DE69729735T2

DE69729735T2 - Verwendung von benzopyranolen zur behandlung von neurologischen erkrankungen

Info

Publication number: DE69729735T2
Application number: DE69729735T
Authority: DE
Inventors: Andrew A. Harlowe PARSONS; Mervyn Harlow THOMPSON; Neil Harlow UPTON; John Morris Harlow Evans
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2017-09-16
Also published as: EA199900306A1; CA2266681A1; MA24321A1; CN1230885A; NZ334271A; ATE270102T1; GB9619492D0; ZA978359B; NO991292L; NO991292D0; PL332313A1; KR20000036184A; SK35199A3; ID19542A; UY24717A1; WO1998011890A1; ES2223075T3; JP2001500520A; AR008838A1; OA10998A

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Verwendung von gewissen Benzopyranverbindungen.
EP-A-0 126 311 offenbart substituierte Benzopyranverbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung, einschließlich 6-Acetyl-trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol.
Auch EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 und WO 89/05808 (Beecham Group plc) beschreiben gewisse Benzopyranderivate, die eine blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.
Auch EP-A-0 350 805 (Beiersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 und EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-0 415 065 (E. Merck), EP-A-0 450 415 (Squibb), EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JO-2004-791 und WO 89/07103 beschreiben gewisse Benzopyranderivate, von denen angenommen wird, dass sie eine blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.
EP-A-0 430 621 und EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) beschreiben die Trennung von gewissen Intermediaten, die zur Herstellung von Verbindungen, die in den vorstehend erwähnten Patentanmeldungen beschrieben werden, nützlich sind.
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) beschreibt gewisse Benzopyranderivate, die eine cis-Isomerie an Position 3 und 4 aufweisen, wobei beschrieben wird, dass die Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.
EP-A-0 587 645, EP-A-0 673 373, EP-A-0 673 374, EP-A-0 673 248, EP-A-0 674 519, WO 95/34545, WO 95/34547 und WO 95/34546 (SmithKline Beecham plc) beschreiben Gruppen von Verbindungen, die u. a. eine anticonvulsive Wirkung besitzen und von denen angenommen wird, dass sie bei der Behandlung oder Vermeidung von Manie, Depression und Auswirkungen, die mit dem Entzug von Suchtmitteln verbunden sind, verwendbar sind.
Es ist jetzt überraschend festgestellt worden, dass Verbindungen aus den vorstehenden Gruppen eine zusätzliche Wirkung aufweisen, und es wird angenommen, dass sie bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von degenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Schizophrenie, neurologischen Defiziten verbunden mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmus, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropatischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangemessener neuronaler Aktivität, die zu Neurodysthese bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motorneuronenerkrankung führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), temporomandibularis Dysfunktion angesehen werden.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (A):
wobei:
P ein Ringsystem ist
(e)
wobei:
entweder Y gleich N ist und der Rest R₂ Wasserstoff ist oder Y die Bedeutung C-R₁ hat; wobei:
einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff ist und der andere ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₃_₈-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen mit Sauerstoff oder substituiert mit Hydroxy, C_1-6-Alkoxy oder substituiertem Aminocarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxy carbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, CF₃S, oder einer Gruppe CF₃-A-, wobei A die Bedeutung -CF₂-, -CO-, -CH₂-, CH(OH), SO₂, SO, CH₂-O, oder CONH hat, oder einer Gruppe CF₂H-A'-, wobei A' Sauerstoff, Schwefel, SO, SO₂, CF₂ oder CFH ist; Trifluormethoxy, C_1-6-Alkylsulfinyl, Perfluor-C_2-6-alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkoxysulfinyl, C_1-6-Alkoxysulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phosphono, Arylcarbonyloxy, Heteroarylcarbonyloxy, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, das mit einem oder zwei C_1-6-Alkylresten substituiert ist, oder C_1-6-Alkylsulfinylamino, C_1-6-Alkylsulfonylamino, C_1-6-Alkoxysulfinylamino oder C_1-6-Alkoxysulfonylamino, oder Ethylenyl, das endständig substituiert ist mit C_1-6-Alkylcarbonyl, Nitro oder Cyano, oder -C(C_1-6-Alkyl)NOH oder -C(C_1-6-Alkyl)NNH₂;
oder einer der Reste R₁ und R₂ Nitro, Cyano oder C_1-3-Alkylcarbonyl ist und der andere Halogen, C_1-4-Alkyl, Methoxy oder Amino, das gegebenenfalls mit einem oder zwei C_1-6-Alkyl oder mit C_2-7-Alkanoyl substituiert ist, ist;
oder die Reste R₁ und R₂ zusammen -(CH₂)₄-, (CH₂)_xCO(CH₂)_y, wobei x die Bedeutung 0 bis 3 hat und y die Bedeutung 0 bis 3 hat, mit der Maßgabe, dass x + y mindestens 2x ist, oder -CH=CH-CH=CH- bilden, oder einen gegebenenfalls substituierten Triazol- oder Oxadiazolring bilden, oder zusammen eine Gruppe CONR^cCO bilden, wobei der Rest R^c Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl ist;
Z nur N ist, wenn Y die Bedeutung C-R₁ hat, oder Z die Bedeutung C-R^a hat, wenn Y gleich N oder C-R₁ ist, wobei der Rest R^a Wasserstoff, Halogen, Nitro; C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyl; Aryl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkenyl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl oder Heteroaryl-C_1-4-alkenyl ist;
der Rest R^b Wasserstoff, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkylcarbonyl oder C_1-4-Alkyl ist, und wobei jede Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkyleinheit, die mit den Resten R^a oder R^b verbunden ist, gegebenenfalls substituiert ist;
einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und der andere C_1-4-Alkyl, CF₃ oder CH₂X^a, wobei X^a Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy,
-S-C_1-4-Alkyl, Nitro, Amino, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C_1-4-Alkylresten substituiert ist, ist; Cyano oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist;
oder die Reste R₃ und R₄ zusammen C_2-5-Polymethylen bilden, das gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl substituiert ist;
der Rest R₅ die Bedeutung C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, ONO₂, Benzyloxy, Phenyloxy oder C_1-6-Alkoxy hat und die Reste R₆ und R₉ Wasserstoff sind oder der Rest R₅ Hydroxy ist und die Reste R₆ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl sind;
der Rest R^x ein
ist, wobei
der Rest R₇ Heteroaryl oder Phenyl ist, von denen beide gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig mit einem Rest oder Atom substituiert sind, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Amino, gegebenenfalls einmal oder zweimal substituiert mit C_1-4-Alkyl, Cyano, Azido, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl; gegebenenfalls substituiertem Aryloxy oder Heteroaryloxy; C_1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Halogenen (ausgeschlossen Trifluormethoxy) substituiert ist; Amino, das mit C_1-4-Alkanoyl, Aroylarylphenylsulfonyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl substituiert ist; C_1-4-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen (ausgeschlossen Trifluormethyl) oder Alkoxy substituiert ist; Phenylsulfonyl-C_1-4-alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl substituiert ist; CONH₂, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl substituiert ist;
der Rest R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, OR₁₆ oder NHCOR₁₇ ist, wobei der Rest R₁₆ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Formyl, C_1-6-Alkanoyl, Aroyl oder Aryl-C_1-6-alkyl ist und der Rest R₁₇ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, mono- oder di-C_1-6-Alkylamino, Amino, Amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Acyloxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X Sauerstoff oder NR₁₈ ist, wobei der Rest R₁₈ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; und
der R^X-Rest cis oder trans zu dem R₅-Rest ist;
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz und Krebsschmerz bereit.
Im Allgemeinen können die cis-Verbindungen der Formel (A) aus den entsprechenden trans-Verbindungen hergestellt werden, Verfahren zu deren Herstellung werden im Allgemeinen in EP-0 126 311, EP-0 376 524, EP-205 292, EP-0 250 077, EP-0 093 535, EP-0 150 202, EP-0 076 075, WO 89/05808, EP-0 350 805, EP-0 277 611, EP-0 277 612, EP-0 337 179, EP-0 339 562, EP-0 355 565, EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-0 466 131, EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JO-2004-791 und WO 89/07103 beschrieben.
Die cis-Verbindungen der Formel (A) können durch Verfahren, die in EP-A-0 139 992 allgemein beschrieben sind oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
Die cis-Verbindungen der Formel (A) können auch gemäß der von G. Burrell et al., Tet. Letters, 31, 3649–3652 (1990) beschriebenen Verfahren oder durch die von U. Quast und E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol., Molecular Pharmacology Section 245, 165-171 (1993) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Es sollte berücksichtigt werden, dass Racemate der Formel (A) getrennt werden können, oder enantiomer gereinigte Verbindungen der Formel (A) unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet üblich sind und im Speziellen unter Verwendung von in EP-0 430 631 und EP-0 355 584 skizzierten Verfahren, hergestellt werden können.
Es sollte auch berücksichtigt werden, dass es bevorzugt ist, dass Verbindungen der Formel (A) in der benötigten enantiomeren Form durch Bildung eines chiral reinen Epoxids unter Verwendung von Katalysatoren und Bedingungen allgemein skizziert in WO 91/14694 oder WO93/17026 und nachfolgendes Umwandeln der Epoxide in die benötigte Verbindung der Formel (A) unter Verwendung von Verfahren, die hierin skizziert werden, hergestellt werden können.
Die trans-Verbindungen der Formel (A) können gemäß der in PCT/GB 92/01045 skizzierten Verfahren, wobei die Verfahren durch eine Bezugnahme hierin eingebracht werden, hergestellt werden, oder die trans-Verbindungen der Formel (A) können gemäß den Verfahren, die zu jenen, die in einem der erwähnten Patenten beschrieben werden, analog sind, hergestellt werden.
Im Hinblick auf Verbindungen, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, wird insbesondere auf EP-A-0 587 645, EP-A-0 673 373, EP-A-0 673 374, EP-A-0 673 248, EP-A-0 674 519, WO 95/34545, WO 95/34547 und WO 95/34546 verwiesen.
Bevorzugte Verbindungen für die Verwendung in dieser Erfindung sind trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol, nachstehend Verbindung 1 (für die Herstellung siehe Beispiel 20 von WO 92/22293) und cis-6-Acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3S-ol, nachstehend Verbindung 2 (für die Herstellung siehe Beispiel 17 von WO95/34545) und trans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol, nachstehend Verbindung 3 (für die Herstellung siehe Beispiel 4 von WO 95/34545).
Die vorstehenden Verbindungen können in der Therapie als pharmazeutisch verträgliche Salze wie Hydrochloride und pharmazeutisch verträgliche Solvate wie Hydrate verwendet werden.
Die Verabreichung an ein Säugetier kann auf dem Wege der oralen, parenteralen, sublingualen, oder transdermalen Verabreichung erfolgen.
Eine Menge, die wirksam ist, die vorstehend beschriebenen Störungen zu behandeln, hängt von den gewöhnlichen Faktoren wie die Natur und Schwere der zu behandelten Störungen und dem Gewicht des Säugetiers ab. Jedoch wird eine Einheitsdosis normalerweise 1 bis 5000 mg, geeigneterweise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg der aktiven Verbindung enthalten. Einheitsdosen werden normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, oder 6-mal am Tag, üblicher 1 bis 4-mal am Tag verabreicht, so dass die gesamte Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen normalerweise im Bereich von 1 bis 5000 mg, zum Beispiel 1 bis 500 mg ist, das ist im Bereich von annähernd 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, üblicher 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag.
Es wird stark bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) in der Form einer Einheitsdosiszusammensetzung verabreicht wird, wie einer oralen, einschließlich einer sublingualen, rektalen, topischen oder parenteralen (speziell intravenösen) Einheitsdosiszusammensetzung.
Derartige Zusammensetzungen werden durch Zumischen hergestellt und sind angemessen der oralen oder parenteralen Verabreichung angepasst und als solche können sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, wiederauflösbaren Pulvern, indizierbare und infusierbare Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt, im Speziellen geformte oralen Zusammensetzungen, weil sie bequemer zur allgemeinen Anwendung sind.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung liegen gewöhnlich in einer Einheitsdosis vor und beinhalten herkömmliche Exipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß bekannten Verfahren des Fachgebiets überzogen werden.
Geeignete Füllstoffe für die Anwendung beinhalten Cellulose, Mannitol, Laktose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel beinhalten Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate wie Natriumstärkeglykollat. Geeignete Gleitmittel beinhalten zum Beispiel Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel beinhalten Natriumlaurylsulfat.
Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllen, Tablettieren und dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zur Verteilung des Wirkstoffs, durch jene Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen verwenden, verwendet werden. Solche Prozesse sind natürlich üblich auf dem Fachgebiet.
Orale Flüssigpräparate können, zum Beispiel in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere sein oder können als trockenes Produkt zur Auflösung in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Anwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (welche Speiseöle beinhalten können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und falls gewünscht herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthalten.
Orale Formulierungen beinhalten auch herkömmliche Formulierungen mit verlängerter Freisetzung wie Tabletten oder Granulate mit einem magensaftresistenten Überzug.
Für die parenterale Verabreichung werden fluide Einheitsdosisformen hergestellt, die die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, abhängig vom Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisation vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer auch in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wassers unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird, anstatt gelöst zu werden und durch die Einwirkung von Ethylenoxid vor der Suspension in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.
Es ist allgemein üblich, dass die Zusammensetzungen gewöhnlich durch geschriebene oder gedruckte Gebrauchsanleitungen, die die medizinische Behandlung betreffen, begleitet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren ein Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von degenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Schizophrenie, OCD, neurologischen Defiziten verbunden mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmus, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropatischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangemessener neuronaler Aktivität, die zu Neurodysthese bei Krankheiten wie Diabetes, MS und Motorneuronenerkrankung führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), temporomandibularis Dysfunktion, welches eine Verbindung der Formel (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von degenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Schizophrenie, neurologischen Defiziten verbunden mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmus, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropatischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangemessener neuronaler Aktivität, die zu Neurodysthese bei Krankheiten wie Diabetes, MS und Motorneuronenerkrankung führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), temporomandibularis Dysfunktion bereit.
Derartige Zusammensetzungen und Medikamente können auf die Art und Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
Diese Erfindung handelt speziell von der Behandlung von neuropatischem Schmerz und Trigeminusneuralgie, insbesondere durch die Verwendung von trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol (Verbindung 1) und cis-6-Acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3S-ol (Verbindung 2) und trans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol (Verbindung 3).
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden pharmakologischen Daten veranschaulicht:
Nervus trigeminus Modell in anästhesierten Katzen
Katzen wurden mit α-Chloralose (90–110 mg/kg i. v.) anästhesiert und künstlich mit Raumluft beatmet. Die Körpertemperatur wurde auf 37–38°C gehalten. Eine Oberschenkelarterie wurde zur Aufzeichnung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kanüliert. Der arterielle Blutfluss wurde mit einer Doppler Flusssonde, die um die rechte Halsschlagader platzierte wurde, aufgezeichnet. Bipolare Stahlelektroden wurden stereotaktisch in jedem Gasser Ganglion platziert. Guanethidin (3 mg/kg i. v.) wurde dann verabreicht und 45 min stabilisieren lassen. Eine Stimulation (2 mA, 10 Hz für 2 min) des Gasser Ganglions ipsilateral zu der Halsschlagader von der der Blutfluss gemessen wurde, erhöhte den Blutfluss und verminderte den Gefäßwiderstand der Karotis. Die Fähigkeit von Arzneimittel, die i. v. gegeben wurden, diese Antwort zu modulieren, wurde verwendet, um deren Wirkungen auf das Gefäßsystem des Trigeminus abzuschätzen. Intravenöse Verabreichung einer Verbindung 1 (n = 3) oder Verbindung 2 (n = 4) mit einer Rate von 3,4 μmol/h erzeugte eine signifikante Inhibierung der TGN induzierten Reduktion des Gefäßwiderstandes der Karotis in 4 Stunden (Tabelle 1).
Intraduodenale Verabreichung einer Verbindung 1 (n = 3) oder Verbindung 2 (10 mg/kg) erzeugte auch eine signifikante Inhibierung der TGN induzierten Reduktion des Gefäßwiderstandes der Karotis nach 3 Stunden (Tabelle 2).
Tabelle 1: Wirkungen der kontinuierlichen intravenösen Verabreichung von Verbindung 1 und Verbindung 2 auf die TGN induzierte Reduktion des Gefäßwiderstandes der Karotis in der anästhesierten Katze
Tabelle 2: Wirkungen der intraduodenalen Verabreichung von Verbindung 1 oder 2 (10 mg/kg) auf die TGN induzierte Verabreichung in der anästhesierten Katze
Verbindung 3 hat deutliche Wirkungen auf die durch TGN Stimulation induzierte Reduktionen des Gefäßwiderstandes der Karotis in der mit Guanethidin behandelten anästhesierten Katze. Bei Abwesenheit der Arzneistoffbehandlung erzeugte eine TGN Stimulation typischerweise eine annähernd 40–50% Reduktion des Gefäßwiderstandes der Karotis, die in 30 Minuten Intervallen reproduzierbar war. 2 Stunden nach einer intraduodenalen Bolus Verabreichung erzeugte eine Verabreichung von Verbindung 3 (10 mg/kg) eine 77% (n = 4) Inhibierung der durch den Trigeminus vermittelten Antwort, wobei keine Inhibierung bei Tieren, die mit einem Vehikel behandelt wurden, beobachtet wurde (–4,1%, n = 3).
Neuropathisches Schmerzmodell in anästhesierten Ratten
Der linke Ischiasnerv wurde in anästhesierten Ratten freigelegt und dorsal wurden 50–60% des Nervs wie von Seltzer et al. 1990 (Pain 43, S205–218) beschrieben, unterbunden. Die chirurgische Wunde wurde dann geschlossen, und den Tieren wurde erlaubt sich zu erholen. Thermische Nozizeption wurde über die Latenz des Rückzugs der Hintertatze aus einer Infrarotlichtquelle vor dem chirurgischen Eingriff (8 Tage und 1 Tag vor dem chirurgischen Eingriff) und in konstanten Intervallen im Anschluss an die Nervunterbindung gemessen.
Verbindungen wurden in Einzeldosen oder in mehreren Dosen bei nachgewiesener Schmerzüberempfindlichkeit, typischerweise 14 Tage nach der Unterbindung verabreicht. Die Verbindungen wurden entweder als orale oder systemische Formulierung verabreicht, und die Veränderung der thermischen Nozizeption wurde bis zu 40 Tage aufzeichnet.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (A)
wobei P ein Ringsystem ist:
wobei entweder Y gleich N ist und der Rest R₂ Wasserstoff ist oder Y die Bedeutung C-R₁ hat; wobei entweder einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff ist und der andere ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₃_₈-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen mit Sauerstoff oder substituiert mit Hydroxy, C_1-6-Alkoxy oder substituiertem Aminocarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, CF₃S, oder einer Gruppe CF₃-A-, wobei A die Bedeutung -CF₂-, -CO-, -CH₂-, CH(OH), SO₂, SO, CH₂-O, oder CONH hat, oder einer Gruppe CF₂H-A'-, wobei A' Sauerstoff, Schwefel, SO, SO₂, CF₂ oder CFH ist; Trifluormethoxy, C_1-6-Alkylsulfinyl, Perfluor-C₂_₆-alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkoxysulfinyl, C_1-6-Alkoxysulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phosphono, Arylcarbonyloxy, Heteroarylcarbonyloxy, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, das mit einem oder zwei C_1-6-Alkylresten substituiert ist, oder C_1-6-Alkylsulfinylamino, C_1-6-Alkylsulfonylamino, C_1-6-Alkoxysulfinylamino oder C_1-6-Alkoxysulfonylamino, oder Ethylenyl, das endständig substituiert ist mit C_1-6-Alkylcarbonyl, Nitro oder Cyano, oder -C(C_1-6-Alkyl)NOH oder -C(C_1-6-Alkyl)NNH₂; oder einer der Reste R₁ und R₂ Nitro, Cyano oder C_1-3-Alkylcarbonyl ist und der andere Halogen, C_1-4-Alkyl, Methoxy oder Amino, das gegebenenfalls mit einem oder zwei C_1-6-Alkyl oder mit C_2-7-Alkanoyl substituiert ist, ist; oder die Reste R₁ und R₂ zusammen -(CH₂)₄-, (CH₂)_xCO(CH₂)_y, wobei x die Bedeutung 0 bis 3 hat und y die Bedeutung 0 bis 3 hat, mit der Maßgabe, dass x + y mindestens 2x ist, oder -CH=CH-CH=CH- bilden, oder einen gegebenenfalls substituierten Triazol- oder Oxadiazolring bilden, oder zusammen eine Gruppe CONR^cCO bilden, wobei der Rest R^c Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl ist; Z nur N ist, wenn Y die Bedeutung C-R₁ hat, oder Z die Bedeutung C-R^a hat, wenn Y gleich N oder C-R₁ ist, wobei der Rest R^a Wasserstoff, Halogen, Nitro; C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyl; Aryl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkenyl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl oder Heteroaryl-C_1-4-alkenyl ist; der Rest R^b Wasserstoff, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkylcarbonyl oder C_1-4-Alkyl ist, und wobei jede Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkyleinheit, die mit den Resten R^a oder R^b verbunden ist, gegebenenfalls substituiert ist; einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und der andere C_1-4-Alkyl, CF₃ oder CH₂X^a, wobei X^a Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, -S-C_1-4-Alkyl, Nitro, Amino, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C_1-4-Alkylresten substituiert ist, ist; Cyano oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist; oder die Reste R₃ und R₄ zusammen C_2-5-Polymethylen bilden, das gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl substituiert ist; der Rest R₅ die Bedeutung C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, ONO₂, Benzyloxy, Phenyloxy oder C_1-6-Alkoxy hat und die Reste R₆ und R₉ Wasserstoff sind oder der Rest R₅ Hydroxy ist und die Reste R₆ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; der Rest R^x ein R₈-N-CO-R₇-Rest ist, wobei der Rest R₇ Heteroaryl oder Phenyl ist, von denen beide gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig mit einem Rest oder Atom substituiert sind, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Amino, gegebenenfalls einmal oder zweimal substituiert mit C_1-4-Alkyl, Cyano, Azido, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl; gegebenenfalls substituiertem Aryloxy oder Hetero aryloxy; C_1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Halogenen (ausgeschlossen Trifluormethoxy) substituiert ist; Amino, das mit C_1-4-Alkanoyl, Aroylarylphenylsulfonyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl substituiert ist; C_1-4-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen (ausgeschlossen Trifluormethyl) oder Alkoxy substituiert ist; Phenylsulfonyl-C_1-4-alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl substituiert ist; CONH₂, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl substituiert ist; der Rest R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, OR₁₆ oder NHCOR₁₇ ist, wobei der Rest R₁₆ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Formyl, C_1-6-Alkanoyl, Aroyl oder Aryl-C_1-6-alkyl ist und der Rest R₁₇ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, mono- oder di-C_1-6-Alkylamino, Amino, Amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Acyloxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X Sauerstoff oder NR₁₈ ist, wobei der Rest R₁₈ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; und der R^X-Rest cis oder trans zu dem R₅-Rest ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz und Krebsschmerz.
Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Trigeminusneuralgie.
Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (A) trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol oder cis-6-Acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3S-ol oder trans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon ist.