DE3435349C2

DE3435349C2 -

Info

Publication number: DE3435349C2
Application number: DE3435349A
Authority: DE
Inventors: Angelo Marai; Giuseppe Cerri; Mario Mailand/Milano It Paini
Original assignee: SCHARPER SpA PER L'INDUSTRIA FARMACEUTICA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: ROUSSEL PHARMA S.P.A., MAILAND/MILANO, IT
Priority date: 1983-09-27
Filing date: 1984-09-26
Publication date: 1989-09-21
Also published as: GB2149399A; DE3435349A1; IT8323005A1; FR2552427B1; FR2552427A1; IT1194406B; BE900663A; GB2149399B; CH661923A5; JPS60105651A; IT8323005A0; GB8424100D0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(4-phenyl-2-butyl)- amino]-ethyl]-benzamid der allgemeinen Formel

in dem die Isomeren RR und SR im Verhältnis von 1 : 1 vorhanden sind, durch direkte Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan mit 4-Hydroxy-3-carbamoylphenacylbromid und anschließende Hydrierung des erhaltenen Reaktionsprodukts. 2-Hydroxy- 5-[1-hydroxy-2-[(4-phenyl-2-butyl)-amino]-ethyl]-benzamid wird als Labetalol bezeichnet. Dabei handelt es sich um ein pharmazeutisch aktives Wirkstoffprinzip mit sowohl α- als auch β-blockierender Wirkung auf die adrenergischen Rezeptoren. Aufgrund dieser in einem einzigen Molekül kombinierten Aktivitäten stellt es einen wichtigen neuen Arzneistoff bei der Behandlung von Hochdruck dar.

In der Literatur sind zahlreiche Synthesearten für Labetalol beschrieben:
E. H. Gold und W. Chang (L. H. C. Lunts und D. T. Collin) DE-OS 20 32 642 und EP-PS 9 702;
J. E. Clifton, I. Collins, P. Hallett, D. Hartley, L. H. C. Lunts und P. D. Wiks, J. Med. Chem., Bd. 25 (1982), S. 670-679.

In keiner dieser Druckschriften wird die Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan, das am Stickstoffatom nicht geschützt ist, mit 4-Hydroxy-3-carbamoyl-phenacylbromid beschrieben.

Über eine derartige Alkylierung werden lediglich auf Seite 6 der DE-OS 20 32 642 hypothetische Überlegungen angestellt; im experimentellen Teil dieser Druckschrift, in dem als zu alkylierendes Zwischenprodukt nur das benzylierte Amin verwendet wird, findet diese Alkylierung jedoch keine Erwähnung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Labetalol-Synthese zu verkürzen und insbesondere ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Labetalol, bei dem die Isomeren RR und SR im Verhältnis von 1 : 1 vorhanden sind, zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs erwähnten Art dadurch gelöst, daß man die Alkylierung bei Temperaturen von -15°C bis +30°C und mit einem Molverhältnis von 1-Phenyl-3-aminobutan zu 4-Hydroxy-3-carbamoylphenacylbromid von 5 : 1 durchführt.

Im Rahmen der Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurden zahlreiche Versuche zur Alkylierung des nichtbenzylierten oder nichtgeschützten Amins durchgeführt. Lediglich die erfindungsgemäß vorgesehenen Bedingungen führten zu guten Ausbeuten des erwünschten Produkts in einer Reinheit, die zur Umwandlung des gebildeten Produkts in Labetalol zweckmäßig ist.

Die blockierenden Eigenschaften von Labetalol und seinen Enantiomeren auf die adrenergischen Rezeptoren sind bekannt (Japan. J. Pharmacol., Bd. 30 [1980], S. 743); die Tabelle VI von J. Med. Chem., Bd. 25 (1982), S. 676 steht dem Erfindungsgegenstand, der eine pharmakologische Form betrifft, die nur aus den Isomeren RR und SR von Labetalol im Verhältnis 1/1 besteht, nicht neuheitsschädlich entgegen. Diese pharmazeutische Form erweist sich als aktiver und kann daher in niedrigeren Dosen eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff das Isomerengemisch RR und SR der Verbindung der Formel I im Verhältnis von 1 : 1, welches bei dem oben beschriebenen Verfahren erhalten worden ist, neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Vorteilhafte Applikationsformen sind Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 1000 mg, insbesondere von 100 bis 200 mg, sowie Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg/ml.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in folgendem Reaktionsschema dargestellt:

Die Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C durchgeführt.

Wird die Alkylierungsstufe mit (R)-(-)-1-Phenyl-3-aminobutan als Ausgangsprodukt durchgeführt, so erhält man (R)-(+)-2- Hydroxy-[[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-acetyl]- benzamid, das seinerseits nach Umsetzung mit Natriumborhydrid ein Isomerengemisch (RR) und (SR) im Verhältnis 50/50 liefert.

Bei der Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan gemäß den vorstehenden Ausführungen wird nie die Bildung von Derivaten mit zweifacher Alkylierung des Amins festgestellt.

Wird das Alkylierungsverfahren nicht sorgfältig kontrolliert, erhält man als Hauptprodukt der Reaktion ein Dimeres der nachstehend angegebenen Strukturformel, die durch chemisch- physikalische Eigenschaften (NMR, MS, IR, Elementaranalyse) bestätigt worden ist.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 a) Herstellung von (R)-(+)-2-Hydroxy-5-[[N-(1-Methyl- 3-phenylpropyl)-amino]acetyl]-benzamid-hydrochlorid

In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden 1000 ml Ethylalkohol und 300 g 98prozentiges (1,970 mol( (R)-(-)-1-Phenyl-3- aminobutan vorgelegt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Sodann werden 100 g (0,387 mol) 4-Hydroxy-3-carbamoyl-phenacylbromid zugesetzt, wobei die Temperatur im Verlauf von 4 Stunden bei 0 bis 5°C gehalten wird. Anschließend wird die Reaktionslösung über Nacht bei 0 bis 5°C gerührt. Sodann werden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und der Alkohol abgedampft. Nach Aufnahme mit Wasser läßt man das Produkt unter Rühren kristallisieren. Der weiße kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck von 26,6 mbar getrocknet. Man erhält 120 g trockenes Produkt (Ausbeute 85,3 Prozent) vom Fp. 220 bis 221°C.
[α] = +14,7° (c = 5%; Methanol).

b) Herstellung von (RR-SR) 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(4- phenyl-2-butyl)-amino]-ethyl]-benzamid

In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden bei Raumtemperatur 1200 ml Wasser, 200 ml 30prozentige (2 mol) Natriumhydroxidlösung und 350 g (0,96 mol) R-(+)-2-Hydroxy-5-[[N-(1-methyl- 3-phenylpropyl)-amino]-acetyl]-benzamid-hydrochlorid vorgelegt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung des Reaktionszwischenprodukts gerührt. Sodann werden portionsweise innerhalb von etwa 4 Stunden 30 g 95prozentiges (0,75 mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Reduktionsmittels wird der Rührvorgang über Nacht bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, wobei dünnschichtchromatographisch (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak = 75/25/2,5 (v/v)) das Reaktionsende kontrolliert wird. Sodann wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Durch Zugabe von verdünnter Essigsäure bis zum isoelektrischen pH-Wert (10,5) wird Labetalol in Form der Base ausgefällt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen und bei 60°C unter vermindertem Druck von 26,6 mbar getrocknet. Man erhält 270 g trockenes Produkt (Ausbeute 85 Prozent) vom Fp. 159 bis 160°C). HPLC: Verältnis der Isomeren RR/SR = 48,37/51,63.

Das auf diese Weise erhaltene Labetalol RR-SR in Form der Base wird auf die bereits erläuterte Weise in 94prozentiger Ausbeute in das entsprechende Hydrochlorid vom Fp. 191 bis 192°C übergeführt.
[α] = +10,7° (c = 5%; Methanol)
HPLC: Verhältnis der Isomeren RR/SR = 49,92/50,08.

Beispiel 2

Mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt, dem 1/1-Gemisch der Isomeren (RR) und (SR), können, wie bereits erwähnt, Arzneimittel hergestellt werden, die im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten auf der Basis von Labetalol bei gleichen Dosen wirksamer sind. Oder es können bei geringeren Dosen Präparate von gleicher therapeutischer Wirksamkeit erhalten werden. Die dadurch erzielten Vorteile liegen auf der Hand.

a) Tabletten mit 100 mg Wirkstoff

10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg werden auf folgende Weise hergestellt. 1 kg Labetalol RR/SR, 600 g Lactose und 556 g Maisstärke werden innig vermischt. Das Pulver wird mit einer Lösung von 170 g Polyvinylpyrrolidon in Wasser angeteigt und durch ein Sieb mit 6 Maschen/cm² gegeben. Sodann wird im Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Das Granulat wird mit 80 g Na-carboxymethylcellulose und 40 g Magnesiumstearat versetzt. Nach gründlichem Mischen wird durch ein Sieb mit 8 Maschen/cm² gegeben. Sodann wird in einer entsprechenden Vorrichtung mit einem gewölbten Stempel vom Durchmesser 9 mm verpreßt. Man erhält 4,5 mm dicke Tabletten mit einer Härte von 5 kg und einem durchschnittlichen Gewicht von 240 mg.

b) Tabletten mit 200 mg Wirkstoffgehalt

10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 200 mg werden hergestellt. Hierzu werden 2 kg Labetalol RR/SR, 400 g Lactose und 588 g Maisstärke innig vermischt. Das Pulver wird mit einer Lösung von 280 g Polyvinylpyrrolidon in Wasser angeteigt und durch ein Sieb mit 6 Maschen/cm² gegeben. Sodann wird in einem Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Anschließend wird das Granulat mit 120 g Na-carboxymethylcellulose und 60 g Magnesiumstearat versetzt. Nach gründlichem Vermischen wird durch ein Sieb mit 8 Maschen/cm² gegeben und mit einem gewölbten Stempel vom Durchmesser 10,6 mm zu Tabletten mit einer Dicke von 5,4 mm, einer Härte von 5 kg und einem durchschnittlichen Gewicht von 340 mg verpreßt.

c) Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg/ml

Es werden 5000 Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg/ml hergestellt. Hierzu werden 100 g Labetalol RR/SR in 10 Liter sterilem, apyrogenem Wasser gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird durch ein Millipore-Filter von 0,3 µm filtriert und in einer automatischen Vorrichtung zur Herstellung von geschlossenen Ampullen mit jeweils 2 ml pro Ampulle abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt in einem Autoklaven mit einem vollkommen automatischen Zyklus. Es wird eine Einheitskontrolle mit einer "Entperlmaschine" (macchina sperlatrice) durchgeführt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von 1-Hydroxy- 5-[1-hydroxy-2-[(4-phenyl-2-butyl)-amino]-ethyl]- benzamid der allgemeinen Formel in dem die Isomeren RR und SR im Verhältnis 1 : 1 vorhanden sind, durch direkte Alkylierung von (R)-1-Phenyl-3-aminobutan mit 4-Hydroxy-3-carbamoylphenacylbromid und anschließende Hydrierung des erhaltenen Ketons, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung bei Temperaturen von -15°C bis +30°C und mit einem Molverhältnis von 1-Phenyl-3-aminobutan zu 4-Hydroxy-3-carbamoylphenacylbromid von 5 : 1 durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung bei Temperaturen von 0 bis 5°C durchführt.

3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff das gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 erhaltene Isomerengemisch neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.