DE69838882T2 - Pharmazeutisch wirksame verbindungen und methoden zu ihrer anwendung - Google Patents

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Description

  • QUERVERWEIS ZU VERWANDTEN ANMELDUNGEN
  • Die vorliegende Anmeldung ist eine Continuation-in-Part der einstweiligen US-Anmeldung 60/064,830, die am 21. Oktober 1997 eingereicht wurde, wobei deren Inhalt durch Bezugnahme hierin voll aufgenommen ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive Verbindungen, einschließlich Acylguanidinverbindungen, und Verwendungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere derartige Verbindungen verwenden oder umfassen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind zur Behandlung oder Prophylaxe von neurologischen Läsionen und neurodegenerativen Störungen besonders nützlich.
  • 2. Hintergrund
  • Der Nervenzellentod (Nervenzellendegeneration) kann potenziell verheerende und irreversible Auswirkungen für ein Individuum haben und kann beispielsweise als Folge eines Schlaganfalls, eines Herzinfarkts oder sonstiger Ischämie oder sonstigen Traumas von Gehirn oder Rückenmark auftreten. Außerdem führen neurodegenerative Störungen, wie Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit, amylotrophe Lateralsklerose, Down-Syndrom oder Korsakoff-Krankheit, Nervenzellentod (Nervenzellendegeneration) mit sich.
  • Es wurden Therapieformen zur Behandlung der Nervenzellendegeneration und verwandten Störungen untersucht, z. B. durch die Begrenzung des Ausmaßes des Nervenzellentods, der ansonsten bei einem Individuum auftritt. Siehe z. B. N. L. Reddy et al., J. Med. Chem., 37: 260–267 (1994); und WO 95/20950 .
  • Die Verbindung MK-801 zeigte in einer Vielfalt von In-vivo-Modellen des Schlaganfalls gute Ergebnisse. Siehe B. Meldrum, Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2: 27–57 (1990); D. Choi, Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2: 105–147 (1990). Siehe auch Merck Index, Monograph 3392, 11. Ausgabe, 1989. MK-801 zeigt beispielsweise bei audiogenen Mäuseversuchen, einem anerkannten Modell zur Beurteilung von neuroprotektiven Arzneimitteln, gute Aktivität. Siehe z. B. M. Tricklebank et al., European Journal of Pharmacology, 167: 127–135 (1989); T. Seyfried, Federation Proceedings, 38(10): 2399–2404 (1979).
  • MK-801 zeigt aber auch Toxizität und die weitere klinische Entwicklung der Verbindung ist derzeit unsicher. Siehe J. W. Olney et al., Science, 244: 1360–1362 (1989); W. Koek et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252: 349–357 (1990); F. R. Sharp et al., Society for Neuroscience Abstr., Zusammenfassung Nr. 482.3 (1992).
  • Es wäre somit äußerst wünschenswert, neue neuroprotektive Mittel vorweisen zu können, insbesondere Mittel zur Begrenzung des Ausmaßes oder zur sonstigen Behandlung von Nervenzellentod (Nervenzellendegeneration), wie er bzw. sie in Verbindung mit einem Schlaganfall, einem Herzinfarkt oder Gehirn- oder Rückenmarktrauma auftreten kann, oder zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, wie Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit, amylotropher Lateralsklerose, Down-Syndrom oder Korsakoff-Krankheit.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Acylguanidinverbindungen bereit, ausgewählt aus:
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-tertbutylphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-tertbutylphenyl)guanidin;
    N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Phenylacetyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)-N'-Methylguanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin;
    N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)-N'-Methyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)-N'-Methylguanidin;
    N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin;
    N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin;
    N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin;
    N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(Benzyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(1-Naphthylmethyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(5-Phenylpentyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(3-Phenoxypropyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(Benzyl)guanidin;
    N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin;
    N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenylethyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(1-Naphthylmethyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(1-Naphthylmethyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-(3-Indol)ethyl)guanidin;
    N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(2-(3-Indol)ethyl)guanidin;
    N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(2-Phenylethyl)guanidin;
    N-(1-Naphthoyl)-N'-(Benzyl)guanidin;
    N-(1-Naphthoyl)-N'-(2-Phenylethyl)guanidin;
    N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(Benzyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(2-Phenylethyl)guanidin;
    N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(Cyclohexyl)-N''-Methylguanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)-N''-Methylguanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(5-Phenylpentyl)guanidin;
    N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin;
    N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin;
    N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-Phenoxypropyl)guanidin;
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(5-Phenylpentyl)guanidin;
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-Phenoxyethyl)guanidin;
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-Phenoxyethyl)guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-[(2-Benzylthio)ethyl]guanidin;
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin;
    oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von irgendeiner der Verbindungen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind in mehreren therapeutischen Anwendungen nützlich. Insbesondere umfasst die Erfindung Verfahren zur Behandlung und/oder die Prophylaxe von neurologischen Zuständen/Läsionen, wie Epilepsie, neurodegenerativen Zuständen und/oder Nervenzellentod (Nervenzellendegeneration) infolge von oder verbunden mit z. B. Hypoxie, Hypoglykämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, Netzhautischämie, Gehirn- oder Rückenmarktrauma oder post-chirurgischen neurologischen Defiziten und dergleichen sowie neuropathischen Schmerzen. Die Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung von peripherer Nekropathie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur Behandlung einer Person nützlich, die an einem Schlaganfall oder einem Herzinfarkt oder neurologischen Defiziten, die mit einem Herzstillstand verbunden sind, leidet oder dafür anfällig ist, einer Person, die an einer Gehirn- oder Rückenmarkverletzung leidet oder dafür anfällig ist, oder einer Person, die an Netzhautischämie oder -degeneration leidet oder dafür anfällig ist, oder einer Person, die an reduziertem Blutfluss oder reduzierter Nährstoffversorgung zum Netzhautgewebe oder zum Sehnerv, Netzhauttrauma, Glaukom oder Sehnervschädigung leidet oder dafür anfällig ist. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch zur Behandlung und/oder Vorbeugung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen nützlich, wie Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit, amylotropher Lateralsklerose, Alzheimerkrankheit, Down-Syndrom, Korsakoff-Krankheit, zerebraler Lähmung und/oder altersabhängiger Demenz. Erfindungsgemäße Verbindungen sind weiterhin zur Behandlung und/oder Verbeugung von Migränen, Gürtelrose (Herpes zoster), Epilepsie, Erbrechen und/oder Suchtgift-Entzugssymptomen nützlich. Erfindungsgemäße Verbindungen sind zur Behandlung verschiedener Arten von Schmerzen, einschließlich beispielsweise chronischem Schmerz, nützlich. Die erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren umfassen im Allgemeinen die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an ein Tier, einschließlich eines Säugetiers, insbesondere eines Menschen. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen in einem audiogenen In-vivo-Assay zur Krampflösung mit Mäusen eine gute Aktivität, z. B. wie in dem nachstehenden Beispiel 11 offenbart, und zwar vorzugsweise etwa 20% oder mehr Hemmung bei einer Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung von 20 mg/kg, mehr bevorzugt etwa 50% oder mehr Hemmung bei einer Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung von 20 mg/kg in einem derartigen audiogenen In-vivo-Assay zur Krampflösung.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und einen geeigneten Träger für die Zusammensetzungen umfassen.
  • Andere Aspekte der Erfindung sind nachstehend offenbart.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wir haben nun festgestellt, dass erfindungsgemäße Verbindungen in therapeutischen Anwendungen nützlich sind, einschließlich der Behandlung einer neurologischen Verletzung oder einer neurodegenerativen Störung.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können zweckmäßig auf einem oder mehreren von verschiedenen Wegen hergestellt werden, die in dem nachfolgenden Schema allgemein dargestellt sind.
  • Schema
    Figure 00080001
  • Näher bestimmt können erfindungsgemäße Verbindungen, wie allgemein in „Weg a" dargestellt, durch Umsetzen einer geeigneten Aminvorläuferverbindung mit einer geeigneten substituierten Cyanamidverbindung, die die gewünschte Gruppe R bereitstellt, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen, worin R2 von Wasserstoff verschieden ist, kann ein sekundäres Amin verwendet werden. Beispielsweise kann ein N-Methylanilin oder ein anderes N-Alkylanilin zur Bereitstellung eines Alkyl-R2-Substituenten verwendet werden.
  • Zu geeigneten Cyanamidverbindungen gehören Aryloylcyanamidverbindungen (d. h. Aryl(C=O)NHCN), wie substituiertes oder nicht substituiertes Benzoylcyanamid und dergleichen; ein Arylalkanoylcyanamid, wie substituiertes oder nicht substituiertes Phenylacetylcyanamid (C6H5OOOH2NHCN) und dergleichen; ein cyclische Alkanoylcyanamid, wie Admantancarbonylcyanamid und dergleichen; oder ein heteroaromatische (Carbonyl)cyanamid oder ein heteroalicyclische (Carbonyl)cyanamid, wie (2-Thiophencarbonyl)cyanamid, (2-Furanylcarbonyl)cyanamid, (3-Pyridylcarbonyl)cyanamid und dergleichen; oder ein Aralkyl-, Heteroarylalkyl- oder heteroalicyclisches Alkylreagens, wie z. B. Methylphenylacetat und dergleichen. Siehe die folgenden Beispiele.
  • Die Cyanamidreaktanten können ohne Weiteres z. B. durch Umsetzen des entsprechenden substituierten Carbonylchloridreaktanten mit Cyanamid unter geeigneten Bedingungen, z. B. in der Gegenwart einer Base unter Rühren bei Raumtemperatur bis zum Ende der Reaktion, hergestellt werden. Die Reaktionslösung mit dem derart gebildeten substituierten Cyanamid kann dann neutralisiert und das Produkt mithilfe von üblichen Verfahren isoliert werden. Beispielhafte Bedingungen sind den folgenden Beispielen zu entnehmen.
  • Üblicherweise wird ein Salz (z. B. ein HCl-Salz) der Aminvorläuferverbindung mit dem substituierten Cyanamidreagens umgesetzt. Der Aminvorläufer kann mit dem substituierten Cyanamidreagens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Toluol oder Xylol unter Erwärmen (z. B. auf Rückflusstemperatur) bis zum Reaktionsende, z. B. 2 oder mehr Stunden, umgesetzt werden.
  • Wie vorstehend allgemein in „Weg b" dargestellt, können erfindungsgemäße Verbindungen auch durch Umsetzen eines substituierten Carbonylisothioharnstoffs (RCONHC(=NH)SCH3 im vorstehenden Weg b) und einer substituierten Aminvorläuferverbindung, üblicherweise eines substituierten aliphatischen Amins, wie eines Arylalkylamins, z. B. NH2CH2CH2CH2CH2C6H5, hergestellt werden. Dieser „Weg b" eignet sich insbesondere für die Synthese von Verbindungen, die eine Alkylengruppe enthalten.
  • Das Isothioharnstoffreagens kann ohne weiteres durch Umsetzen eines S-Methylisothioharnstoffs mit einem gewünschten substituierten Carbonylchlorid, wie einer Benzoylchloridverbindung, in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Diethylether, bei Raumtemperatur unter Rühren über Nacht, hergestellt werden. Beispielhafte Bedingungen sind nachfolgend Beispiel 5, Teil I; Beispiel 6, Teil I; Beispiel 7, Teil I und Beispiel 8, Teil I, zu entnehmen. Das derart gebildete Isothioharnstoffderivat wird anschließend mit dem substituierten Amin in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Chlorbenzol oder einem anderen aromatischen Lösungsmittel, unter Erwärmen, z. B. auf Rückflusstemperatur, umgesetzt. Beispielhafte Bedingungen sind nachfolgend Beispiel 5, Teil I; Beispiel 6, Teil I; Beispiel 7, Teil I und Beispiel 8, Teil I, zu entnehmen.
  • Wie vorstehend allgemein in „Weg c" dargestellt, können erfindungsgemäße Verbindungen, die einen N''-Substituenten enthalten, der nicht Wasserstoff ist, zweckmäßig durch Umsetzen eines substituierten Carbimiddithiolats (RCON=C(SCH3)2 im vorstehenden Weg c) und sequenziellen Umsetzungen mit substituierten Aminvorläuferverbindungen hergestellt werden. Das substituierte Carbimiddithiolat kann durch Umsetzen einer gewünschten substituierten Amidverbindung mit Kohlenstoffdisulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, hergestellt werden. Die isolierte substituierte Carbimiddithiolatverbindung wird mit einem geringfügigen molaren Überschuss des gewünschten substituierten Amins (Bereitstellung der gewünschten Gruppe R) umgesetzt. Der gebildete Thioharnstoff wird zur Bereitstellung der N''-Substitution weiter mit einem substituierten Amin umgesetzt. Beispielhafte Bedingungen sind dem folgenden Beispiel 9 zu entnehmen.
  • Wie vorstehend beschrieben, umfasste die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung bestimmter neurologischer Störungen, einschließlich der Folgen eines Schlaganfalls, eines Herzinfarkts und traumatischer Schädel- oder Gehirnverletzungen, Epilepsie oder neurodegenerativer Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten, einschließlich eines Säugetiers, wie eines Primaten, insbesondere eines Menschen, der eine derartige Behandlung benötigt. Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nervenzellentod (Nervenzellendegeneration) bereit, der bzw. die die Folge von z. B. Hypoxie, Hypoglykämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, Gehirn- oder Rückenmarktrauma, Schlaganfall, Herzinfarkt oder Ertrinken ist. Zu typischen Behandlungskandidaten gehören beispielsweise Herzinfarkt, Schlaganfall und/oder Personen, die an neurologischen Defiziten infolge eines Herzstillstands leiden, Patienten mit Gehirn- oder Rückenmarkverletzung, Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen, wie einer Herzoperation, bei der eine der möglichen Komplikationen eine Gehirnischämie ist, und Patienten, wie Taucher, die aufgrund einer Gasembolie im Blut an der Caisson-Krankheit leiden. Zu Behandlungskandidaten gehören ebenfalls solche Patienten, die sich einer Operation unterziehen, die einen extrakorporalen Blutkreislauf umfasst, wie beispielsweise einer Bypass-Operation. Patienten, die an peripherer Nekropathie leiden oder dafür anfällig sind, können erfindungsgemäß durch die Verabreichung einer effektiven Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I bis X oder Formeln I' bis X' behandelt werden.
  • Die Erfindung stellt insbesondere Behandlungsverfahren bereit, welche die Verabreichung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten umfassen, der sich einer Operation oder einem anderen Eingriff unterzieht, bei der bzw. dem eine Gehirn- oder Rückenmarkischämie ein potenzielles Risiko ist. Die Endarteriektomie der Karotis ist ein Operationsverfahren, das zur Ausschaltung der Arteriosklerose der Karotis verwendet wird. Zu den größten Risiken, die mit dieser Operation verbunden sind, gehören die intraoperative Embolusbildung und die Gefahr eines Überdrucks im Gehirn aufgrund einer zunehmenden zerebralen Durchblutung, was zu einem Aneurysma oder Einblutungen führen kann. Demgemäß kann eine effektive Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen vor oder während der Operation verabreicht werden, um solche Risiken, die mit einer Endarteriektomie der Karotis verbunden sind, oder andere post-chirurgische neurologische Defizite zu mindern.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin Verfahren zur Prophylaxe von neurologischen Defiziten, die beispielsweise die Folge einer aortokoronaren Bypass-Operation und einer Aortenklappenersatz-Operation oder einer anderen Operation, die einen extrakorporalen Blutkreislauf umfasst, sind. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung einer effektiven Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen üblicherweise entweder vor oder während der Operation an einen Patienten, der sich solchen Operation unterzieht.
  • Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung einer neurologischen Verletzung bei Patienten bereit, die einen Herzinfarkt haben, ein Vorgang, der bei dem Patienten zu einem Schlaganfall führen kann. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung einer effektiven Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen üblicherweise entweder vor oder während der Operation an einen Patienten, der sich einer solchen Operation unterzieht.
  • Weiterhin werden Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von neuropathischem Schmerz bereitgestellt, wie er bei Krebspatienten, Personen mit Diabetes, Amputierten und anderen Personen, die neuropathischen Schmerz empfinden können, erwartet werden kann. Diese Behandlungsverfahren umfassen die Verabreichung einer effektiven Menge eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Netzhautischämie oder Netzhautdegeneration mit sich daraus ergebendem Sehverlust bereit. Eine erfindungsgemäße Verbindungen kann beispielsweise parenteral oder auf andere Weise, wie hier beschrieben, an einen Patienten verabreicht werden, der an einem ischämischen Insult, der die Netzhautfunktion nachteilig beeinflussen kann, z. B. den Augeninnendruck wesentlich erhöht, Erkrankungen, wie einem retinalen Arterien- oder Venenverschluss in der Netzhaut, Diabetes oder anderen ischämischen Augenerkrankungen leidet oder dafür anfällig ist. Auch eine postischämische Verabreichung kann eine Beschädigung der Netzhaut begrenzen. Die Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von reduziertem Blutfluss oder reduzierter Nährstoffversorgung zum Netzhautgewebe oder zum Sehnerv oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Netzhauttrauma oder Sehnervschädigung. Patienten, die gemäß derartigen erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren behandelt werden sollen, können an Netzhautischämie leiden oder dafür anfällig sein, die mit Arteriosklerose, venöser Kapillarinsuffizienz, obstruktiven arteriellen oder venösen Retinopathien, altersabhängiger Makuladegeneration, zystoidem Makulaödem oder Glaukom verbunden ist, oder die Netzhautischämie kann mit einem Tumor oder einer Verletzung des Säugetiers verbunden sein. Die intravitreale Injektion einer erfindungsgemäßen Verbindung kann ein bevorzugter Verabreichungsweg zur Bereitstellung eine direkteren Behandlung der ischämischen Retina sein.
  • Die Erfindung stellt außerdem Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereit, der an Gürtelrose leidet, sowie zur Behandlung einer Person, die an Migränen leidet oder dafür anfällig ist, insbesondere um den Schmerz und das Unbehagen, die mit diesen Störungen verbunden sind, zu lindern. Wie vorstehend beschrieben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Personen nützlich, die unter verschiedenen Schmerzarten leiden, einschließlich chronischen Schmerzes. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung einer effektiven Menge eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten, der eine Behandlung benötigt.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung der Korsakoff-Krankheit bereit, eines chronischen durch Alkoholismus verursachten Zustands, das die Verabreichung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen in einer für die Behandlung der Erkrankung effektiven Menge an einen Patienten, einschließlich eines Säugetiers, insbesondere eines Menschen, umfasst. Es wird angenommen, dass erfindungsgemäße Verbindungen für die Minderung von Zellverlust, Blutungen und/oder Aminosäureveränderungen nützlich sind, die mit der Korsakoff-Krankheit verbunden sind.
  • Wie vorstehend beschrieben, umfasst die Erfindung auch Verfahren zur Behandlung einer Person, die an zerebraler Lähmung, Erbrechen, Suchtgift-Entzugssymptomen und altersabhängiger Demenz leidet oder dafür anfällig ist, die die Verabreichung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen in einer für die Behandlung der Erkrankung effektiven Menge an einen Patienten, einschließlich eines Säugetiers, insbesondere eines Menschen, umfassen.
  • Die Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung von Infektionen, einschließlich Infektionen mit Gram-negativen und Grampositiven Bakterien, die die Verabreichung einer Kombination aus 1) einem Aminoglycosid-Antibiotikum und 2) einer erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen. Zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen ist eine große Vielfalt von Aminoglycosid-Antibiotika geeignet. Üblicherweise enthalten geeignete Aminoglycosid-Antibiotika zwei oder mehr Aminozucker (Aminoglycoside), die mit einem Aminocyclitolkern verbunden sind. Zu beispielhaften Aminoglycosid-Antibiotika, die zur Verwendung in Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, gehören klinische Mittel, Gentamycin, Amikacin, Kanamycin, Streptomycin, Paromoycin, Neomycin, Netilmicin und Tobramycin. Zu weiteren geeigneten Aminoglycosiden gehören Seldomycine, Sisomycine, Aurimycin, Lividomycine, Streptothricine, Hybrimycine, Coralinomycin, Butirosin, Strepomutine, Nebramycine, Tenebrimycine, Ribostamycine, Destomycine, Trehalosamine, Myomycine, Fortimicine, Mutamicins und Kasugamycin. Geeignete Aminoglycosid-Antibiotika sind auch in US-Patent Nr. 5,508,269 ; 4,645,760 ; and 4,380,625 offenbart. Es ist jedoch offensichtlich, dass die vorliegenden Erfindung nicht durch ein bestimmtes Aminoglycosid-Antibiotikum begrenzt ist und die Erfindung ist mit jedem beliebigen derzeit bekannten oder zu einem späteren Zeitpunkt entdeckten oder entwickelten Aminoglycosid-Antibiotikum anwendbar. Das Aminoglycosid und eine oder mehrerer erfindungsgemäße Verbindungen können gleichzeitig in denselben oder verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen oder sequenziell verabreicht werden. Die Bestandteile der Kombination werden vorzugsweise im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht, z. B. in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zwei Bestandteile enthält. Bevorzugte Verfahren und Zusammensetzungen, die ein Aminoglycosid in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen, sind bei Infektionen wirksam, die bisher mit Aminoglycosid-Antibiotika behandelt worden, jedoch mit dem wesentlichen Vorteil eines geringeren Auftretens von Ototoxizität im Vergleich zur Verwendung eines Aminoglycosid-Antibiotikums alleine.
  • Wie vorstehend beschrieben, werden bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen in einem üblichen audiogenen In-vivo-Assay zur Krampflösung nach dem nachstehenden Beispiel 11 geprüft, wobei etwa 20–23 Tage alte DBA/2-Mäuse 30 Minuten, bevor sie unter eine Glocke gesetzt und einem akustischen Reiz in Form einer Sinuswelle von 12 kHz mit 110–120 dB ausgesetzt werden, intraperitoneal mit einer Prüfverbindung injiziert werden. Nachstehende Bezugnahmen auf ein "audiogenes Assay" in vivo beziehen sich auf dieses Protokoll. Im Allgemeinen zeigen bevorzugte Verbindungen 20% oder mehr Hemmung (bezogen auf Probanden, die nur mit Vehikel behandelt wurden) bei einer Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung von 20 mg/kg, mehr bevorzugt etwa 50% oder mehr Hemmung bei einer Dosis von 20 mg/kg in einem derartigen audiogenen In-vivo-Assay. Wie vorstehend beschrieben, ist Aktivität im audiogenen Assay als Anzeige dafür anerkannt, dass eine Prüfverbindung neuroprotektive Eigenschaften aufweist. Siehe z. B. M. Tricklebank et al., European Journal of Pharmacology, supra; T. Seyfried, Federation Proceedings, supra.
  • Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Bestimmung der Bindungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Diagnosemethoden für die Bindungsaktivität in vitro und in vivo unter Verwendung einer oder mehrerer radioaktiv markierter erfindungsgemäßer Verbindungen, z. B. einer erfindungsgemäßen Verbindung, die mit 125I, Tritium, 32P, 99Tc oder dergleichen, vorzugsweise 125I, markiert ist, bereit. Einem Säugetier kann beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem Phenylsubstituenten oder einem anderen Arylsubstituenten, wobei der Ring mit einer oder mehreren 125I-Gruppen substituiert ist, verabreicht werden und der Proband wird dann auf Bindung der Verbindung gescannt. Insbesondere kann die Einzelphoton-Emissionscomputertomographie (SPECT) zum Nachweis einer derartigen Bindung verwendet werden. Eine derartige Analyse des Säugetiers kann beispielsweise die Diagnose und Behandlung einer akuten zerebralen Ischämie unterstützen. Anders ausgedrückt bindet eine markierte erfindungsgemäße Verbindung selektiv an das ischämische Gewebe beispielsweise im Gehirn eines Patienten, um zwischen ischämischem Gewebe und nicht ischämischem Gewebe zu unterscheiden und somit ein Trauma oder eine andere Verletzung des Gehirns zu beurteilen.
  • Demgemäß umfasst die Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen, die eine radioaktive Markierung enthalten, wie 125I, Tritium, 32P, 99Tc oder dergleichen, vorzugsweise 125I. Derartige radioaktiv markierte Verbindungen können zweckmäßig durch Verfahren hergestellt werden, die im Fachgebiet der Synthesechemie bekannt sind. So kann beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung, die mit einer aromatischen Gruppe, wie Phenyl, dessen Ring mit Brom oder Chlor substituiert ist, in einer Austauschmarkierungsreaktion verwendet werden, um die entsprechende Verbindung mit 125I als Substituent am Ring bereitzustellen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneimitteln zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Beispielsweise können zur Behandlung eines Schlaganfallpatienten oder einer Person, die für Schlaganfälle anfällig ist, zweckmäßig eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit einem Arzneimittel verabreicht werden, dessen Ziel die Wechselwirkung mit dem Blutgerinnungsmechanismus ist, wie Streptokinase, tPA, Urokinase und andere Mittel, die Blutgerinnung auflösen. Auch können eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit Mitteln, wie Heparin und verwandten Verbindungen auf Heparinbasis, Acenocoumarol anderen bekannten Antikoagulation, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können intranasal, oral oder durch Injektion, z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion, oder auf transdermalem, intraokularem oder enteralem Weg verabreicht werden. Die optimale Dosis kann mit herkömmlichen Mitteln bestimmt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen werden zweckmäßig in protonierter und wasserlöslicher Form, z. B. als ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer organischen und anorganischen Säuren, z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Hemisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Citrat, Malest, Mesylat usw., verabreicht.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie vorstehend beschrieben, als eine pharmazeutische Zusammensetzung in Mischung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, d. h. pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für die parenterale, enterale oder intranasale Anwendung geeignet sind, die nicht nachteilig mit den Wirkstoffen reagieren und nicht für den Empfänger davon nachteilig sind, verwendet werden. Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Salzlösungen, Alkohol, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Duftstofföl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Petrolether-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert sein und, falls erwünscht, mit Hilfsmitteln, wie z. B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmackstoffen und/oder Aromastoffen und dergleichen, die nicht nachteilig mit den Wirkstoffen reagieren, gemischt sein.
  • Für die parenterale Anwendung sind Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen, besonders geeignet. Als Darreichungsform sind Ampullen zweckmäßig.
  • Für die enterale Anwendung sind die Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenhydrat als Trägerbindemittel, besonders geeignet, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann ebenfalls verwendet werden, wobei ein gesüßtes Vehikel verwendet wird. Zusammensetzungen mit langsamer Freisetzung können formuliert werden, einschließlich solcher, wobei der Wirkstoff mit unterschiedlich abbaubaren Überzügen geschützt ist, z. B. durch Mikroverkapselung, Mehrfachüberzüge usw.
  • Für topische Anwendungen können Formulierungen in einer topischen Salbe oder Creme hergestellt werden, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthält. Bei der Formulierung als Salbe können eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zweckmäßig mit entweder einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Basis verwendet werden. Die eine oder mehreren Verbindungen können auch mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden. Zu anderen geeigneten topischen Formulierungen gehören z. B. Lutschtabletten oder Hautpflaster.
  • Bevorzugt ist die intravenöse oder parenterale Verabreichung, zum Beispiel subkutan, die intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Säugetierpatienten, z. B. Menschen, zu Bereitstellung einer neuroprotektiven Therapie und/oder Prophylaxe besonders wertvoll. Üblicherweise gehören zu derartigen Patienten diejenigen, die an neurodegenerativen Störungen leiden, wie Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit, amylotropher Lateralsklerose, Alzheimerkrankheit, Down-Syndrom oder Korsakoff-Krankheit. Ebenfalls für eine Behandlung geeignet sind solche Patienten, die beispielsweise infolge von Epilepsie oder Nervenzellendegeneration, die die Folge von Hypoxie, Hypoglykämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, oder Gehirn- oder Rückenmarktrauma ist, an Störungen des Nervensystems leiden oder wahrscheinlich leiden. Wie vorstehend beschrieben, gehören zu typischen Behandlungskandidaten beispielsweise Herzinfarkt, Schlaganfall oder Patienten mit Gehirn- oder Rückenmarkverletzung, Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen, bei der eine der möglichen Komplikationen eine Gehirnischämie ist, und Patienten, wie Taucher, die aufgrund einer Gasembolie im Blut an der Caisson-Krankheit leiden. Es ist offensichtlich, dass die tatsächlich bevorzugten Mengen der Wirkstoffe, die in einer bestimmten Therapie verwendet werden, entsprechend der jeweils verwendeten Verbindung, der fraglichen formulierten Zusammensetzungen, der Anwendungsweise, dem fraglichen Verabreichungsort usw. schwanken. Der Fachmann kann unter Verwendung herkömmlicher Tests zur Dosisbestimmung, die unter Berücksichtigung der vorstehenden Richtlinien durchgeführt werden, problemlos optimale Verabreichungsraten für ein bestimmtes Verabreichungsprotokoll bestimmen.
  • Im Allgemeinen liegt eine geeignete effektive Dosis einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen, insbesondere bei Verwendung der wirksameren erfindungsgemäßen Verbindung(en), im Bereich von 0,01 bis 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, mehr bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 4 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Die gewünschte Dosis wird zweckmäßig einmal täglich oder in mehreren Unterdosen, z. B. 2 bis 4 Unterdosen, in geeigneten Abständen im Laufe des Tages oder nach einem geeigneten Zeitplan verabreicht. Derartige Unterdosen können als Einzeldosisformen, die z. B. von 0,05 bis 10 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung(en) pro Einzeldosis, vorzugsweise von 0,2 bis 2 Milligramm pro Einzeldosis, enthalten, verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sollten auch als Vulkanisierungsbeschleuniger nützlich sein. Anwendungen von Vulkanisierungsbeschleunigern sind in US-Patent Nr. 1,411,713 besprochen.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, wobei Beispiel 2 ein Referenzbeispiel ist, das nicht in den Schutzumfang der Erfindung fällt.
  • ALLGEMEINE BEMERKUNGEN
  • Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillarröhrchen auf einem Mel-Temp-II-Gerät bestimmt und nicht bereinigt. Die Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Produkte und wurden nicht optimiert. 1H-NMR wurde auf einem Spektrophotometer Varian Gemini 300 MHz durchgeführt und die chemische Verschiebung in ppm (δ) bezogen auf das Restsignal des deuteriummarkierten Lösungsmittels angegeben (CHD2OD 3.30, CDCl3 7.26). HPLC-Reinheitsbestimmungen wurden unter Verwendung eines Gradientsystems Beckman 126 mit UV-Erfassung bei 220 nm durchgeführt. Linearer 30-Minuten-Gradient: 2 zu 98% CH3CN in H2O (0,1% TFA) Säule: Ultrasphere ODS (AC-2) 5 mm 4,6 × 250 mm mit C-18-Vorsäule, Durchflussgeschwindigkeit 1 ml/min.
  • BEISPIEL 1: Synthese von N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-isopropylphenyl)guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=4-CH3C6H4, jedes R1=R2=H; X=chemische Bindung; R3=4-Isopropylphenyl)
  • Teil I: 4-Methylbenzoylcyanamid
    Figure 00190001
  • Eine Lösung aus Cyanamid (1,05 g, 0,025 mmol) in 25 ml Natriumhydroxid (10%) wurde langsam zu einer Lösung aus 4-Methylbenzoylchlorid (3,3 ml, 0,025 mmol) in Ether (8 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Salzsäure (10%) auf pH 2 angesäuert. Der weiße ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, dann mit Hexanen gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was das N-(4-Methylbenzoyl)cyanamid (3.4 g) ergab; Schmelzpunkt 140–142°C (Schmelzpunkt in der Literatur 149–150°C); Reinheit 88% HPLC; 1H-NMR (CD3OD) δ 2,42 (s, 3H, CH3), 7,38 (d, 2H, ArH), 7,78 (d, 2H, ArH). Teil II: N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00200001
  • Eine Mischung aus N-(4-Methylbenzoylcyanamid) (160 mg, 1 mmol) und 4-Isopropylanilin-Hydrochlorid (185 mg [hergestellt aus 4-Isopropylanilin und Chlorwasserstoff (1 M in Ether)]) in Toluol (4 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol und abschließend mit Hexanen gewaschen, was die Titelverbindung ergab, (268 mg, 78%); Schmelzpunkt 208–210°C; Reinheit 99,3% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,28 (2s, 6H, CH3), 2,42 (s, 3H, Ar-CH3), 3,02 (m, 1H, CH), 7,38 (d, 2H, ArH), 7,42 (m, 4H, ArH), 8,0 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 2: Herstellung von N-(1-Adamantancarbonyl)-1-indolinylcarboxamidin, Hydrochlorid ((Formel II: Hydrochloridsalz mit R=1-Adamantyl; jedes R1=R2=R3=H)
  • Teil I: Adamantancarbonylcyanamid
    Figure 00210001
  • Eine Lösung aus Cyanamid (2,52 g, 0,06 mmol) in 24 ml Natriumhydroxid (10%) wurde langsam zu einer Lösung aus 1-Adamantancarbonylchlorid (4 g, 0,02 mmol) in Ether (15 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert und die wässrige Schicht in einem Eisbad abgekühlt und mit Salzsäure (10%) auf pH 2 angesäuert. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, dann mit Hexanen gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was das N-(1-Adamantancarbonyl)cyanamid (3,2 g, 78 5) ergab; Schmelzpunkt 164–166°C (Schmelzpunkt in der Literatur 168–170°C); Reinheit 94% HPLC; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,45-2,16 (m, 15H, CH2 und CH).
  • Teil II: N-(1-Adamantancarbonyl)-1-indolinylcarboxamidin, Hydrochlorid
    Figure 00210002
  • Eine Mischung aus N-(1-Adamantancarbonyl)cyanamid) (200 mg, 0,88 mmol) und Indolin-Hydrochlorid (155 mg [hergestellt aus Indolin und Chlorwasserstoff (1 M in Ether)]) in Toluol (4 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol und abschließend mit Hexanen gewaschen, was die Titelverbindung ergab, (339 mg, 78%); Schmelzpunkt 252–256°C; Reinheit 99% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,65 (m, 15H, CH2 and CH), 3,2 (t, 2H, ArCH2), 4,2 (t, 2H, NCH2), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,36 (m, 2H, ArH), 7,42 (m, 1H, ArH).
  • BEISPIEL 3: Herstellung von N-(Phenylacetyl)-N'-(4-t-butylphenyl)guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=C6H5; jedes R1=R2=H; X=chemische Bindung; R3=4-tert-Butylphenyl)
  • Teil I: Phenylacetylcyanamid
    Figure 00220001
  • Diese Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 83% mit dem im vorstehenden Beispiel 2, Teil I beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Phenylacetylchlorid anstatt Adamantan-1-carbonylchlorid hergestellt. Phenylacetylcyanamid: weißer Feststoff; Reinheit 92% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 2,3 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 5H).
  • Teil II: N-(Phenylacetyl)-N'-(4-tert-butylphenyl)guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00220002
  • Die Synthese dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 1, Teil II dargelegten Verfahren unter Verwendung von Phenylacetylcyanamid anstatt 4-Methylbenzoylcyanamid bzw. unter Verwendung von 4-t-Butylanilin-Hydrochlorid anstatt 4-Isopropylanilin-Hydrochlorid erreicht. Ausbeute 69%; Schmelzpunkt 182–186°C; Reinheit 86% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,38 (s, 9H, CH3), 3,84 (s, 2H, CH2), 7,3 (d, 2H, ArH), 7,3-7,45 (m, 5H, ArH), 7,6 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 4: Herstellung von N-(2-Thiophencarbonyl)-N'-(4-benzyloxyphenyl)guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=2-Thiophenyl; jedes R1=R2=H; X=chemische Bindung; R3=C6H5CH2OC6H4-)
  • Teil I: (2-Thiophencarbonyl)cyanamid
    Figure 00230001
  • Diese Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 73% mit dem im vorstehenden Beispiel 2, Teil I beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Thiophencarbonylchlorid anstatt Adamantan-1-carbonylchlorid hergestellt. N-(2-Thiophencarbonyl)cyanamid: weißer Feststoff; Reinheit 96% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 7,2 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H).
  • Teil II: N-(2-Thiophencarbonyl)-N'-(4-benzyloxyphenyl)guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00230002
  • Die Synthese dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 1, Teil II dargelegten Verfahren unter Verwendung von N-(2-Thiophencarbonyl)cyanamid anstatt 4-Methylbenzoylcyanamid bzw. unter Verwendung von 4-Benzylcyanamid-Hydrochlorid anstatt 4-Isopropylanilin-Hydrochlorid erreicht. Ausbeute 61%; Schmelzpunkt 198–202°C; Reinheit 93% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 5,18 (s, 2H, CH2), 7,18 (d, 2H), 7,22-7,4 (m, 6H), 7,44 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
  • BEISPIEL 5 : Herstellung von N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=4-CH3C6H4, jedes R1=R2=H; X=CH2CH2CH2CH2; R3=C6H5)
  • Teil I: N-(4-Methylbenzoyl)-S-methylisothioharnstoff
    Figure 00240001
  • Eine Lösung aus 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (6,9 g, 0,025 mmol) in 30 ml Natriumhydroxid (4%) wurde zu einer Lösung aus 4-Methylbenzoylchlorid (3,4 g, 0,022 mmol) in Ether (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung über Nacht gerührt und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, dann mit Hexanen gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, N-(4-Methylbenzoyl)-S-methylisothioharnstoff: Ausbeute 4,60 g (quantitativ); Reinheit 98% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 2,4 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H, SMe), 7,2 (d, 2H, ArH), 8,1 (d, 2H, ArH).
  • Teil II: N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00240002
  • Phenylbutylamin (0,75 ml, 4,75 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5 mmol) wurden zu einer Suspension aus dem in Teil I hergestellten Thioharnstoffderivativ (1,04 g, 5 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad auf Rückflusstemperatur erwärmt und 3 Stunden lang am Rückflusskocher gekocht. Die beim Abkühlen ausgefällte freie Base wurde abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, was den Feststoff ergab (1,3 g).
  • Die freie Base (1,3 g) wurde in Methanol (30 ml) und Dichlormethan (25 ml) gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Chlorwasserstoff (1 M in Ether, 20 ml) wurde zugegeben, 30 Minuten lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin, Hydrochlorid: weißer Feststoff (1,43 g, 84%); Schmelzpunkt 166–170°C; Reinheit: 99% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,74 (m, 4H, CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,69 (t, 2H, CH2), 3,38 (t, 2H, CH2), 7,2 (m, 5H, ArH), 7,4 (d, 2H, ArH), 7,9 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 6: Herstellung von N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=4-CH3OC6H4; jedes R1=R2=H; X=CH2CH2CH2CH2; R3=C6H5)
  • Teil I: N-(4-Methoxybenzoyl)-S-methylisothioharnstoff
    Figure 00250001
  • Die Synthese dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 5, Teil I dargelegten Verfahren unter Verwendung von 4-Methoxybenzoylchlorid anstatt 4-Methylbenzoylchlorid erreicht. N-(4-Methoxybenzoyl)-S-methylisothioharnstoff: weißer Feststoff (Ausbeute 83%); Reinheit 99% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 2,57 (s, 3H, SCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 6,94 (d, 2H, ArH), 8,15 (d, 2H, ArH).
  • Teil II: N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00260001
  • Die Herstellung dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 5, Teil II beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Methoxybenzoyl-S-methylisothioharnstoff anstatt 4-Methylbenzoyl-S-methylisothioharnstoff durchgeführt. N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin, Hydrochlorid: weißer Feststoff (55%); Schmelzpunkt 172–174°C; Reinheit 99% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,74 (m, 4H, CH2), 2,67 (t, 2H, CH2), 3,37 (t, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 7,10 (d, 2H, ArH), 7,22 (m, 5H, ArH), 7,97 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 7: N-(2-Thiophencarbonyl)-N'-(2-phenylethyl)guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=2-Thiophenyl; jedes R1=R2=H; X=CH2CH2; R3=C6H5)
  • Teil I: N-(2-Thiophencarbonyl)-S-methylisothioharnstoff
    Figure 00260002
  • Die Synthese dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 5, Teil I dargelegten Verfahren unter Verwendung von 2-Thiophencarbonylchlorid anstatt 4-Methylbenzoylchlorid erreicht. N-(2-Thiophencarbonyl)-S-methylisothioharnstoff: weißer Feststoff (73%); Reinheit 91,2% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 2,76 (s, 3H, SCH3), 7,26 (m, 1H, ArH), 8,01 (d, 1H, ArH), 8,12 (d, 1H, ArH).
  • Teil II: N-(2-Thiophencarbonyl)-N'-(2-phenylethyl)guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00270001
  • Die Herstellung dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 5, Teil II beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-(2-Thiophencarbonyl)-S-methylisothioharnstoff anstatt 4-Methylbenzoyl-S-methylisothioharnstoff bzw. 2-Phenylethylamin anstatt 4-Phenylbutylamin durchgeführt. N-(2-Thiophencarbonyl)-N'-(2-phenylethyl)guanidin, Hydrochlorid: weißer Feststoff (58%); Schmelzpunkt 198–200°C; Reinheit 97% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 3,00 (t, 2H, CH2), 3,65 (t, 2H, CH2), 7,2 (d, 1H, ArH), 7,28 (m, 5H, ArH), 7,97 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 8: N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-[2-(indol-3-yl)ethyl]guanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=4-CH3(CH2)3OC6H4; jedes R1=R2=H; X=CH2CH2; R3=3-Indolyl)
  • Teil I: N-(4-Butoxybenzoyl)-S-methylisothioharnstoff
    Figure 00270002
  • Diese Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 6, Teil I beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Butoxybenzoylchlorid anstatt 4-Methoxybenzoylchlorid hergestellt. N-(4-Butoxybenzoyl)-S-methylisothioharnstoff: weißer Feststoff (85%); Reinheit 95% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,0 (t, 3H, CH3), 1,50 (m, 2H, CH2), 1,78 (m, 2H, CH2), 2,56 (s, 3H, SCH3), 4,03 (t, 2H, OCH2), 6,93 (d, 2H, ArH), 8,14 (d, 2H, ArH).
  • Teil II: N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-[2-(indol-3-yl)ethyl]guanidin, Hydrochlorid
    Figure 00280001
  • Die Herstellung dieser Verbindung wurde mit dem im vorstehenden Beispiel 5, Teil II beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-(4-Butoxybenzoyl)-S-methylisothioharnstoff anstatt 4-Methylbenzoyl-S-methylisothioharnstoff bzw. 3-(2-Aminoethyl)indol(tryptamin) anstatt 4-Phenylbutylamin durchgeführt. N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-[2-(indol-3-yl)ethyl]guanidin, Hydrochlorid: Feststoff (Ausbeute 28%); Schmelzpunkt 158–162°C; Reinheit 95% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 0,99 (t, 3H, CH3), 1,49 (m, 2H, CH2), 1,76 (m, 2H, CH2), 3,28 (t, 2H, CH2), 3,69 (t, 2H, CH2), 4,05 (t, 2H, CH2), 7,04 (m, 4H, ArH), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H, ArH), 7,56 (d, 1H, ArH), 7,86 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 9: N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)-N''-methylguanidin, Hydrochlorid (Formel I: Hydrochloridsalz mit R=4-CH3C6H4; erstes R1=CH3, zweites R1=H; R2=H; X=CH2CH2CH2CH2; R3=C6H5)
  • Teil I: Dimethyl-N-(4-methylbenzoylcarbimiddithiolat)
    Figure 00280002
  • Eine Mischung aus 4-Methylbenzamid (1,35 g, 0,01 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml), Kohlenstoffdisulfid (3 g, 0,039 mol) und Methyliodid (4,5 g, 0,032 mol) und Natriumhydrid (0,85 g, 60%ige Dispersion in Öl, 0,02 mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt.
  • Dies verfestigte sich beim Stehenlassen und kristallisierte aus Hexanen in Form von strahlend gelben Kristallen aus (0,8 g); Schmelzpunkt 57–59°C (Literatur 60–61°C); 1H-NMR (CDCl3) δ 2,40 (s, 3H, Ar-Me), 2,57 (s, 6H, SMe), 7,25 (d, 2H, ArH), 7,98 (d, 2H, ArH).
  • Teil II: N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)-S-methylthioharnstoff
    Figure 00290001
  • Eine Mischung aus Dimethyldithiolat (240 mg, mmol, hergestellt wie in Teil I) und Phenybutylamin (150 mg, mmol) in Ethanol (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das erhaltene Öl mehrmals zusammen mit Dichlormethan verdampft, wobei sich ein weißer Feststoff abschied. Der Feststoff wurde mit Hexanen verrieben, filtriert und getrocknet. N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)-S-methylthioharnstoff: weißer Feststoff (80 mg); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,85 (m, 4H, CH2), 2,38 (s, 3H, ArMe), 2,61 (s und t, 5H, CH2 und SMe), 3,35 (t, 2H, CH2), 7,2 (m, 5H, ArH), 7,28 (d, 2H, ArH), 8,12 (d, 2H, ArH).
  • Teil III: N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)-N''-methylguanidin, Hydrochlorid
    Figure 00290002
  • Eine Lösung aus N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)-S-methylthioharnstoff (80 mg, hergestellt wie in Teil II) in 5 ml Methylamin (2 M in Methanol) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest in Methanol (3 ml) gelöst und eine Etherlösung aus Chlorwasserstoff (5 ml) zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Hellgelber Feststoff (50 mg); Reinheit: 93% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 1,71 (m, 4H, CH2), 2,40 (s, 3H, ArCH3), 2,65 (t, 2H, CH2), 3,05 (s, 3H, NMe), 3,4 (t, 2H, CH2), 7,13 (m, 5H, Ar), 7,35 (d, 2H, ArH), 7,82 (d, 2H, ArH).
  • BEISPIEL 10: N-(2,6-Dichlorphenylacetyl)-N'-benzyguanidin-Hydrochlorid (Formel I': Hydrochloridsalz mit R=2,6-Di-C6H3; beide R1=H; R2=H; X=CH2; R3=C6H5)
  • Teil I: Benzylguanidin-Hydrochlorid
  • Eine Mischung aus Benzylamin-Hydrochlorid (4,3 g, 0,03 mol) und Cyanamid (1,3 g, 0,031 mol) in Xylolen (15 ml) wurde 6 Stunden lang am Rückflusskocher gekocht. Nach dem Einengen wurde die Reaktionsmischung mit Ether verrieben und der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol auskristallisiert, was einen farblosen Feststoff ergab (2,38 g); Reinheit: 96,8% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 4,41 (s, 2H, CH2), 7,32-7,37 (m, 5H, Ar).
  • Teil II: N-(2,6-Dichlorphenylacetyl)-N'-benzylguanidin-Hydrochlorid
  • Benzylguanidin-Hydrochlorid (580 mg, 3,12 mmol) wurde zu Natriumethoxid [hergestellt durch Umsetzen von Natrium (60 mg, 2,61 mmol) mit wasserfreiem Ethanol (5 ml)] gegeben und 1 Stunde lang in einem Ölbad am Rückflusskocher gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die unlöslichen Materialien abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methyl-2,6-dichlorphenylacetat (285 mg, 1,3 mmol) (CH3(C=O)CH2(2,6,-di-ClC6H3) versetzt und 2 Stunden lang am Rückflusskocher gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt und durch Zugabe von Chlorwasserstoff (1 M in Ether) in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was 310 mg N-(2,6-Dichlorophenylacetyl)-N'-benzylguanidin-Hydrochlorid als weißen Feststoff, die Reinheit 89,3% (HPLC); 1H-NMR (CD3OD) δ 4,38 (s, 4H, CH2), 7,32-7,41 (m, 8H, Ar), ergab.
  • BEISPIEL 11 In vivo krampflösende Aktivität im DBA/2-Mausmodell (audiogenes Assay mit Mäusen)
  • Die In-vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielhaft durch die Daten dargestellt, die in der nachstehenden Tabelle I zusammengefasst sind und gemäß dem folgenden Protokoll gehalten wurden.
  • Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit untersucht, Krampfanfälle in DBA/2-Mäusen, die eine einmalige Empfindlichkeit gegenüber akustischer Stimulation haben, zu verhindern. Das Aussetzen an laute hochfrequente Töne kann bei diesen Tieren Krampfaktivität auslösen. Diese Empfindlichkeit entwickelt sich ab dem 12. Tag nach der Geburt und erreicht ihren Höhepunkt etwa am 21. Tag und lässt dann mit Reifung der Tiere allmählich nach. Es wird angenommen, dass die ungewöhnliche Reaktion dieses Mäusestamms auf akustische Stimulation auf eine Kombination aus früher Myelinisation (was eine ungewöhnlich niedrige Erregungsschwelle verursacht) und die verzögerte Entwicklung von Hemmungsmechanismen zurückzuführen ist.
  • Mäuse wurden 30 Minuten, bevor sie unter eine Glocke gesetzt und einem akustischen Reiz (Sinuswelle von 12 kHz mit 110–120 dB) ausgesetzt wurden, intraperitoneal mit einer in der nachstehenden Tabelle I und mit einer Vehikelkontrolle injiziert. Die verabreichten Dosen sind in Tabelle I in Milligramm Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht der Maus angegeben. Der akustische Reiz wurde 60 Sekunden lang aufrechterhalten und die Reaktionen der Mäuse zeitlich bestimmt und aufgezeichnet. Die prozentuale Hemmung und wurde unter Bezugnahme auf die Vehikelkontrolle ermittelt. Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I dargestellt. Alle Verbindungen wurden in der HCl-Salzform geprüft. Tabelle 1
    Verbindung Bezeichnung Audiogene Reaktion
    Dosis (mg/kg) % Hemmung
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-isopropylphenyl)guanidin 20 30
    N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin 20 10 75 16
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin 20 42
    N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-isopropylphenyl)guanidin 20 56
    N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin 20 60
    N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(4-phenylbutyl)guanidin 20 97

Claims (15)

  1. Verbindung, ausgewählt aus: N-(4-Methylbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-tertbutylphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-tertbutylphenyl)guanidin; N-(2,5-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Phenylacetyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(Phenylacetyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)-N'-Methylguanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin; N-(Adamantan-1-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)-N'-Methyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-Methyl-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Iodphenyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-Methyl-N'-(3-Methylthiophenyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(Furan-2-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)-N'-Methylguanidin; N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(1-Naphthyl)guanidin; N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(Pyridin-3-Carbonyl)-N'-(4-tert-Butylphenyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin; N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Benzyloxyphenyl)guanidin; N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin; N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(4-Isopropoxyphenyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(Benzyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(1-Naphthylmethyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(5-Phenylpentyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(3-Phenoxypropyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(Benzyl)guanidin; N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin; N-(4-Chlorbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenylethyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(1-Naphthylmethyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(1-Naphthylmethyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-Phenethyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(2-(3-Indol)ethyl)guanidin; N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(2-(3-Indol)ethyl)guanidin; N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-N'-(2-Phenylethyl)guanidin; N-(1-Naphthoyl)-N'-(Benzyl)guanidin; N-(1-Naphthoyl)-N'-(2-Phenylethyl)guanidin; N-(1-Naphthoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(Benzyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(2-Phenylethyl)guanidin; N-(Thiophen-2-Carbonyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(Cyclohexyl)-N''-Methylguanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)-N''-Methylguanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(5-Phenylpentyl)guanidin; N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(4-Phenylbutyl)guanidin; N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(2-Isopropylphenyl)guanidin; N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(4-Isopropylphenyl)guanidin; N-(2-Methylbenzoyl)-N'-(3-Phenylpropyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-Phenoxypropyl)guanidin; N-(4-Butoxybenzoyl)-N'-(5-Phenylpentyl)guanidin; N-(4-Methylbenzoyl)-N'-(2-Phenoxyethyl)guanidin; N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-(2-Phenoxyethyl)guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-[(2-Benzylthio)ethyl]guanidin; N-(4-Ethoxybenzoyl)-N'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von irgendeinem der Verbindungen.
  2. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung einer Nervendegenerationserkrankung bei einem Säugetier.
  3. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung bei einem Säugetier.
  4. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung von Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit, amylotropher Lateralsklerose, Down-Syndrom oder Korsakoff-Krankheit, zerebraler Lähmung oder Epilepsie bei einem Säugetier.
  5. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Nervenzellentod oder -degeneration bei einem Säugetier.
  6. Anwendung nach Anspruch 5, worin der Nervenzellentod oder die Nervenzellendegeneration mit Hypoxie, Hypoglykämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, Netzhautischämie oder Gehirn- oder Rückenmarktrauma verbunden ist.
  7. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an Schlaganfall oder Herzinfakt leidet oder dafür anfällig ist.
  8. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an Gehirn- oder Rückenmarktrauma leidet oder dafür anfällig ist.
  9. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an Schmerz, hierunter kronischem Schmerz oder neuropathischem Schmerz, peripherer Nekropathie, Migränen, Gürtelrose, Erbrechen, Suchtgift-Entzugssymptomen oder altersabhängiger Demenz leidet oder dafür anfällig ist.
  10. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an reduziertem Blutfluss oder reduzierter Nährstoffversorgung zum Netzhautgewebe oder zum Sehnerv, oder Netzhautischämie oder -trauma, oder Sehnervschädigung oder Glucoma leidet oder dafür anfällig ist.
  11. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an post-chirurgischen neurologischen Defiziten oder neurologischen Defiziten, die mit Herzstillstand verbunden sind, leidet oder dafür anfällig ist.
  12. Anwendung einer effektiven Menge eines Aminoglykosid-Antibiotikums und einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung einer Infektion bei einem Säugetier.
  13. Anwendung nach Anspruch 12, worin die Infektion von einer Gramnegativen Bakterie oder Gram-positiven Bakterie ist.
  14. Anwendung nach irgendeinem der Ansprüche 2–13, worin das Säugetier ein Mensch ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch effektive Menge von einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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