DE3586920T2 - Benzopyranverbindungen zur verwendung auf das kardiovaskulaere system. - Google Patents
Benzopyranverbindungen zur verwendung auf das kardiovaskulaere system.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems.
- Die Europäischen Offenlegungsschriften Nr. 76075, 91748, 93535, 95316, 107423, 120426, 120427, 126311, 126350, 126367 und 138134 beschreiben Klassen von Chromanolen, Chromenen und Chromanen, die Wirkung gegen Bluthochdruck haben.
- Es wurde jetzt herausgefunden, daß Verbindungen dieser Art einen Wirkungsmechanismus haben, der anzeigt, daß diese von potentiellem Nutzen in der Behandlung von anderen Herz- und Kreislauferkrankungen sind. Derartige Erkrankungen schließen Stauungsherzversagen, Angina, periphere Gefäßerkrankungen und zelebrale Gefäßerkrankungen ein, nachstehend als "CVS-Erkrankungen" bezeichnet.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von CVS-Erkrankungen in Säugern, wie Menschen, bereit, das die Verabreichung an einen Säuger, der eine solche Behandlung und/oder Prophylaxe benötigt, einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge einer Verbindung der Formel (I):
- in der
- einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ausgewählt ist aus der Klasse von C&sub1;-&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;-&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-&sub6;-Alkoxycarbonyloxy-, C&sub1;-&sub6;-Alkylhydroxymethyl-, Nitro-, Cyano-, Chlor-, Trifluormethyl-, C&sub1;-&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiolmethyl- oder Formylgruppen oder Aminosulfinyl-, Alninosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppen, deren Aminogruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituiert ist, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylaminoresten oder endständig mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen substituierte Ethylengruppen oder den Resten -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2; oder einer der beiden Reste R&sub1; und R&sub2; einen Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder mit einem C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest;
- einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt oder R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen einen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenrest darstellen;
- R&sub5; entweder ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung darstellen;
- R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe, oder einen halogensubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest; einen Aryl- oder Heteroarylrest, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen oder Atomen, ausgewählt aus der Klasse von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Carboxylacyl- oder gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituierten Amino- oder Aminocarbonylgruppen, bedeutet;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt; oder
- R&sub7; und R&sub8; zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylengruppe oder einen Rest der Formel -CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Z-(CH&sub2;)m- bedeuten, in der m und n ganze Zahlen von 0 bis 2 darstellen, so daß m+n entweder 1 oder 2 ist und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NR&sub9; bedeutet, wobei R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Naphthylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Benzylcarbonylgruppe, gegebenenfalls am Phenyl- oder Naphthylring mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxylresten oder Halogenatomen substituiert, einen mono- oder bicyclischen Heteroarylcarbonylrest bedeutet;
- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und der Rest mit der Formel R&sub8; NCXR&sub7; sich in trans- Stellung zum R&sub5;-Rest befindet, falls R&sub5; einen Hydroxyl-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon umfaßt.
- Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, wird der andere vorzugsweise aus der Klasse der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen gewählt. Insbesondere ist, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, der andere vorzugsweise eine Acetyl-, Nitro- oder Cyanogruppe, insbesondere eine Nitro- oder Cyanogruppe.
- Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, ist es bevorzugt, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; einen Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest darstellt, ist der andere vorzugsweise eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest substituiert ist. Besonders wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; einen Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest darstellt, ist der andere eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylaminogruppe. Besonders bevorzugt stellt einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe dar, insbesondere eine Cyanogruppe, und der andere ist eine Aminogruppe.
- Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; einen Nitro-, Cyano-, oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest darstellt, ist es bevorzugt, daß R&sub1; ein Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest ist.
- Die Alkylgruppe oder die Alkylreste in alkylhaltigen Gruppen für die Reste R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen.
- Vorzugsweise sind die Reste R&sub3; und R&sub4; beide C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, insbesondere beide Methylgruppen.
- Wenn R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, schließen bevorzugte Beispiele von R&sub5; Methoxy- und Ethoxygruppen ein, von denen eine Methoxygruppe stärker bevorzugt ist. Wenn R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, ist eine bevorzugte Klasse von R&sub5; unsubstituierte carboxylhaltige Acyloxygruppen, wie unsubstituierte aliphatische Acyloxygruppen oder Benzyloxygruppen. Es ist jedoch bevorzugt, daß R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung darstellen oder R&sub5; und R&sub6; beide Wasserstoffatome sind oder insbesondere, daß R&sub5; eine Hydroxygruppe und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Geeignete Bedeutungen Pur den Rest R&sub8;, wenn R&sub7; und R&sub8; nicht zusammen vereinigt sind, schließen das Wasserstoffatom, Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sec-, und tert-Butylgruppen ein.
- Geeignete Bedeutungen Pur den Rest R&sub7; schließen dann das Wasserstoffatom, Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sec- und tert-Butylgruppen, durch eine Carboxylgruppe oder ein Chloratom substituierte Methyl- oder Ethylgruppen, Vinyl-, Prop-1-enyl-, Prop-2-enyl-, 1-Methylvinyl-, But-1-enyl-, But-2-enyl-, But-3-enyl-, 1-Methylenpropyl-, 1-Methylprop-1-enyl-, 1-Methylprop-2-enylgruppen (in ihren Z- und E-Formen, wenn Stereoisomerie auftritt) und durch Hydroxy- oder Methoxygruppen endständig substituierte Methyl- oder Ethylgruppen ein. Vorteilhaft ist es, wenn der Rest R&sub7; eine Methyl-, Ethyl-, n- oder iso-Propyl- oder Vinylgruppe bedeutet, insbesondere eine Methyl-, Hydroxymethyl- und Methoxymethylgruppe. Vorzugsweise stellt R&sub7; eine Methylgruppe dar.
- Beispiele von Arylresten für R&sub7; schließen Phenyl- und Naphthylgruppen ein, von denen Phenylgruppen bevorzugt sind.
- Eine Untergruppe der R&sub7; Heteroarylreste stellen 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylgruppen dar, von denen 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppen bevorzugt sind. Zusätzlich enthalten die 5- oder 6- gliedrigen monocyclischen oder die 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylgruppen vorzugsweise ein, zwei oder drei Heteroatome, die aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gewählt sind und die im Fall, daß mehr als ein Heteroatom vorhanden ist, gleich oder verschieden sind.
- Beispiele für 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppen, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gewählt sind, schließen Furanyl-, Thiophenyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Thiadiazoyl- und Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinylgruppen ein. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen schließen Furanyl-, Thiophenyl-, Pyrryl- und Pyridylgruppen, insbesondere 2- und 3-Furanyl-, 2- und 3- Pyrryl-, 2- und 3- Thiophenyl- und 2-, 3-, und 4-Pyridinylgruppen ein.
- Beispiele für 9- oder 10- gliedrige bicyclische Heteroarylgruppen, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gewählt sind, schließen Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Indolyl- und Indazolyl-, Chinolinyl- und Isochinolinyl- und Chinazoninylgruppen ein. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen schließen 2- und 3-Benzofuranyl-, 2- und 3-Benzothiophenyl-, und 2- und 3- Indolyl- und 2- und 3-Chinolinylgruppen ein.
- Vorzugsweise ist die Zahl der Gruppen oder Atome für eine mögliche Substitution von Aryl- oder Heteroarylgruppen eins, zwei, drei oder vier.
- Bevorzugte Beispiele der Gruppen oder Atome für eine mögliche Substitution der Aryl- oder Heteroarylgruppen schließen Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppen, Chloratome, Nitro- und Cyanogruppen ein.
- Wenn R&sub7; und R&sub8; zusammengeschlossen sind, stellen sie vorzugsweise C&sub4;- oder C&sub5;-Polymethylengruppen oder Reste der Formel -CH&sub2;-(CH&sub2;)n¹-Z-(CH&sub2;)m¹-, in denen n¹ die Werte 0 oder 1 und m¹ die Werte 0 oder 1 annimmt, dar.
- X stellt vorzugsweise ein Sauerstoffatom dar.
- Es gibt eine vorteilhafte Gruppe von Verbindungen, die zur Formel (I) gehören, mit der Formel (II):
- in der p die Werte 1 oder 2 annimmt und die übrigen Variablen wie für Formel (I) definiert sind.
- Beispiele eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel (I) ein, in denen einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Aminogruppe oder einen Rest, der eine Aminogruppe enthält, darstellt, z. B. die Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze.
- Beispiele für ein pharmazeutisch verträgliches Solvat einer Verbindung der Formel (I) schließen das Hydrat ein.
- Vorzugsweise liegt eine Verbindung der Formel (I) im wesentlichen in reiner Form vor.
- Beispiele für Verbindungen der Formel (I) schließen die in den zuvor erwähnten europäischen Offenlegungsschriften beschriebenen Beispiele ein.
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest darstellt und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, sind asymmetrisch und können darum in der Form von optischen Isomeren auftreten. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf alle diese Isomeren als Einzelne und als Gemische, sowie als racemische Modifikationen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können wie in den zuvor erwähnten europäischen Offenlegungsschriften, in U. S. Patent Nr. 4.446.113, 4.481.214, 4.496.565 und 4.510.152 oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
- Die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes kann auf dem Weg der oralen, sublingualen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung erfolgen.
- Eine wirksame Menge zur Behandlung der hier vorstehend beschriebenen Erkrankungen hängt von den üblichen Faktoren, wie der Natur und Schwere der Erkrankung, die behandelt wird, und dem Gewicht des Säugers ab. Eine Einheitsdosis wird jedoch normalerweise 0,1 bis 50 mg, z. B. 0,5 bis 10 mg, der Verbindung der Formel (I) oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten. Einheitsdosen werden normalerweise einmal oder mehr als einmal am Tag verabreicht, z. B. 2, 3 oder 4 Mal pro Tag, üblicher ist 1 bis 3 Mal pro Tag, so daß die gesamte tägliche Dosis normalerweise im Bereich von 0,1 bis 50 mg für einen 70 kg Erwachsenen liegt, z. B. 50 bis 10 mg, dies ist im Bereich von ungefähr 0,001 bis 1 mg/kg/Tag, üblicher 0,005 bis 0,2 mg/ kg/Tag.
- Keine ungünstigen toxikologischen Effekte haben sich für die vorstehend erwähnten Dosisbereiche angezeigt.
- Es wird besonders bevorzugt, daß die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz darum in Form eines Einheitsdosismittels verabreicht wird, wie eine Einheitsdosis des oralen oder parenteralen Arzneimittels.
- Solche Arzneimittel werden durch Zumischung hergestellt und sind für orale oder parenterale Verabreichung angemessen adaptiert und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Herstellungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, wiederaufbauenden Pulvern, Lösungen zur Injektion oder Infusion oder als Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichte Arzneimittel werden in besonders geformten oralen Mitteln bevorzugt, weil sie zweckmäßiger für die allgemeine Verwendung sind.
- Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis präsentiert und enthalten konventionelle Arzneimittelträger wie Binde-, Füll-, Streck-, Tablettier-, und Gleitmittel, desintegrierende Mittel , Farb-, Geschmacks- und befeuchtende Mittel. Die Tabletten können entsprechend den im Fachgebiet bekannten Verfahren ummantelt sein.
- Geeignete Füllstoffe zur Verwendung schließen Cellulose, Mannit, Laktose und andere ähnliche Agentien ein. Passende desintegrierende Mittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglykolat, ein. Geeignete Gleitmittel schließen z. B. Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche befeuchtende Mittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
- Diese festen oralen Arzneimittel können durch konventionelle Methoden des Mischens, Füllens und Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff über solche Arzneimittel zu verteilen, die große Mengen von Füllern einsetzen. Solche Arbeitsgänge sind selbstverständlich in dem Fachgebiet üblich.
- Orale flüssige Zubereitungen können z. B. die Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Heiltränke haben oder können als trockenes Produkt zur Wiederherstellung vor dem Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Arzneistoffträgern angeboten werden. Derartige flüssige Zubereitungen können konventionelle Additive wie ein suspendierendes Mittel enthalten, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, genießbare Fette, emulgierende Mittel, z. B. Lecithin, Sorbitmonooleinat oder Akazie; nicht wäßrige Arzneistoffträger (welche genießbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnusöl, veresterte Öle, wie Ester mit Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und wenn gewünscht konventionelle, geschmacksgebende oder färbende Mittel.
- Orale Formulierungen schließen auch übliche verzögert freisetzende Formulierungen, wie Tabletten und Granulate, die eine magensaftresistente Ummantelung haben, ein.
- Für parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen sterilen Arzneistoffträger enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Arzneistoffträger und der Konzentration entweder suspendiert oder aufgelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Auflösen der Verbindung in einem Arzneistoffträger und Filtersterilisation hergestellt, bevor sie in geeignete Fläschchen oder Ampullen gefüllt und abgeschlossen werden. Vorteilhafterweise werden Adjuvanten wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und pufferndes Mittel auch in dem Arzneistoffträger gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann das Arzneimittel, nach dem es in das Fläschchen gefüllt wurde, eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden in grundsätzlich der gleichen Weise hergestellt, abgesehen davon, daß das Arzneimittel in dem Arzneistoffträger suspendiert, anstatt gelöst und vor dem Suspendieren im sterilen Arzneistoffträger sterilisiert wird, in dem es Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenbehandelndes- oder befeuchtendes Mittel ins Arzneimittel eingeschlossen, um gleichförmige Verteilung der Verbindungen der Erfindung zu erleichtern.
- Zusätzlich können solche Arzneimittel weitere aktive Mittel, wie Mittel gegen Bluthochdruck und Diuretica enthalten.
- Wie es gewöhnlich Praxis ist, werden die Arzneimittel üblicherweise durch geschriebene oder gedruckte Anweisungen, die die Verwendung in der medizinischen Behandlung betreffen, begleitet.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von CVS-Erkrankungen bereit. Derartige Behandlung und/oder Prophylaxe können, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von CVS-Erkrankungen bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt und einen pharmazeutisch verträglichen Träger einschließt.
- Solche Arzneimittel können in der Weise hergestellt werden, wie vorstehend beschrieben.
- Die folgenden pharmazeutischen Daten illustrieren die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) in Tests, die indikativ für potentiell verwendbare Verbindungen für die Behandlung von CVS-Erkrankungen sind.
- Bemerkung:
- Verbindung 1 ist 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol (die Verbindung des Beispiels 1 des US-Patents 4.446.113) und Verbindung 2 ist trans-4-N-Acetylethylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol (die Verbindung des Beispiels 1 des US-Patents 4.481.214).
- Männliche Sprague Dawley Ratten (250-350 g) werden durch Dislokation eines Halswirbels getötet. Portavenen (2-3 cm lang) wurden unter 0,8-1 g Spannung in einem 10 ml Organbad, das Krebs-Henseleit-Lösung enthält, bei 37ºC der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118, NaHCO&sub3; 25, Glukose 5, KH&sub2;PO&sub4; 1,18, KCl 4,69, MgSO&sub4; 0,59, CaCl&sub2;.H&sub2; O 1,87 gehalten. Das Gewebe wurde mit einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid kohlensauer gemacht. Die isometrische Spannung wurde unter Verwendung einer Apparatur mit Dehnungsmesser und Recorder aufgenommen. Zur Einstellung des Gleichgewichts wurde jede Präparation 1 h vor der Zugabe der Testverbindung stehengelassen. Die Fähigkeit einer Verbindung die Kontraktion aufgrund von zugegebenem Calcium (3 mM CaCl&sub2;) zu inhibieren, wurde in Geweben, die in 0,05 mM CaCl&sub2; (um die spontane Kontraktion zu reduzieren) enthaltender Krebs-Henseleit-Lösung badeten, bestimmt. Dann wurde die prozentuale Inhibierung (Mittel ± s.e.m; 6-9 Gewebe) der Amplitude der spontanen Kontraktionen und der Kontraktionen aufgrund von zugegebenem Calcium nach 15 min Kontaktzeit mit der Testverbindung bestimmt.
- Mesenterialarterien (3 mm Ringe) wurden von männlichen Neuseeland Weißkaninchen entfernt und bei einer Restspannung von 1,5-2,0 g in einem 10 ml Organbad eingespannt, das eine Ringerlösung bei 37ºC mit der folgenden Zusammensetzung (mM) enthält: NaCl 120,8; KCl 5,9; CaCl&sub2; 2,5; MgCl&sub2; 1,2; HEPES 5,8; Glukose 11,5. Die Badlösung wurde mit einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlenstoffdioxid durchspült. Jede Präparation wurde 1-1½ h stehengelassen, um ins Gleichgewicht zu kommen, bevor die Zugabe von entweder 30 oder 90 mM KCl zur Kontraktion des Gewebes erfolgte. Die Fähigkeit der Testverbindung, die anhaltende Kontraktion aufgrund von KCl zu relaxieren, wurde durch Beurteilung der % Reduktion (Mittel ± s.e.m.; 4-9 Geweben), die durch variierende Konzentrationen der Testverbindung erzeugt wurde, bestimmt.
- IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration der Verbindung, die die Kontraktion auf 50% reduziert; runde Klammern zeigen die 95% -Verläßlichkeitsgrenzen an.
- Verbindung 1 ist somit genauso wirksam als Inhibitor der spontanen Kontraktion und der Kontraktion aufgrund von zugegebenem Calcium in diesen isolierten Blutgefäßpräparationen. 2) Aus Kaninchen isolierte Mesenterialarterien: Effekt der Verbindung 1 auf Kontraktionen auf Grund von 30 und 90 mM KCl Verbindung 1
- IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration der Verbindung 1, die die Kontraktion aufgrund von KCl halbiert; runde Klammern zeigen die 95% -Verläßlichkeitsgrenzen an.
- Verbindung 1 wirkt somit als Antagonist der Kontraktionen aufgrund einer partiell, jedoch nicht vollständig, depolarisierenden Konzentration an Kalium. Der Effekt von Verbindung 1 auf die Kontraktionen, die durch eine geringe Konzentration an KCl vermittelt werden, ist konsistent mit der durch die Verbindung erzeugten Hyperpolarisation des Membranpotentials und der dadurch erreichten geringeren Fähigkeit der potentialgesteuerten Calciumkanäle als Antwort auf einen depolarisierenden Stimulanten zu öffnen; durch diesen Mechanismus ist der Einfluß des Calciums reduziert.
- Die Effektivität der Verbindung 1 gegenüber einer hohen Konzentration von KCl zeigt, daß die deutliche Depolarisation aufgrund von KCL die Hyperpolarisationsaktivitäten der Verbindung 1 überwindet.
- Verbindungen der Beispiele in den vorstehend erwähnten europäischen Publikationen und U.S. Patenten können ebenso getestet und als aktiv in Test 1 und 2 gefunden werden.
- Die Werte sind gemittelt ± S.D.; 6 Ratten/Behandlung
- MABP = mittlerer arterieller Blutdruck
- Änderung des p (O&sub2;) = die durchschnittliche Änderung des im Muskel produzierten p (O&sub2;) durch Behandlung
- Bei ungefähr einer blutdrucksenkenden Dosis verursachen Verbindung 1 und 2 eine starke Zunahme des Sauerstoffdruckes p (O&sub2;) in der hypoxischen Skelettmuskulatur in der Ratte. Messung des lokalen Gewebe-p (O&sub2;)'s ist eine objektive Beurteilung des Ausmaßes, in dem das Gewebe mit Sauerstoff versorgt wird, und dieser Parameter ist bei Patienten mit intermittierendem Gefäßverschluß gering. Also zeigt die Fähigkeit der Verbindungen 1 und 2, die Sauerstoffversorgung des Gewebes zu verbessern, eine Verwendbarkeit der Verbindungen 1 und 2 in der Behandlung von okklusiver, peripherer Gefäßerkrankung im Menschen an.
Claims (11)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
in der:
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet
und der andere ausgewählt ist aus der Klasse von C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkorycarbonyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxymethyl-, Nitro-, Cyano-,
Chlor-, Trifluormethyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiolmethyl-
oder Formylgruppen oder Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl-
oder Aminocarbonylgruppen, deren Aminogruppe
gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituiert
ist, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino- oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylaminoresten oder endständig mit
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen substituierten
Ethylengruppen oder den Resten -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl)NNH&sub2; oder einer der beiden Reste R&sub1; und R&sub2; einen
Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und
der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe darstellt,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder mit einem C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest; einer der
Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
darstellt oder R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen einen
C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenrest darstellen;
R&sub5; entweder ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe,
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und R&sub6;
ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub5; und R&sub6;
zusammengenommen eine Bindung darstellen;
R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest,
gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe, oder einen
halogensubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, oder einen C&sub2;&submin;&sub6;-
Alkenylrest; einen Aryl- oder Heteroarylrest, die
gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder mehreren
Gruppen oder Atomen, ausgewählt aus der Klasse von C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-,
Cyano-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Carborylacyl- oder gegebenenfalls mit ein
oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituierten Amino- oder
Aminocarbonylgruppen, bedeutet;
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
darstellt; oder
R&sub7; und R&sub8; zusammengenommen einen C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrest
oder einen Rest der Formel -CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Z-(CH&sub2;)m-
bedeuten, in der m und n ganze Zahlen von 0 bis 2 darstellen,
so daß m+n 1 oder 2 ist und Z ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub9; bedeutet,
wobei R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-,
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, Naphthylcarbonyl-,
Phenylcarbonyl- oder Benzylcarbonylgruppe, gegebenenfalls am
Phenyl- oder Naphthylring mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-
oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert,
einen mono- oder bicyclischen Heteroarylcarbonylrest
bedeutet;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und der
Rest mit der Formel R&sub8;NCXR&sub7; sich in trans-Stellung zum
R&sub5;-Rest befindet, falls R&sub5; einen Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-
oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet; oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon; zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Prophylaxe von Stauungsherzversagen, Angina, peripheren
Gefäßerkrankungen und/oder zerebralen Gefäßerkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste R&sub1; und
R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, und der andere eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder
Cyanogruppe darstellt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; eine Cyanogruppe
bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sub3;
und R&sub4; beide jeweils Methylgruppen darstellen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub5;
eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom
darstellt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub7;
und R&sub8; zusammengenommen einen C&sub4;- oder
C&sub5;-Polymethylenrest bilden.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sub7;
eine Methylgruppe bedeutet und R&sub8; eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (I) die Formel (II) besitzt:
in der p 1 oder 2 darstellt und die übrigen Variablen
gemäß Anspruch 1 definiert sind.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (I) 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-
oxo-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (I)
trans-4-N-Acetylethylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol ist.
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das
Arzneimittel zur Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen
vorgesehen ist.
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