CN1230885A - 苯并吡喃醇治疗神经性疾病的用途 - Google Patents

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M·汤普森
N·厄普顿
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Abstract

公开用于治疗和/或预防下列退化性疾病的苯并吡喃衍生物和类似物:例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesias疾病,例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍。

Description

苯并吡喃醇治疗神经性疾病的用途
本发明涉及新的治疗方法。
EP-A-0 126 311公开具有血压降低活性的取代的苯并吡喃化合物，该类化合物包括6-乙酰基-反式-4-(4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
EP-A-0 376 524、EP-A-0 205 292、EP-A-0 250 077、EP-A-0 093 535、EP-A-0 150 202、EP-A-0 076 075和WO/89/05808(Beecham Group plc)也公开部分具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0 350 805(Biersdorf)、EP-A-0 277 611、EP-A-0 277612、EP-A-0 337 179和EP-A-0 355 565(HoechstAktiengesellschaft)； EP-A-O 446 13l(Nissan ChemicalIndustries Ltd)、EP-A-0 339 562(Yoshitomi Pharmaceuticals)、EP-A-0 415 065(E.Merck)、EP-A-0 450 415(Squibb)、EP-A-0 482934、EP-A-0 296 975、JO-2004-791和WO 89/-7103也公开据信具有抗高血压活性的部分苯并吡喃衍生物。
EP-A-0 430 621和EP-A-0 385 584(Beecham Group plc)公开用于制备上述专利申请中提到的化合物的部分中间体的拆分。
EP-A-0 139 992(Beecham Group plc)描述部分在3位和4位具有顺式异构现象的苯并吡喃衍生物，描述这些化合物具有抗高血压活性。
EP-A-0 587 645、EP-A-0 673 373、EP-A-0 673 374、EP-A-0 673 248、EP-A-0 674 519、WO 95/34545、WO 95/34547和WO95/34546(SmithKline Beecham plc)描述了许多具有抗痉挛活性的化合物，据信这些化合物可以用于治疗或预防躁狂、抑郁以及与一些药物滥用戒断(withdrawal)相关的症状。
目前我们吃惊地发现上述化合物具有另外的活性，并认为它们可以用于治疗和/或预防下列变形疾病：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏(neurological deficits)、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesia疾病，例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍。
因此，本发明提供治疗和/或预防下列变形疾病的方法：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Gilles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesias疾病，例如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍，该方法包括给予需要的患者有效量或预防量的式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9719797900101
其中：P为选自下列的环系：a)
Figure A9719797900102
其中
Figure A9719797900111
且其它的变量定义如下：b)
Figure A9719797900113
其中或者a和b一起代表一个键或CH2，或者a和b一起代表羰基、基团C=NORF、CHORF或
Figure A9719797900114
其中RF代表氢或C1-6烷基；或c)
Figure A9719797900121
其中或者J为氮，Ja为孤对电子，M为碳，Ma为R5；或者J为碳，M为氮，Ja和Ma为氢；或者d)
Figure A9719797900122
其中Z为氧或CH2；(e)
Figure A9719797900123
其中：或者Y为N,R2为氢，或Y为C-R1；其中或者R1和R2之一为氢，另一个选自氢、C3-8环烷基、任选被氧间断或被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S或基团CF3-A-，其中A为-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O或CONH，或基团CF2H-A’-，其中A’为氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH；三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、全氟C2-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、膦酰基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基，其中任何芳香部分任选被取代，C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷氧基硫代羰基、C1-6烷基硫代羰基氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基，任何氨基部分任选被一个或两个C1-6烷基取代，或C1-6烷基亚磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亚磺酰氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基或由C1-6烷基羰基作末端取代的乙烯基、硝基或氰基、-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或R1和R2之一为硝基、氰基或C1-3烷基羰基，而另一个为卤素、C1-4烷基、甲氧基或氨基，任选被一个或两个C1-6烷基或被C2-7链烷酰基取代；或R1和R2一起为-(CH2)4-；(CH2)xCO(CH2)y，其中x为0-3，y为0-3，前提为x+y至少为2x；或者-CH=CH-CH=CH-；或形成任选取代的三唑或噁二唑环；或一起形成基团CONRcCO，其中Rc为氢、C1-6烷基、芳烷基或杂芳烷基；只有当Y为C-R1时，Z为N或当Y为N或C-R1时，Z为C-Ra；其中Ra为氢、卤素、硝基；C1-4烷基羰基、C1-4烷基；芳基C1-4烷基、芳基C1-4链烯基、杂芳基C1-4烷基或杂芳基C1-4链烯基，Rb为氢、卤素、硝基；C1-4烷基羰基或C1-4烷基；其中任何与Ra或Rb相关的芳基或杂芳基或烷基部分是任选取代的；R3和R4之一为氢或C1-4烷基，另一个为C1-4烷基、CF3或CH2Xa，其中Xa为氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷基羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、任选被一个或两个C1-4烷基取代的氨基；氰基或C1-4烷氧基羰基，或R3和R4一起为任选被C1-4烷基取代的C2-5聚亚甲基；R5为C1-6烷基羰基氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，R6和R9为氢或R5为羟基，R6和R9独立为氢或C1-2烷基；Rx为(a)其中：R11和R12独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、氰基、硝基、COR13、CONHR13、CONR13R14或卤素，其中R13和R14独立为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基；R10为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R15、氰基、硝基、CF3、卤素、S-烷基、COR15、COOR15、NR15CO烷基或OCO烷基，其中R15为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基，m为0或1；或(b)Rx为R8-N-CO-R7，其中R7为杂芳基或苯基；两者均任选独立地被下列基团或原子一次或多次取代：氯、氟、溴、碘、硝基、任选被C1-4烷基取代一次或两次的氨基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基；任选取代的芳氧基或杂芳氧基；被一个或多个卤原子取代的C1-4烷氧基(不包括三氟甲氧基)；被C1-4链烷酰基取代的氨基、芳酰基芳基苯磺酰基或C1-4烷基磺酰基；被一个或多个卤原子取代的C1-4烷基(不包括三氟甲氧基)或烷氧基、苯磺酰基C1-4烷基磺酰基，其中氨基任选被C1-4烷基取代的氨基磺酰基；CONH2，其中氨基任选被C1-4烷基取代；R8为氢；C1-6烷基、OR16或NHCOR17，其中R16为氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷酰基、芳酰基或芳基-C1-6烷基，R17为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、芳基或杂芳基；X为氧或NR18，其中R18为氢或C1-6烷基；且Rx基团相对于R5基团为顺式或反式。
一般而言，式(A)的顺式化合物可以由相应的反式化合物制备，其制备方法公开于EP-0126311、EP-0376542、EP-205292、EP-0250077、EP-0093535、EP-0150202、EP-0076075、WO/89/05808、EP-0350805、EP-0277611、EP-0277612、EP-0337179、EP-0339562、EP-355565、EP-A-415 065(E.Merck)、EP-A-450 415(Squibb)、EP-0466131、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004-79和WO 89/07103。
式(A)的顺式化合物也可以用与EP-A-O139992所述类似的方法制备。
式(A)的顺式化合物也可以根据G.Burrell等(Tet.Letters,31,3649-3652(1990))所述方法或根据U.Quast和E.Villhauer(Eur.J.Pharmacol,Molecular Pharmacology Section 245,165-171(1993))所述方法制备。
应该理解可以将式(A)的外消旋物拆分或用本领域的常规方法特别是用EP-0430631和EP-0355584所述的方法制备对映体纯化的式(A)化合物。
也可以理解优选使用催化剂和WO 91/14694或WO 93/17026所述的条件，通过形成手性纯的环氧化物，此后用在此所述的方法将该环氧化物转化为所需的式(A)化合物可以制备所需的对映体形式的式(A)化合物。
根据PCT/GB 92/01045所述方法(在此引入作参考)可以制备式(A)的反式化合物，或者根据上述专利之一所述类似的方法制备式(A)反式化合物。
参考文献EP-A-0 587 645、EP-A-0 673 373、EP-A-0 673 374、EP-A-0 673 248、EP-A-0 674 519、WO 95/34545、WO 95/34547和WO 95/34546特别涉及可用于本发明的化合物。
优选的用于本发明的化合物为反式-6-乙酰基-4S-(4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，此后称为化合物1(其制备方法见WO 92/22293的实施例20)，顺式-6-乙酰基-4S-(3-氯代-4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，此后称为化合物2(其制备方法见WO 95/34545的实施例17)，以及反式-6-乙酰基-4S-(3,5-二氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，此后称为化合物3(其制备方法见WO95/34545的实施例4)。
上述化合物可以作为药学上可接受的盐例如盐酸盐和药学上可接受的溶剂化物如水化物用于治疗中。
哺乳动物的给药方法可以为经口、胃肠外、舌下或透皮给药。
治疗上述疾病的有效量根据通常的因素而定，所述因素如治疗的疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。然而，剂量单位一般含有1-5000mg，适合剂量为1-500mg，如在2-400mg剂量范围内，如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg活性化合物。通常每日给予单位剂量一次或多次，如每日1、2、3、4、5或6次，通常为每日1-4次，如此每日总剂量为对于70kg成人而言为1-5000mg，如1-500mg，即约为0.01-15mg/kg/天，更通常为0.1-6mg/kg/天，如1-6mg/kg/天。
特别优选式(Ⅰ)化合物以单位剂量组合物如包括舌下的口服、直肠、局部或胃肠外(特别是静脉)单位组合物的形式给药。
可以通过混合物制备此类组合物以适合经口或胃肠外给药，此类组合物可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、复制粉末剂、注射或输注溶液或悬浮液或栓剂。优选经口给药的组合物，特别是制成一定形状的口服组合物，因为这些组合物更方便通常使用。
通常以单位剂量提供口服给药的片剂和胶囊剂，这些剂量形式含有常规的赋形剂例如黏合剂、填充剂、稀释剂、片子成形剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可以根据本领域熟知的技术对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的物质。适当的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟乙酸淀粉钠。适当的润滑剂包括硬脂酸镁。适当的药学上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
可以用常规的混合、填充、压片等方法制备这些固体口服组合物。重复混合操作可以用于将所述活性成分均匀地混合于使用大量填充剂的组合物中。当然，此类操作是本领域常规的。
口服液体制剂可以为如下列的形式：水溶液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者制成在使用前用水或其它适当的溶媒复制的干产物形式提供。此类液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油；乳化剂例如卵磷脂、山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；不含水溶媒(可以包括食用油)例如杏仁油、分馏的花生油、油酯例如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂例如对羟基苯甲酸或山梨酸甲酯或丙酯以及(如果需要)常规的矫味剂或着色剂。
口服制剂也可以包括常规的缓释制剂例如包肠溶衣的片剂或颗粒剂。
胃肠外给药时，制备含有所述化合物和无菌溶媒的流体单位剂量形式。根据溶媒和浓度，可以将所述化合物悬浮或溶解。一般将所述化合物溶于溶媒中、在灌装于适当的管制瓶或安瓿前过滤除菌并密封制备胃肠外溶液。将辅助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶于溶媒中比较好。为提高稳定性，可以将该组合物灌装于管制瓶后冷冻并真空去除水。
可以以基本相同的方法制备胃肠外悬浮液，但是将所述化合物悬浮于溶媒中而不是将其溶解于溶媒中，并且在悬浮于无菌溶媒前将其暴露于环氧乙烷中灭菌。该组合物中最好也包括表面活性剂或润湿剂以有助于本发明化合物的均匀分布。
作为普通的方案，该组合物一般附有关于医疗使用的书写或印刷的指导说明。
本发明进一步提供用于治疗和/或预防下列变形疾病的药用组合物：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、OCD、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Giles de laTourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesias疾病，例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍，该组合物包括式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗和/或预防下列变形疾病的药物中的用途：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Gilles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesia疾病，例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍。
可以用与上述相同的方法制备此类组合物和药物。
本发明特别涉及用下列药物治疗神经痛和三叉神经痛：反式-6-乙酰基-4S-(4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(化合物1),顺式-6-乙酰基-4S-(3-氯代-4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(化合物2)以及反式-6-乙酰基-4S-(3,5-二氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(化合物3)。
用下列药理数据说明本发明
麻醉猫三叉神经模型
用α-氯醛糖(90-110mg/kg,i.v.)将猫麻醉，并用室内空气对其作人工呼吸。将体温维持在37-38℃。给股动脉插管以记录血压和心率。通过置于右颈动脉的Doppler流量探针记录动脉血流。将两相不锈钢电极置于每个三叉神经节内。然后给予胍乙啶(3mg/kg i.v.)，使其稳定45分钟。刺激(2mA,10Hz,2min)三叉神经节，与颈动脉同侧，测定血流、血流增加和颈动脉血管阻力的降低。静脉给予的药物调节该反应的能力用于评价它们对三叉血管系统的作用。
以3.4μmol/h的速率静脉给予化合物1(n=3)或化合物2(n=4)在4小时时对TGN-诱导的颈动脉血管阻力降低产生显著的抑制作用(表1)。
十二指肠内给予化合物1(n=3)或化合物2(10mg.kg)在3小时后也对TGN-诱导的颈动脉血管阻力降低产生显著的抑制作用(表2)。
表1：在麻醉的猫中连续静脉给予化合物1和化合物2对TGN-诱导的颈动脉血管阻力降低的作用
n 连续ⅳ输注后4小时颈动脉血管阻力TGN-降低变化％(平均±sem)
对照(3.4μmol/h) 4 11.6±8.6
对照(11μmol/h) 3 15.7±10
化合物1(3.4μmol//h) 3 -29.1±3.7*
化合物2(3.4μmol/h) 4 -30.0±6.6*
化合物2(11μmol/h) 4 -21.8±14*
                                  *P＜0.5
表2：在麻醉的猫中十二指肠内给予化合物1或化合物2(10mg/kg)对TGN-诱导的作用
n 3小时TGN-诱导的颈动脉血管阻力降低变化％(平均±sem)
对照(labrosol) 3 30.6±12.2
化合物1(labrasol) 3 -43±12.9*
对照2(甲基纤维素) 2 6.8
化合物2(甲基纤维素) 2 -69
                             *P＜0.05
在胍乙啶治疗的麻醉猫中，化合物3对TGN刺激诱导的颈动脉血管阻力的降低具有显著的作用。未经药物治疗时，TGN刺激一般产生约40-50％的颈动脉血管阻力降低，可以在30分钟间隔内再现。给药后2小时，十二指肠大量给予化合物3(10mg/kg)产生77％(n=4)抑制三叉神经介导的反应，而在溶媒处理的动物中没有观察到抑制(-4.1％,n=3)。
麻醉大鼠中神经痛模型
根据Seltzer等1990(Pain,p 205-218)所述暴露麻醉大鼠的左坐骨神经和背部50-60％的结扎神经。然后闭合手术伤口，使动物恢复。通过手术前(手术前8天和1天)由红外光源撤离后爪的潜伏期和神经结扎后的一定间隔测定热感受伤害。
以单剂量或重复剂量的化合物给予确定痛觉过敏的大鼠，一般在结扎后给予14天。将化合物以经口给药或系统给药，记录热感受伤害的变化达40天。

Claims (12)

1．治疗和/或预防下列变形疾病的方法：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesids疾病，例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍，该方法包括给予需要的患者有效量或预防量的式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9719797900021
其中：P为选自下列的环系：a)
Figure A9719797900022
其中 且其它的变量定义如下：b)
Figure A9719797900032
其中或者a和b一起代表一个键或CH2，或者a和b一起代表羰基、基团C=NORF、CHORF或其中RF代表氢或C1-6烷基；或c)其中或者J为氮，Ja为孤对电子，M为碳，Ma为R5；或者J为碳，M为氮，Ja和Ma为氢；或者d)
Figure A9719797900041
其中Z为氧或CH2；(e)其中：或者Y为N,R2为氢，或Y为C-R1；其中或者R1和R2之一为氢，另一个选自氢、C3-8环烷基、任选被氧间断或被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、CF3S或基团CF3-A-，其中A为-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O或CONH，或基团CF2H-A’-，其中A’为氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH；三氟甲氧基、C1-6烷基亚磺酰基、全氟C2-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亚磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、膦酰基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基，其中任何芳香部分任选被取代，C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷氧基硫代羰基、C1-6烷基硫代羰基氧基、1-巯基C2-7烷基、甲酰基或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基，任何氨基部分任选被一个或两个C1-6烷基取代，或C1-6烷基亚磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亚磺酰氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基或由C1-6烷基羰基作末端取代的乙烯基、硝基或氰基、-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或R1和R2之一为硝基、氰基或C1-3烷基羰基，而另一个为卤素、C1-4烷基、甲氧基或氨基，任选被一个或两个C1-6烷基或被C2-7链烷酰基取代；或R1和R2一起为-(CH2)4-；(CH2)xCO(CH2)y，其中x为0-3，y为0-3，前提为x+y至少为2x；或者-CH=CH-CH=CH-；或形成任选取代的三唑或噁二唑环；或一起形成基团CONRcCO，其中Rc为氢、C1-6烷基、芳烷基或杂芳烷基；只有当Y为C-R1时，Z为N或当Y为N或C-R1时，Z为C-Ra；其中Ra为氢、卤素、硝基；C1-4烷基羰基、C1-4烷基；芳基C1-4烷基、芳基C1-4链烯基、杂芳基C1-4烷基或杂芳基C1-4链烯基，Rb为氢、卤素、硝基；C1-4烷基羰基或C1-4烷基；其中任何与Ra或Rb相关的芳基或杂芳基或烷基部分是任选被取代的；R3和R4之一为氢或C1-4烷基，另一个为C1-4烷基、CF3或CH2Xa，其中Xa为氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷基羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、任选被一个或两个C1-4烷基取代的氨基；氰基或C1-4烷氧基羰基，或R3和R4一起为任选被C1-4烷基取代的C2-5聚亚甲基；R5为C1-6烷基羰基氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，R6和R9为氢或R5为羟基，R6和R9独立为氢或C1-2烷基；Rx为(a)
Figure A9719797900051
其中：R11和R12独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、氰基、硝基、COR13、CONHR13、CONR13R14或卤素，其中R13和R14独立为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基；R10为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R15、氰基、硝基、CF3、卤素、S-烷基、COR15、COOR15、NR15CO烷基或OCO烷基，其中R15为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基，m为0或1；或(b)Rx为基团R8-N-CO-R7，其中R7为杂芳基或苯基；两者均任选独立被下列基团或原子一次或多次取代：氯、氟、溴、碘、硝基、任选被C1-4烷基取代一次或两次的氨基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基；任选取代的芳氧基或杂芳氧基；被一个或多个卤原予取代的C1-4烷氧基(不包括三氟甲氧基)；被C1-4链烷酰基取代的氨基、芳酰基芳基苯磺酰基或C1-4烷基磺酰基；被一个或多个卤原子取代的C1-4烷基(不包括三氟甲氧基)或烷氧基、苯磺酰基C1-4烷基磺酰基，其中氨基任选被C1-4烷基取代的氨基磺酰基；CONH2，其中氨基任选被C1-4烷基取代；R8为氢；C1-6烷基、OR16或NHCOR17，其中R16为氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷酰基、芳酰基或芳基-C1-6烷基，R17为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、芳基或杂芳基；X为氧或NR18，其中R18为氢或C1-6烷基；且Rx基团相对于R5基团为顺式或反式。
2．治疗和/或预防下列变形疾病的药用组合物：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesids疾病，例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍，该组合物包括权利要求1所定义的式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
3．权利要求1所定义的式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗和/或预防下列变形疾病的药物中的用途：例如亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、AIDS相关的神经缺乏、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛(特别是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)、不适当的神经元活性导致的neurodysthesids疾病，例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、运动失调、肌强直(强直状态)、颞上颌关节功能障碍。
4．权利要求1的方法用于治疗三叉神经痛。
5．权利要求2的组合物用于治疗三叉神经痛。
6．权利要求3的用途用于治疗三叉神经痛。
7．权利要求1的方法用于治疗神经痛。
8．权利要求2的组合物用于治疗神经痛。
9．权利要求3的用途用于治疗神经痛。
10．权利要求1、4或7的方法，其中所述式(A)化合物为反式-6-乙酰基-4S-(4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或顺式-6-乙酰基-4S-(3-氯代-4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇或反式-6-乙酰基-4S-(3,5-二氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11．权利要求2、5或8的组合物，其中所述式(A)化合物为反式-6-乙酰基-4S-(4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或顺式-6-乙酰基-4S-(3-氯代-4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇或反式-6-乙酰基-4S-(3,5-二氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12．权利要求3、6或9的用途，其中所述式(A)化合物为反式-6-乙酰基-4S-(4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或顺式-6-乙酰基-4S-(3-氯代-4-氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇或反式-6-乙酰基-4S-(3,5-二氟代苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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