DE3876773T2

DE3876773T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3876773T2
Application number: DE8888312287T
Authority: DE
Inventors: Robin Edwin Beecham Buckingham; John Morris Beecham Phar Evans
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1988-01-06
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-12-24
Also published as: GB8800199D0; DK2689D0; ZA8944B; JPH01224316A; US5032591A; PT89388B; GR3006857T3; CA1317228C; NZ227518A; EP0323745A2; AU2769689A; AU614008B2; ES2042776T3; PT89388A; ATE83375T1; KR890011591A; EP0323745A3; DK2689A; DE3876773D1; EP0323745B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Erzeugnisse mit blutdrucksenkender Wirkung.
EP-A-173848 (Beecham Group p.l.c.) beschreibt die Verwendung verschiedener Benzopyranverbindungen, die vorher als blutdrucksenkend bekannt waren, und die bei der Behandlung von cardiovaskulären Störungen nützliche Kaliumkanal- Aktivatoren sind.
EP-A-205292 (Beecham Group p.l.c.) offenbart eine Gruppe von Pyranopyridinen, die ebenfalls Kaliumkanal-Aktivatoren sind und zur Behandlung von Bluthochdruck, kardiovaskulären Störungen und Erkrankungen, die mit der Kontraktion der glatten Muskulatur verbunden sind, geeignet sind.
EP-A-214818 und 250077 (Beecham Group p.l.c.) beschreiben weitere Gruppen von Benzopyranderivaten, die blutdrucksenkende Mittel mit Kaliumkanal-aktivierender Wirkung sind.
Das britische Patent Nr. 1489879 offenbart die Verbindung N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin, und, in Beispiel 47, ein Verfahren, nach dem sie hergestellt werden kann. Die Verbindung, die hier mit ihrem Freinamen Pinacidil bezeichnet wird, wird in dem Patent als blutdrucksenkende Verbindung beschrieben. In "Drugs of the Future", Bd. VI(3), 149, 1981, wird Pinacidil als ein gefäßerweiterndes Mittel beschrieben. Es ist jetzt bekannt, daß Pinacidil ein Kaliumkanal-Aktivator ist.
EP-A-112776 (Rhone-Polenc Santé) offenbart die Verbindung N-Methyl-2-(3-pyridinyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid-1-oxid, die bekannt ist als RP 49356 und ein blutdrucksenkendes Mittel mit Kaliumkanal-aktivierender Wirkung ist.
EP-A-273262 (Merck Patent GmbH) sowie EP-A-277611 und EP-A-277612 (Hoechst Aktiengesellschaft) beschreiben Klassen von Benzopyran-Derivaten, die blutdrucksenkende Mittel mit Kaliumkanal-aktivierender Wirkung sind.
Atenolol, Pindolol und Propanolol sind β-adrenergische Blocker (β-Blocker) mit blutdrucksenkender Wirkung der Formeln (A), (B) und (C):
die beschrieben sind in Drugs, 31, (1986); Drugs of the Future, 10(11), 948 (1985); bzw. Drugs of the Future 6(11), 731 (1981).
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Kombination aus einem blutdrucksenkenden Mittel mit Kaliumkanal-aktivierender Wirkung, wie Pinacidil, RP 49536 oder eines der vorstehend angeführten Benzopyrane oder Pyranopyridine, und einem blutdrucksenkenden β-Blockermittel, wie eine Verbindung der Formel (A), (B) oder (C), oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von einem der vorstehend beschriebenen Stoffe eine gute blutdrucksenkende Wirkung hat. Die Wirksamkeit der Kombination ist höher als vorausgesagt werden konnte bei der Abschätzung der blutdrucksenkenden Wirkungen der einzelnen Komponenten und es scheint, daß hierbei ein synergistischer Effekt hervorgerufen wird.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Produkt zur Verfügung, das einen als Kaliwakanal-Aktivator blutdrucksenkenden Wirkstoff, wie Pinacidil, RP 49359 oder eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der
entweder Y ein Stickstoffatom ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet; oder
Y eine Gruppe C-R&sub1; ist, wobei
entweder einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; ein Wasserstoffatom und der andere eine Nitro- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Formylgruppe, eine Gruppe NO&sub2;-CH=CH- oder NC-CH=CH-; eine Gruppe RxA¹-, in der Rx ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl- und Cyanoresten substituiert sein können; und A¹ eine Gruppe C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, C0-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2; bedeutet; oder eine Gruppe RyRzNA² ist, in der Ry und Rz unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest sind und A² eine Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; ist; oder
R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, die gegebenenfalls durch einen Rest R&sub9; substituiert sind, der eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylaminoresten substituiert ist, darstellt, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet; oder
einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere einen anderen Rest aus der Gruppe Nitro-, Cyano-, Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl-, Methoxy- oder Aminorest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest(en) oder einem C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest substituiert ist, bedeutet;
einer der Reste R&sub3; oder R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist und der andere ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen ein C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen sind; entwder R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder einen C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest oder eine Gruppe ONO&sub2; bedeutet; und
R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet; oder
R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung darstellen;
entweder R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Carboxyrest substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein mit Halogen substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylrest; ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rest(en) oder Atom(en) aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Carboxylacyl-, Amino- oder einem gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituierten Aminocarbonylrest substituiert ist; und
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; oder
R&sub7; und R&sub8; zusammen einen C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrest bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder einer Gruppe -CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Z-(CH&sub2;)m- substituiert ist, in der m und n ganze Zahlen von 0 bis 2 bedeuten, derart, daß m + n 1 oder 2 ist, und Z ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub1;&sub0; bedeutet, in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest, oder ein gegebenenfalls am Phenyl- oder Naphthylring durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Halogenrest(e) substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, Naphthylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Benzylcarbonylrest ist; ein mono- oder bicyclischer Heteroarylcarbonylrest; oder R&sub7; und R&sub8; zusammen einen Rest -B¹=B²-B³=B&sup4;- bilden, in dem einer der Reste B¹ bis B&sup4; eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom ist und die anderen drei eine Gruppe CH bedeuten;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und
der Rest R&sub8;NCXR&sub7; trans zum Rest R&sub5; steht, wenn R&sub5; einen Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet; und einen als β-Blocker blutdrucksenkenden Wirkstoff, wie eine Verbindung der Formel (A), (B) oder (C) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck umfaßt.
Bevorzugt ist die gleichzeitige Verabfolgung der aktiven Komponenten des Produktes.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verfügung, enthaltend einen blutdrucksenkendes Kaliumkanal-Aktivator, wie Pinacidil, RP 49536 oder eine Verbindung der Formel (I), oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz und einen blutdrucksenkenden β-Blocker, wie eine Verbindung der Formel (A), (B) oder (C), oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz; in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines blutdrucksenkenden Kaliumkanal-Aktivators, wie Pinacidil, RP 49356 oder eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, und eines blutdrucksenkenden β- Blockers, wie eine Verbindung der Formeln (A), (B) oder (C) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur simultanen, getrennten oder nacheinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck zur Verfügung.
Geeignete und bevorzugte Werte für die einzelnen Gruppen oder Atome in der Formel (I) sind beschrieben für die entsprechenden Varianten in den EP-A-76075, 91748, 93535, 95316, 107423, 120426, 120427, 126311, 126350, 126367, 138134, 205292, 214818 und 250077. Die entsprechenden US-Patente sind US-Patent-Nr. 4 446 113, 4 542 149, 4 510 152, 4 481 214, 4 496 565, 4 555 509, 4 610 992, 4 571 406, 4 629 734, 4 575 511, 4 677 116.
Alle C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder Alkyleinheiten enthaltende Reste in Formel (I) sind vorzugsweise ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sec.- und tert.-Butylgruppen.
C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.
Arylreste schließen Phenyl- und Naphthylgruppen ein.
Heteroarylreste schließen einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring ein, wobei 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroaryle bevorzugt sind. Dazu sind 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroaryle bevorzugt mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und welche, im Fall der Existenz von mehr als einem Heteroatom, gleich oder verschieden sind. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylreste, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, schließen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Thiadiazolylgruppen sowie Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl- und Triazolylgruppen ein. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen sind die Furanyl-, Thienyl-, Pyrryl- und Pyridylgruppen, insbesondere 2- und 3-Furyl-, 2- und 3- Pyrryl-, 2- und 3-Thienyl- und 2-, 3- und 4-Pyridylgruppen. Beispiele für 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel schließen Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl-, und Indazolylgruppen, Chinolyl- und Isochinolylgruppen, und Chinazolylgruppen ein. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen sind die 2- und 3-Benzofuryl-, 2- und 3-Benzothienyl- und 2- und 3-Indolyl-, und 2- und 3-Chinolylgruppen.
Geeignete Beispiele der Gruppen oder Atome für eventuelle Substitution von Aryl- und Heteroarylresten schließen ein, zwei oder drei Substituenten ein, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Halogen- (wie Fluor, Chlor, Brom), Hydroxyl-, Nitro- und Cyanogruppen.
Acylreste sind vorzugsweise Carboxylacyl-, im allgemeinen Alkanoylreste.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die Verbindung von Beispiel 1 in EP-A-76075 und US-Patent Nr. 4 446 113, (±)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, auch bekannt als Cromakalim; und sein (-)-Enantiomeres, BRL 38227, beschrieben in EP-A-120428.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beschrieben in den vorstehend erwähnten europäischen Patenten. Ein besonders bevorzugtes Beispiel eines Salzes der Verbindungen der Formel (A), (B) oder (C) ist das Hydrochlorid.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub5; eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, weisen ein asymmetrisches Zentrum an den Kohlenstoffatomen in 3- und 4-Stellung auf und können in den (3R, 4S) und (3S, 4R)-Formen vorliegen. Die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser Formem einschließlich ihrer Razemate. Die (3S, 4R)-Form ist bevorzugt.
Die vorstehend beschriebenen Produkte und Zusammensetzungen haben blutdruckerniedrigende Wirkung und sind potentiell nützlich bei der Behandlung von Bluthochdruck.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können hergestellt werden wie in den vorstehend erwähnten europäischen und US-Patenten beschrieben.
Pinacidil und RP 49536 und ihre Salze können hergestellt werden wie in den vorstehend erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben.
Die Produkte der Erfindung können verabreicht werden auf oralem Wege an Menschen und formuliert werden in Form von Sirup, Tabletten oder Kapseln entweder für getrennte, aufeinanderfolgende oder simultane Gabe.
Sie können jedoch auch für andere Abgabewege angepaßt werden, beispielsweise für die parenterale Gabe an Patienten, die an Herzversagen leiden. Andere alternative Arten der Verabreichung schließen sublinguale oder transdermale Verabreichung ein.
Im allgemeinenhängt die Wirksamkeit der Zusammensetzungen, die von etwa 0,5 bis 25 mg einer Verbindung der Formeln (A), (B) oder (C), oder einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze pro mg Pinacidil, RP 49536 oder einer Verbindung der Formel (I) oder ihrem pharmazeutisch verträglichen Salz enthalten, von der Aktivität des Kaliumkanal-Aktivators ab.
Um Gleichmäßigkeit der Verabreichung zu erreichen, liegt die Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Puder in Kapseln oder Ampullen ein. Solche Einheitsdosisformen können insgesamt von 0,5 bis 100 mg des Kaliumkanal-Aktivators enthalten, im allgemeinen von 0,5 bis 50 mg, beispielsweise 0,5 bis 25 mg, wie 0,5, 1,2, 3,5, 10,15 oder 20 mg. Die Einheitsdosisform kann im allgemeinen von etwa 5 bis 100 mg des β-Blockermittels enthalten, gewöhnlicher 10 bis 50 mg, beispielsweise 10, 15, 20, 25, 30 mg. Solche Zusammensetzungen können von 1 bis 6 mal täglich verabreicht werden, häufiger 2 bis 4 mal am Tag, so daß die tägliche Dosis des Kaliumkanal-Aktivators bei 0,5 bis 200 mg für einen 70 kg schweren erwachsenen Patienten und insbesondere 0,5 bis 25 mg liegt, und die Tagesdosis des β-Blockers bei 10 bis 500 mg für einen 70 kg schweren Erwachsenen und insbesondere bei 10 bis 100 mg liegt.
In dem oben angegebenen Dosisbereich treten keine nachteiligen toxikologischen Effekte bei der Zusammensetzung der Erfindung auf.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können formuliert werden mit üblichen Trägerstoffen, wie Füllmittel, Zerfallmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel. Sie werden auf übliche Weise formuliert, beispielsweise in der Art wie sie für blutdrucksenkende Mittel verwendet wird.
Besonders bevorzugt ist, daß der blutdrucksenkende Kaliumkanal-Aktivator, wie Pinacidil, RP 49536 oder die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, und der blutdrucksenkende β-Blocker, wie die Verbindungen der Formeln (A), (B) oder (C) oder ihre pharmazeutisch verträgliche Salze, in Form von Einheitsdosiszusasmmensetzungen verabreicht werden, wie einer Einheitsdosis für die orale oder parenterale Zusammensetzung.
Solche Zusammensetzungen werden hergestellt durch Vermischen und sind geeignet angepaßt zur oralen oder parenteralen Gabe, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparaten, Pulvern, Granulaten, Lutschpräparaten, rekonstituierbaren Pulvern, Lösungen oder Suspensionen zum Injizieren und Infundieren oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für die allgemeine Verwendung passender sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Gabe liegen im allgemeinen in einer Einheitsdosis vor und enthalten übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Schmiermittel, Zerfallstoffe, Färbemittel, Geschmacksmittel und Durchfeuchtmittel. Die Tabletten können auf allgemein bekannte Weise überzogen werden.
Geeignete Füllstoffe zur Verwendung schließen ein Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Zerfallstoffe schließen ein Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglykolat. Geeignete Gleitmittel schließen ein z.B. Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Feuchtmittel schließen ein Natriumlaurylsulfat.
Diese festen oralen Zusammensetzungen können auf übliche Weise hergestellt werden durch Vermischen, Füllen oder Tablettieren. Wiederholte Mischoperationen können bei Verwendung von großen Füllstoffmengen angewendet werden, um den Wirkstoff in der ganzen Zusammensetzung zu verteilen. Solche Operationen sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich.
Orale flüssige Präparate können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup oder Elixieren vorliegen, oder sie können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, beispielswiese Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum enthalten; nicht wäßrige Träger (die auch eßbare Öle enthalten können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester des Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- und Färbemittel.
Orale Formulierungen schließen auch übliche Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe ein, wie Tabletten oder Granulate mit einem darmlöslichen Überzug.
Zur parenteralen Gabe werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen sterilen Träger enthalten. Die Verbindung, je nach Träger und der Konzentration, kann entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden im allgemeinen hergestellt durch Lösen der Verbindung in einem Träger und Filtersterilisierung vor dem Abfüllen in eine geeignete Ampulle und Versiegeln. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie Lokalanaesthetika, Konservierungsmittel und Puffermittel ebenso in dem Träger gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in die Ampulle gefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden hergestellt in der im wesentlichen gleichen Art außer, daß die Verbindung in dem Träger suspendiert anstatt gelöst wird und durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger sterilisiert wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel in die Zusammensetzung mit eingeschlossen, um die einheitliche Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.
Zusätzlich können solche Zusammensetzungen weitere Wirkstoffe, wie andere Klassen von blutdrucksenkenden Mitteln und Diuretika, enthalten.
Wie allgemein in der Praxis üblich, werden die Zusammensetzungen im allgemeinen begleitet von beschriebenen und gedruckten Angaben zur Verwendung bei der entsprechenden medizinischen Behandlung.
Es ist selbstverständlich, daß jede Komponente des Produktes der Erfindung auf einen unterschiedlichen Weg verabreicht werden kann.
Die folgenden pharmakologischen Daten illustrieren die Erfindung.

Pharmakologische Daten

Es wurde die Potenzierung der blutdrucksenkenden Reaktion auf Kaliumkanal-Aktivatoren in bei Bewußtsein befindlichen männlichen Ratten (SHR) mit spontanem Bluthochdruck beobachtet, wobei die Kaliumkanal-Aktivator-Verbindungen kombiniert wurden mit dem β-Blocker Atenolol.
Der mittlere arterielle Blutdruck wurde mit einem Dauer-Katheter gemessen, wie er beschrieben ist bei Buchingham 1976 J. Pharm. Pharmac. Vol. 28, Seiten 459-461.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

Bemerkungen

1. Berechnung der Fläche unter der Blutdruckkurve der Kontrollgruppe (AUC).
Die mittleren arteriellen Blutdruckwerte der Gruppe wurden berechnet als % Änderung von der Grundlinie vor der Behandlung. Für jede mit Wirkstoff behandelte Gruppe wurde die Fläche unter der Blutdruckkurve der Kontrollgruppe mit Hilfe der Trapez-Methode berechnet. In der Tabelle sind die AUC-Werte für die Zeitintervalle 0 bis 2 Stunden und 0 bis 4 Stunden angegeben. Zu vorausgesagten AUC-Werten gelangte man durch Kombinieren der Werte für jede gegebenen Behandlung allein. Tabelle I Behandlung Dosis (mg/kg p.o.) vorhergesagt AUC Atenolol Cromakalim n = Anzahl der Tiere pro Behandlung AUC = Fläche unter der Blutdruckkurve der Kontrollgruppe

Claims

1. Pharmazeutisches Erzeugnis, umfassend einen blutdrucksenkenden Kaliumkanal-Aktivator und einen blutdrucksenkenden β-Blocker als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck.

2. Erzeugnis gemäß Anspruch 1, wobei der blutdrucksenkende Kaliumkanal-Aktivator Pinacidil, N-Methyl-2- (3-pyridinyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid-1-oxid (RP 49356) oder eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz ist:

in der

entweder Y ein Stickstoffatom ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet; oder

Y eine Gruppe C-R&sub1; ist,

wobei

entweder einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; ein Wasserstoffatom und der andere eine Nitro- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Formylgruppe, eine Gruppe NO&sub2;-CH=CH- oder NC-CH=CH-; eine Gruppe RxA¹-, in der Rx ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl- und Cyanoresten substituiert sein können; und A¹ eine Gruppe C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2; bedeutet; oder eine Gruppe RyRzNA² ist, in der Ry und Rz unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind und A² eine Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; ist; oder

R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, die gegebenenfalls durch einen Rest R&sub9; substituiert sind, der eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylaminoresten substituiert ist, darstellt, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet; oder einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere einen anderen Rest aus der Gruppe Nitro-, Cyano-, Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl-, Methoxy- oder Aminorest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest(en) oder einem C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest substituiert ist, bedeutet;

einer der Reste R&sub3; oder R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist und der andere ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; oder

R&sub3; und R&sub4; zusammen ein C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen sind;

entweder R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder einen C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest oder eine Gruppe ONO&sub2; bedeutet; und

R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet; oder

R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung darstellen;

entweder R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Carboxyrest substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein mit Halogen substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest;

ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rest(en) oder Atom(en) aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Carboxylacyl-, Amino- oder einem gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituierten Aminocarbonylrest substitu-iert ist; und

R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; oder

R&sub7; und R&sub8; zusammen einen C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrest bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder einer Gruppe -CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Z-(CH&sub2;)m- substituiert ist, in der m und n ganze Zahlen von 0 bis 2 bedeuten, derart, daß m + n 1 oder 2 ist, und Z ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub1;&sub0; bedeutet, in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoylrest, oder ein gegebenenfalls am Phenyl- oder Naphthylring durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder Halogenrest(e) substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl-, Naphthylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Benzylcarbonylrest ist; ein mono- oder bicyclischer Heteroarylcarbonylrest; oder R&sub7; und R&sub8; zusammen einen Rest -B¹=B²-B³=B&sup4;- bilden, in dem einer der Reste B¹ bis B&sup4; eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom ist und die anderen drei eine Gruppe CH bedeuten;

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und

der Rest R&sub8;NCXR&sub7; trans zum Rest R&sub5; steht, wenn R&sub5; einen Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet; und der blutdrucksenkende β-Blocker eine Verbindung der Formel (A), (B) oder (C) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz ist:

3. Erzeugnis gemäß Anspruch 2, wobei der blutdrucksenkende Kaliumkanal-Aktivator die Formel (I) besitzt, in der Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sub1; darstellt, wobei R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Erzeugnis gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei R&sub3; und R&sub4; Methylgruppen bedeuten.

5. Erzeugnis gemäß einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, wobei R&sub7; und R&sub8; zusammen einen C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrest, eine Gruppe -CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Z-(CH&sub2;)m- oder -B¹=B²-B³=B&sup4; bilden, wobei B¹ bis B&sup4;, m, n und Z die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben; oder R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R&sub7; eine Ethyl- oder Methylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder vier Resten oder Atomen aus der Gruppe Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Fluor- und Chlorrest, substituierter Phenylrest ist.

6. Erzeugnis gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel (I) ein (±)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol oder dessen (-)-Enantiomer ist.

7. Arzneimittel umfassend einen blutdrucksenkenden Kaliumkanal-Aktivator und einen blutdrucksenkenden β- Blocker gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, wobei der blutdrucksenkende Kaliumkanal-Aktivator ein Pinacidil, RP 49356 oder eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz ist, und der blutdrucksenkende β-Blocker eine Verbindung der Formeln (A), (B) oder (C) gemäß Anspruch 2 ist.

9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, enthaltend 0,5 bis 25 mg einer Verbindung der Formeln (A), (B) oder (C) pro mg Pinacidil, RP 49356 oder einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.

10. Verwendung eines Erzeugnisses oder Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Kombinationspräparates zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck.

11. Erzeugnis oder Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck.