备含有其它B-基团(即氨甲基、亚甲基或甲基)的化合物。该反应产生相应的氨甲基化合物，并且当B为二甲氨基甲基时，若将其置于诸如甲苯之类惰性溶剂中于90-110℃下被加热时，氨基部分便会消失从而产生相应的亚甲基化合物(B为＝CH₂)。可以采用一般方法分离这一外向环代亚甲基化合物并且可以借助加氢，例如采用氢和氧化铂将其转化为甲基。

为了获得其中A为肟基(＝N-OH)的化合物，可以借助一般方法使上述酮与盐酸胲反应。

上述方法中被用作反应物的醇可通过多步法由已知的3-环戊烯-1-羧酸C_1-4烷基酯制备。具体地讲，在四氧化锇催化剂存在下，可采用N-甲基吗啉N-氧化物将上述环戊烯中的双键氧化为1，2-二醇。采用偏高碘酸钠可将这些二醇转化为相应的二醛。最好是在pH值为4的条件下，使这些二醛与低级烷基甘氨酸酯和丙酮-二羧酸发生Robinson-Sch_pf环化反应，产生下列种类的假石榴碱衍生物：采用硼氢化钠可将酮基还原为醇，而该产物与二氢吡喃反应便可以四氢吡喃醚的形式使-OH基得到保护。采用强碱(例如叔丁醇钾)使二酯发生Dieckmann环化反应，随后经过酸解和脱羧反应，产生所需要的醇。该醇以直立的和平伏的两种构象存在。通过上述方法获得的主要产物为直立的醇，通过樟脑磺酸盐或四氟硼酸盐的结晶可使其与平伏异构体相分离。

本发明的化合物适用于治疗疼痛、尤其是偏头痛、脉管束性(vascular and cluster)头痛和三叉神经痛，同样适用于治疗由于采用癌症化学治疗剂而引起的恶心和呕吐。

过去，一直采用可以与咖啡因共同施用的外周血管收缩药如麦角胺和二氢麦角胺、解热止痛药如阿司匹林或对乙酰氨基酚和/或止吐药如新止吐嗪、4-氨基-5-氯-N-[(2-二乙氨基)乙基]邻茴香酰胺和乙硫匹拉嗪治疗偏头痛的急性发作。据[J.B.Hughes，Med，J.Aust.2，No.17，580(1977)]报道，也可以通过缓慢地静脉注射4-氨基-5-氯-N[(2-二乙氨基乙基]邻茴香酰胺(10mg)快速缓解偏头痛的急性发作。

5-羟色胺(5-HT)是最有可能在偏头痛病理生理学中发挥作用的天然物质。在大多数发病期间，5-HT及其代谢产物5-羟基吲哚乙酸的增加量进入尿内。此外，于一开始发病的时候，血浆及血小板中的5-HT浓度便迅速下降，并且在头痛持续过程中，其浓度始终较低。此外，对于某些特定的患者来说，偏头痛发作时可清楚地观察到伴随有血小板减少症。有人建议采用能够干扰5-HT活性的化合物根据症状治疗偏头痛(J.R.Fozard，国际头痛会议1980，神经病学进展，33卷，Raven书社，New York，1982)。

作为已知的偏头痛预防药，羟甲丙基甲基麦角酰胺、心得安、阿米替林以及氯普马嗪的药理活性大不相同，但是当以预防偏头痛的临床剂量被使用时均可作为5-HTD-受体拮抗物。4-氨基-5-氯-N[(2-二乙氨基)乙基]邻茴香酰胺是有效的5-HTM-受体拮抗物，据报道(J.R.Fozard Supra)对输入感觉神经元中M-受体的干扰可以对偏头痛的急性发作起到缓解的作用。

作为5-HT受体拮抗物，(-)柯卡因以及某些相关化合物(包括苯甲酰基假托品和3，5-二氯苯甲酰基托品在内)的效力已见诸报道(J.R.Fozard等人，Eur.J.Pharmacol.，59，(1979)195-210；J.R.Fozard，Naunyn-Schmiedeberg′sArch Pharmacol.，326，(1984)，36-44)。4-氨基-5-氯-N[(2-二乙氨基)乙基]邻茴香酰胺、苯甲酰基假托品、降(-)柯卡因和苯甲酰基托品的pA₂值分别为7.2、7.0、7.7和7.2，而采用同一方法对3，5-二氯苯甲酰基托品测定的pA₂值为9.3(J.R.Fozard，Naunyn-Schmiedeberg′s  ArchPharmacol.，326，(1984)，36-44)。在双盲临床试验中，结果证明3，5-二氯苯甲酰基托品能够有效地治疗偏头痛的急性发作(C.Loisy等人，Cephalalgia，5，(1985)79-82)。在Richardson等人，Nature，316，(1985)26-131中描述了另一些托品酯，其用于说明对5-HTM-受体的干扰作用的p A₂值在7.7-13.6范围内。

本发明的化合物能够干扰5-HTM-受体对输入感觉神经元的作用，其中特定的化合物有助于转移疼痛。如上所述，对这类M-受体的干扰作用看起来属于一种减缓偏头痛症状的机理。所以，当本发明化合物的用量足以有效地干扰上述M-受体时便可用来治疗偏头痛。

此外，包括4-氨基-5-氯-N[(2-二乙氨基)乙基]邻茴香酰胺、3，5-二氯苯甲酰基托品和(3α-托烷基)-1H-吲哚-3-羧酸酯在内对5-HTM-受体具有干扰作用的化合物能够非常有效地防治由于以动物实验方式施用癌症化学治疗剂所引发的恶心及呕吐(W.D.Miner等人，Brit.J.Pharmacol.，88，(1986)374，P，W.D.Miner和G.J.Sanger，Brit J.Pharmacol.，88，(1986)497-499；B.Costall等人，Neuropharmacology，25，(1986)956-961)。可以认为，细胞毒性药物引发的呕吐便属于5-HTM-受体机理(W.D.Miner和G.J.Sanger，Brit.J.Pharmacol.，88，(1986)497-499)。因此，当本发明化合物的用量足以有效地干扰上述M-受体时便可被用于治疗细胞毒性药物引起的呕吐。

可按照J.R.Fozard等人，Eur.J.Pharmacol.，59，195-210(1979)所述方法通过在隔离家兔心脏中测定这些化合物的p A₂值来估评它们拮抗5-HT的活性。在所述方法中，测定将两倍5-HT的E D₅₀的效果减至无拮抗物存在的E D₅₀的效果所对应的拮抗物摩尔浓度。p A₂值为上述摩尔浓度的负对数。一般说来，p A₂值越高，该化合物越有效。若以此方式进行试验，则本发明化合物的p A₂值一般在大约8-10的范围内。

可以通过测定化合物对由于将5-HT静脉注射于大鼠体内而引起的Von Bezold-Jarisch反射的影响来估评这些化合物在体内对5-HT的拮抗活性(参见Paintal A.S.，Physiol.Rev.，53，159-227(1973)；J.R.Fozard，Naunyn-Schmiedeberg′s  Arch Pharmacol.，326，(1984)，36-44)。由于心脏内或周围的感觉输入纤维受到5-HT的刺激会使输入迷走神经活力增强，进而引起短暂的心动过缓。

本发明的化合物具备很强的拮抗5-HT-M受体的作用。与此相比，它们对于其它5-HT受体和其它致痉物、尤其是卡巴可、脱羟肾上腺素、组胺及钙的拮抗效力至少要低3个数量级。所以，当它们被用于治疗偏头痛以及由细胞毒性药物引起的呕吐时不会产生任何副作用。

可以采用各种方式施用本发明的化合物以达到所需要的效果。该化合物可以单一地或以药物制剂的形式通过口服或非肠道给药例如皮下或静脉注射的途径施用于就医患者。它们也可以吸入剂或栓剂的形式被施用。其用量可以不同，可以选择任何偏头痛缓解有效量或细胞毒性药物呕吐的治愈有效量。取决于患者以及给药方式，化合物用量在一宽范围内变化，每一剂约为0.01-10mg/kg体重，一般为0.03-3.0mg/kg。举例来说，这些化合物的单位剂量可含有大约0.5-100mg该化合物，通常含1-50mg，以3-30mg为佳，举例来说，每天给药1-4次。

这里所用的“单位剂形”一词是指单一剂形或复合剂形，其中含有一定量与稀释剂或载体混合或结合的活性组分，所说的一定量是指一般能够满足一次治疗给药需求量一个或多个预定的单位。若选用复合剂液体或计数片剂，则所述预定单元为一分数，如5ml(茶匙)液体或一半或四分之一计数片剂。

本发明的具体制剂可通过制药工业熟知的方法制备，其中通常含有一种或多种与药用载体或稀释剂混合或结合的本发明活性化合物。该活性组分通常与载体混合、或被稀释剂稀释、或者被包裹在胶囊、药袋、扁囊剂、纸张或其它包衣之中。该活性组分的载体或稀释剂可以是被用作赋形剂或媒介物的固体、半固体或液体材料。适宜的载体或稀释剂都是公知的。这类制剂的制备方法参见Remington所著《药学》，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。

本发明的制剂可经过肠道或非肠道的途径被使用，给药形式可以是片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等。

本发明的化合物可以与其它具有不同作用方式的抗偏头痛药物组合使用治疗偏头痛。这类药物包括诸如巴比妥酸盐、安定、氯普马嗪、阿米替林、心得安、羟甲丙基甲基麦角酰胺、pizotifen、赛庚啶、二氢麦角胺和氯压定之类的预防药，以及急性发作治疗用药，例如，血管收缩药如麦角胺和二氢麦角胺，止痛药/消炎药如阿司匹林、扑热息痛和消炎痛，或止恶心药如新止吐嗪、4-氨基-5-氯-N[(2-二乙氨基)乙基]邻茴香酰胺和乙硫匹拉嗪(参见J.F.Fozard，J.Pharm.Pharmaco.，27，297-321(1975)，J.R.Saper，J.Amer.Med.ASSOC.，239，480-484(1978)；J.R.Fozard，Supra)。举例来说，本发明的化合物每天与300-1200mg阿斯匹林或2-6mg羟甲丙基甲基麦角酰胺组合给药是有益的。

下列实施例供描述本发明所用化合物之用，但是并不构成任何限制。

实施例1

在氮气氛下，将30g氢化锂于0℃缓慢地加至由160g丙二酸二乙酯与1.5l无水二甲基甲酰胺形成的被搅拌的溶液中。待氢气逸出(2小时)终止后，缓慢加入143g顺式-1，4-二氯-2-丁烯并使该混合物回复至室温。72小时后，用乙醚/己烷的1∶4混合物稀释该混合物并将其倾至水中。用水和盐水洗有机层，随后用硫酸镁干燥。蒸馏得到沸点为70-80℃/0.1mm、含少量(约10％)2-乙烯基环丙烷-1，1-二羧酸二乙酯的3-环戊烯-1，1-二羧酸二乙酯。

将上面得到的148.5g环戊烯二酯粗品加至由11.8g氢氧化钾于1333ml 80％乙醇中所形成的溶液中并于60-70℃下搅拌加热该溶液过夜。蒸发乙醇并用107ml浓硫酸于274ml水中形成的冰冷溶液处理残余物。用乙醚(3×400ml)萃取这种酸性混合物，随后蒸发被干燥的乙醚萃取液，产生残余物二酸，经在170-180℃的油浴中加热1小时从而进行脱羧，形成一元酸。蒸馏残油得到沸点为68-73℃(1mm)、含有一些γ-乙烯基-γ-丁内酯的3-环戊烯-1-羧酸粗品。加入由98g碳酸钾与300ml水所组成的溶液，用乙醚萃取该混合物，脱除γ-乙烯基-γ-丁内酯。酸化该水溶液并用乙醚萃取，得到3-环戊烯-1-羧酸纯品。

实施例2

于室温下，将由52g 3-环戊烯-1-羧酸与过量亚硫酰氯组成的混合物搅拌1小时。蒸除过量亚硫酰氯并蒸馏残余物，得到沸点为52-58℃的3-环戊烯-1-羰基氯。

将上面获得的酰基氯缓慢地加至由32g吡啶与150ml乙醇组成的搅拌的冰冷溶液中。继续将该混合物搅拌1小时。蒸除乙醇并用水和乙醚处理残余物。分离醚层，用水洗数次后进行干燥。蒸除乙醚，得到沸点为62.5-66℃/14mm的残余物3-环戊烯-1-羧酸乙酯。

实施例3

于室温下，将由84.6g N-甲基吗啉N-氧化物、1g四氧化锇、230ml水和15ml丙酮组成的溶液搅拌30分钟。将由80g 3-环戊烯-1-羧酸乙酯于115ml丙酮中形成的溶液在搅拌下很缓慢地加至该混合物中，历时至少8小时。将该搅拌的混合物于50℃下加热2小时，使其反应完全(采用乙酸乙酯/己烷(70∶30)通过薄层色谱法进行检测)。加入亚硫酸氢钠(～10g)，继续搅拌15分钟，用硅藻土过滤该混合物。通过添加12N硫酸(37ml)将滤液的pH值调至7，蒸除丙酮，用12N硫酸(13ml)将残余溶液的pH值调至2，并用乙酸乙酯(4×250ml)萃取该溶液。蒸发经过干燥的乙酸乙酯溶液，得到4-乙氧羰基-1，2-环戊二醇。

实施例4

将85.6g高碘酸钠于500ml水中形成的溶液缓慢地加至69g 4-乙氧羰基-1，2-环戊二醇于690ml四氢呋喃中形成的搅拌的溶液中。反应放热，需要冷却。二小时后，滤除碘酸钠沉淀并于室温下浓缩该溶液以便脱除大部分四氢呋喃。得到的水溶液中含有所需要的β-乙氧羰基戊二醛，并可直接用于后续反应。

依次将由80g丙酮二羧酸于1200ml水中形成的溶液、80g甘氨酸乙酯盐酸盐于400ml水中形成的溶液和上述得到的β-乙氧羰基戊二醛溶液于搅拌下加至400g邻苯二甲酸氢钾的800ml水悬浮液之中。于室温下将该混合物搅拌20小时，在此期间有二氧化碳离析出来。通过添加过量含水碳酸钾碱化该混合物，并用乙酸乙酯萃取数次。蒸发经过干燥的乙酸乙酯萃取液，得到主要由7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮组成的糖浆。

实施例5

将17g硼氢化钠小批量地加至由87.6g 7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮于750ml乙醇中形成的搅拌的溶液中。于室温将该混合物搅拌过夜，蒸除乙醇并用200ml水处理残余物。添加2M盐酸直至该混合物呈酸性为至，并且通过添加饱和碳酸钾溶液立即将该酸性溶液碱化。用乙酯萃取并蒸发干燥的萃取液，得到主要由7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇组成的糖浆。采用二氧化硅及己烷-乙酸乙酯(30∶70)洗提液以柱色谱法提纯糖浆。

实施例6

用一当量甲磺酸(8.42g)处理由26.1g实施例5的产物粗品于250ml二氯甲烷中形成的溶液。将该二氯甲烷溶液浓缩至大约35ml，添加9.5ml二氢吡喃，同时添加一滴甲磺酸，于室温下将该混合物搅拌3小时。然后将该混合物倾至饱和碳酸钾溶液并通过用乙酸乙酯萃取分离产物。

蒸发干燥的乙酸乙酯萃取液得到主要由7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇的四氢吡喃醚所组成的糖浆。采用二氧化硅和己烷-乙酸乙酯(20∶80)洗提液(Rf＝0.7)以柱色谱将其提纯。

实施例7

采用19g叔丁醇钾处理由34g实施例6的产物与800ml无水甲苯所组成的溶液，于100℃下将该混合物加热搅拌2小时。冷却后，添加7.85g无水甲酸，滤除甲酸钾，蒸发该甲苯溶液得到糖浆。用300ml 5N盐酸处理该糖浆并搅拌回流过夜。冷却后，通过用二氯甲烷萃取进行净化并将该酸性水溶液蒸发至干燥。将残余物溶于少量水中并用大大过量的饱和碳酸钾溶液处理该溶液。用乙酸乙酯萃取所得到的混合物并蒸发这一干燥的乙酸乙酯溶液，得到油状内一六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，该物质静置时结晶。采用一当量处于乙醇中的樟脑磺酸可将该碱转化为熔点为178℃的樟脑磺酸盐。

实施例8

将1-甲基-3-吲唑基羧酸(0.31g)、亚硫酰氯(2ml)与氯仿(10ml)的混合物搅拌回流2小时，蒸除溶剂，得到残余物1-甲基-3-吲唑基碳酰氯。

采用内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸盐(475mg)于无水硝基乙烷(10ml)中形成的溶液干-78℃下处理由395mg无水四氟硼酸银于无水硝基乙烷(10ml)中形成的搅拌溶液。在1小时内，缓慢地添加340mg1-甲基-3-吲唑基碳酰氯于无水硝基乙烷(5ml)中形成的溶液，然后于室温下将该反应混合物加热过夜。将该混合物倾至饱和碳酸钾水溶液(30ml)中。过滤所获得的混合物并用乙酸乙酯洗涤分离出的固体。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取滤液两次，并蒸除合并乙酸乙酯馏分中的溶剂。用水洗涤(3×15ml)残余物于乙酸乙酯(20ml)中的溶液并用硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到残余物。经二氧化硅制备性薄层色谱法以乙醇/乙酸乙酯(30∶70)混合物为洗提液提纯残余物，得到所需要的产物内-六氢-8-(1-甲基-3-吲唑基羰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，形成Rf＝0.35的谱带，该产物经过乙醇/乙酸乙酯(50∶50)萃取得到提纯。

实施例9

于室温下，将由1.84g 4-喹啉羧酸、25ml二氯甲烷与三氟乙酐组成的混合物于室温下搅拌5分钟，然后冷却至0℃。缓慢添加1.92g内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮、1.2g三氟乙酸、25ml二氯甲烷和20ml四氢呋喃的混合物，将所得到的混合物于室温下搅拌20小时。滤除固体，通过添加碳酸钾水溶液碱化滤液。用乙酸乙酯萃取所得到的碱性溶液，干燥和过滤乙酸乙酯萃取液。然后蒸除溶剂，用乙醚和其中的氯化氢处理残余物，自乙醇中重结晶后得到熔点约为302℃(分解)的内-六氢-8-(4-喹啉基羰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮盐酸盐。

Claims (2)

1.一种制备下式所示化合物及其药物上可接受的酸加成物的方法，其中A为＝H₂或O；B＝H₂；R₁为

式中R₉为氢、C_1-4烷基或苯基(C_1-2烷基)，R₁₀为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氰基或-CONH₂，波状线表示环上的氧取代基可以呈内向构型或外向构型；

该方法包括使下式所示的醇或其反应衍生物与其中R₁如上所限定的反应当量酸R₁COOH发生反应，

其中A′如上式A所定义，

然后，或者将该化合物溶于合适的溶剂中，加入药物上可接受的酸，通过离析和提纯，形成药物上可接受的酸加成物。

2.按照权利要求1所述制备下式所示化合物及其药物上可接受的酸加成物的方法，其中A为＝H₂或O；B＝H₂；R₁为式中R₉为氢、C_1-4烷基或苯基(C_1-2烷基)，R₁₀为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氰基或-CONH₂，波状线表示环上的氧取代基可以呈内向构型；

该方法包括下式所示的醇与酸R₁COOH反应，其中A′如上式A所定义，R₁及波状线均如上所定义，所述的醇以其过酸盐的形式被使用并且存在有等量同种过酸的重金属盐；所述的酸以相应的酰基氯或酰基溴或相应的乙醛酰氯或乙醛酰溴的形式被使用；该反应于硝基烷溶剂中于-80℃至室温的范围内进行，历时高达约24小时，

然后，或者将该化合物溶于合适的溶剂中，加入药物上可接受的酸，通过离析和提纯，形成药物上可接受的酸加成物。